發(fā)熱伴血小板減少綜合征患者臨床特征及預(yù)后分析＊

潘琳琳 余 強(qiáng) 袁 春,*

1.河南省信陽市人民醫(yī)院消化內(nèi)科 (河南 信陽 464100)

2.河南省信陽市聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九〇醫(yī)院肝膽血管外科 (河南 信陽 464100)

發(fā)熱伴血小板減少綜合征(Severe fever with thrombocytopenia syndorme，SFTS)是由發(fā)熱伴血小板減少綜合征布尼亞病毒(Severe fever with thrombocytopenia syndorme bunyavirus，SFTSV)感染所致新發(fā)疫癥，以蜱蟲叮咬為主要傳播途徑，具有較強(qiáng)傳染性[1]。典型臨床表現(xiàn)見于白細(xì)胞(White blood count，WBC)、血小板(Patelet，PLT)減少等，更為嚴(yán)重者，還可造成心肌、凝血乃至中樞神經(jīng)功能損傷，最終可導(dǎo)致多器官功能衰竭，具有一定病死率[2]。該病地域特征明顯，最先發(fā)現(xiàn)于我國，而后越南[3]、韓國[4]、日本[5]等國家陸續(xù)有相關(guān)報道。據(jù)國內(nèi)流行病學(xué)研究調(diào)查指出[6-7]，自2010～2021年，我國27個省份報告SFTS病例達(dá)1.8萬余例，近99%分布于河南、山東、安徽等7個省份，尤以河南省信陽市疫情最為嚴(yán)重，原因系該市處亞熱帶、暖溫帶交界區(qū)，氣候濕潤，適合蜱蟲(SFTSV攜帶率較高)繁殖，且以茶葉為支柱產(chǎn)業(yè)，在5、6月旺季時采收時蜱蟲叮咬風(fēng)險較高。因此，加強(qiáng)本地區(qū)SFTS預(yù)防及診療具有重要意義。本文前期研究以SFTS流行病學(xué)及臨床特征分析為側(cè)重，旨在強(qiáng)化該病認(rèn)識，但對影響SFTS患者預(yù)后高危因素未作進(jìn)一步深入探討[8]?，F(xiàn)本文以聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九〇醫(yī)院感染科于2021年3月至2022年12月收治的869例SFTS患者作回顧性研究，報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料以2021年3月～2022年11月經(jīng)聯(lián)勤保障部隊(duì)第九九〇醫(yī)院感染科收治的 869 例SFTS病例作回顧性分析。

納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《發(fā)熱伴血小板減少綜合征防治指南》[9]中相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)，且使用熒光定量聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(Polymerase chainreaction，PCR)(引物及探針均來自中國疾病預(yù)防控中心)呈陽性確立為SFTS；患者對研究知情；排除標(biāo)準(zhǔn)：臨床資料不全；合并其他病毒(漢坦病毒等)或細(xì)菌感染(肺炎克雷伯菌等)。

1.2 分組依據(jù)根據(jù)患者預(yù)后差異予以分組，死亡病例歸入預(yù)后不良組(n=115例)，存活病例歸入預(yù)后良好組(n=754例)。

1.3 調(diào)查方法根據(jù)SFTS病例就診信息分析流行特征，包括年度分布、性別分布、年齡分布、時間分布、地點(diǎn)分布、職業(yè)分布及接觸史。并對收集人口學(xué)信息、臨床特征進(jìn)行歸納匯總。其中，人口學(xué)信息：年齡、性別、接觸史、合并癥(糖尿病、高血壓及慢性阻塞性肺病等)、就診時間；臨床特征：①臨床表現(xiàn)：早期出血(皮膚瘀點(diǎn)、柏油樣便、牙齦出血、消化道出血等)、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(嗜睡、淡漠等意識障礙，抽搐、肌肉抖動等煩躁不安等)；②血常規(guī)：WBC、PLT、血紅蛋白(Hemoglobin，HGB)；尿常規(guī)：尿蛋白(＋～＋＋＋)、尿潛血(＋～＋＋＋)；③生化檢查：天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Aspartate aminotransferase，AST)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase，ALT)、白蛋白(Albumin，ALB)、乳酸脫氫酶(Lactate dehydrogenase， LDH)、肌酸激酶(Creatine Knase，CK)、肌鈣蛋白Ⅰ(TroponinⅠ，TnⅠ)、肌酐(Serum creatinine，Scr)、尿素氮(Blood urea，BUN)；④凝血功能：凝血酶原時間(Prothrombin time，PT)、活化部分凝血活酶時間(Activated partial thromboplastin time，APTT)、纖維蛋白原(Fibrinogen，F(xiàn)IB)、D-二聚體(D-dimer，D-D)；⑤血?dú)夥治觯簞用}血氧分壓(Arterial partial pressure of oxygen，PaO2)、動脈血二氧化碳分壓(Arterial carbon dioxide partial pressure，PaCO2)；⑥病原學(xué)檢