以生殖器糜爛潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀的大皰性類天皰瘡一例并文獻復(fù)習(xí)

董非凡 劉永霞 田洪青

1山東第一醫(yī)科大學(xué)附屬皮膚病醫(yī)院,山東濟南,250022;2山東省皮膚病性病防治研究所,山東濟南,250022

大皰性類天皰瘡表現(xiàn)為在外觀正常皮膚或紅斑的基礎(chǔ)上出現(xiàn)緊張性水皰、大皰,皰壁厚,尼氏征陰性。以軀干及四肢的屈側(cè)多見,黏膜受累較為少見。如果累及黏膜,以口腔多見,生殖器、咽部、眼等部位少見,主要表現(xiàn)為黏膜部位水皰、糜爛等?，F(xiàn)報道1例以生殖器糜爛潰瘍?yōu)槭装l(fā)癥狀的大皰性類天皰瘡并復(fù)習(xí)相關(guān)文獻。

1 臨床資料

患者,男,60歲。因“陰莖、龜頭及冠狀溝糜爛、潰瘍4個月”就診?；颊?個月前無明顯誘因于陰莖、龜頭及冠狀溝出現(xiàn)糜爛,部分糜爛可自行消退,個別糜爛變成潰瘍,潰瘍大多可自行愈合,愈合后遺留紅斑,無痛癢等不適,但皮損反復(fù)發(fā)作。2周前就診于我院,龜頭、冠狀溝糜爛面分別行單純皰疹病毒(HSV)-1、HSV-2、梅毒螺旋體qPCR檢測,均為陰性。TPPA、TRUST等梅毒血清學(xué)檢測陰性。給予硼酸溶液濕敷、丙酸氟替卡松乳膏及夫西地酸乳膏治療,效果差?；颊邚?fù)診時追問病史,1個月前胸部曾出現(xiàn)一個水皰,3周后自行愈合,1周前胸部再次出現(xiàn)一個水皰。患者10年前曾因服用撲熱息痛導(dǎo)致生殖器部位的藥疹。糖尿病病史8年,發(fā)病后一直服用二甲雙胍、本格列酮治療,病情穩(wěn)定。6年前因結(jié)腸癌行手術(shù)治療,未復(fù)發(fā)。高血壓病史5年,發(fā)病后一直口服厄貝沙坦片。除上述藥物外,本次發(fā)病前未服用其他新的藥物。個人史及家族史無特殊。皮膚科查體:龜頭見一0.5 cm×1 cm大小橢圓形潰瘍,基底干凈,無明顯分泌物及出血(圖1a)。冠狀溝見一糜爛面及周圍紅斑,未見明顯滲出。胸部一個米粒大小的水皰,尼氏征陰性(圖1b)。

圖1 1a:龜頭潰瘍,未見明顯分泌物及出血;1b:胸部水皰

實驗室檢查:血常規(guī)、肝腎功、血沉、C反應(yīng)蛋白及免疫球蛋白均未見明顯異常。胸部水皰組織病理示:表皮下陳舊性水皰,真皮淺層淋巴細(xì)胞、嗜酸性粒細(xì)胞浸潤(圖2)。直接免疫熒光(DIF):基底膜C3陽性線狀沉積,IgG、IgM、IgA陰性(圖3);水皰處熒光于表皮和真皮側(cè)均有沉積。外周血抗BP180、BP230、Ⅶ型膠原抗體均陰性。

診斷:大皰性類天皰瘡。

治療:口服醋酸潑尼松片每次30 mg,每天1次;雷公藤片每次24 μg,每日3次;煙酰胺片每次500 mg,每日3次,治療半月后胸部水皰、龜頭糜爛愈合,2.5個月后龜頭潰瘍完全愈合。醋酸潑尼松片逐漸減量,服藥半年后完全停藥。隨訪2年未復(fù)發(fā)。

2 討論

大皰性類天皰瘡(bullous pemphigoid, BP)為常見的表皮下自身免疫性皰病,多見于70歲以上老年人,靶抗原主要為定位于基底膜的BP180(又稱XVII型膠原、COL 17)和BP230。以軀干及四肢屈側(cè)更為常見,約10%～30%的患者出現(xiàn)黏膜病變,口腔黏膜最常受累[1]。BP偶爾累及其他黏膜部位,例如喉、生殖器和肛門。還可能出現(xiàn)甲改變。局部型大皰性類天皰瘡也有發(fā)生,約占疾病的30%,最常受累的是下肢、肛門、生殖器、造口周圍皮膚或發(fā)生偶然性/醫(yī)源性創(chuàng)傷部位,局部BP可能進展為廣泛受累。超過90%的病例直接免疫熒光(direct immunofluorescence, DIF) 可見基底膜帶IgG和/或C3線狀沉積,少數(shù)病例可出現(xiàn)IgM、IgA和/或IgE線狀沉積。很少同時出現(xiàn)IgM和C3線狀沉積。ELISA檢測示血清中抗BP180和抗BP230抗體陽性。

BP180是一種跨膜結(jié)構(gòu)蛋白,介導(dǎo)基底角質(zhì)形成細(xì)胞與基底膜帶的黏附。它由三條α1鏈組成,其中第16個NC結(jié)構(gòu)域(NC16A)的細(xì)胞外延伸是BP患者的免疫優(yōu)勢區(qū)即BP中主要的抗體結(jié)合位點,80%～90%的BP患者血清含有抗NC16A IgG[2,3],因此BP治療停止后抗BP180 NC16A IgG的滴度是復(fù)發(fā)風(fēng)險的預(yù)測因子[4]。BP中也有針對BP180其他表位的抗體產(chǎn)生,且可能具有臨床意義。例如,針對BP180的C末端表位的抗體與發(fā)生黏膜疾病相關(guān)[5]。BP230是胞質(zhì)內(nèi)蛋白,存在于基底角質(zhì)形成細(xì)胞中,促進半橋粒與角蛋白中間絲的結(jié)合[6],與維持細(xì)胞骨架功能和真皮表皮轉(zhuǎn)變的信號傳導(dǎo)更相關(guān)[7]。1996年由Zillikens等首次描述了抗p200類天皰瘡[8],主要累及軀干及四肢表現(xiàn)為緊張性水皰或大皰,也可表現(xiàn)為類似蕁麻疹斑塊,還可累及掌跖、頭皮和口腔或生殖器黏膜[9]。其特征在于自身抗體靶向定位在基底膜下透明層內(nèi)的200 kDa蛋白。間接免疫熒光(indirect immunofluorescence, IIF)檢查示基底膜帶抗體沉積于真皮側(cè)。之后的研究表明,90%的抗p200類天皰瘡患者的血清檢測出層粘連蛋白γ1,其C端被鑒定為免疫優(yōu)勢區(qū)域,并用于免疫印跡和ELISA診斷[10]。本例患者只檢測了BP180、BP230、VII膠原抗體,均為陰性,可能存在其他抗原的抗體。

2008年Mirza等首次報道一例局限于龜頭的兒童BP患者,患兒因包莖和尿痛行包皮環(huán)切術(shù),術(shù)后數(shù)周龜頭出現(xiàn)水皰,DIF示基底膜IgG、C3線狀沉積,局部外用糖皮質(zhì)激素藥膏后緩解[11]。2014年Vzquez等報道了一例以陰囊大片紅斑、糜爛及水皰為表現(xiàn)的老年BP患者,患者既往有小兒麻痹癥、缺血性腦卒中及2型糖尿病病史,DIF示基底膜IgG、C3線狀沉積,外用強效糖皮質(zhì)激素藥膏僅8周就得到完全臨床緩解[12]。2018年Mounsey等報道了一例以陰囊瘙癢、紅斑為表現(xiàn)的老年BP患者,患者有痛風(fēng)及高血壓病史,本次發(fā)病前曾因咯血行支氣管鏡及活檢術(shù),DIF示基底膜IgG、C3線狀沉積,外周血抗BP 180和BP 230抗體均陰性,口服糖皮質(zhì)激素、嗎替麥考酚酯、強力霉素,后皮疹完全緩解[13]。據(jù)Kridin等回顧性分析4例生殖器受累的男性患者均表現(xiàn)為龜頭糜爛[1]。

BP和MMP都可累及皮膚和黏膜,前者的典型臨床表現(xiàn)是皮膚出現(xiàn)緊張大皰,后者主要是黏膜受累導(dǎo)致黏膜的炎癥及糜爛。MMP主要見于兒童,累及口腔、眼睛、生殖器、鼻咽、食管和喉部等黏膜,較少累及皮膚,表現(xiàn)為黏膜部位的水皰和糜爛,約80%～90%的患者存在口腔病變[14],約15%患者存在生殖器黏膜病變[15],該病無自限性,愈后易形成瘢痕,因此又被稱為瘢痕性類天皰瘡[16]。目前已知的MMP相關(guān)自身抗原,包括BP180、BP230、層黏連蛋白332(又稱層黏連蛋白5)、整合素α6β4、層黏連蛋白6、VII型膠原等[17,15]。70%～100%的患者DIF可見基底膜帶IgG、IgA和/或C3線狀沉積。極少數(shù)患者會出現(xiàn)基底膜帶IgE線狀沉積。兒童MMP有兩個發(fā)病高峰期,一個在嬰兒期,好發(fā)于掌跖部位或頭部;另一個在兒童期,好發(fā)于女性外陰,典型表現(xiàn)為反復(fù)發(fā)作的外陰糜爛,后期形成瘢痕;如果發(fā)生于陰莖,可導(dǎo)致包皮、龜頭粘連。目前MMP的治療有一定困難,兒童MMP的預(yù)后也因疾病的發(fā)病部位而異。少數(shù)病例報道顯示局部使用糖皮質(zhì)激素或口服氨苯砜能取得良好的效果。對于輕度MPP可以局部使用強效局部類固醇、他克莫司。重度MMP需要使用糖皮質(zhì)激素、氨苯砜或硫唑嘌呤等免疫抑制劑進行全身治療,或使用其中兩種或三種藥物進行聯(lián)合治療[14]。環(huán)磷酰胺對于眼部MMP的治療效果最好,然而長期在兒童中應(yīng)用會導(dǎo)致其與生長遲緩、癌癥和不孕癥等。對于重度和難治性患者還可以應(yīng)用CD-20單克隆抗體(利妥昔單抗)、腫瘤壞死因子(TNFα)拮抗劑(依那西普)或靜脈注射免疫球蛋白[16]。在出現(xiàn)嚴(yán)重疤痕、變形或器官功能受損的情況下,可能需要進行手術(shù)干預(yù)[18]。

生殖器部位BP因其臨床表現(xiàn),易誤診為固定型藥疹、生殖器單純皰疹及其他自身免疫性皰病、梅毒[13]。該患者DIF顯示基底膜C3陽性線狀沉積,應(yīng)該與獲得性大皰性表皮松解癥(EBA)鑒別,水皰處熒光于表皮和真皮側(cè)均有沉積,也不能排除BP和EBA合并的可能。外周血抗Ⅶ型膠原抗體陰性,結(jié)合臨床表現(xiàn),排除EBA。

BP的一線治療為局部或系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素,其中推薦口服潑尼松0.5～0.75 mg/kg·d,病情控制后逐漸減量。有時聯(lián)合應(yīng)用煙酰胺、四環(huán)素、雷公藤、沙利度胺、氨苯砜等藥物。煙酰胺聯(lián)合米諾環(huán)素或四環(huán)素可作為治療替代方案?？诜瞧べ|(zhì)激素聯(lián)合其他免疫抑制劑(如甲氨蝶呤、嗎替麥考酚酯、環(huán)孢素和硫唑嘌呤)治療,能夠減少長期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的不良反應(yīng)或加快疾病改善。對于標(biāo)準(zhǔn)治療無效,出現(xiàn)全身應(yīng)用糖皮質(zhì)激素的并發(fā)癥或采用聯(lián)合用藥仍不能將潑尼松減量的患者,可應(yīng)用利妥昔單抗[19]、奧馬珠單抗[20]、度普利尤單抗[21,22]或靜脈注射免疫球蛋白。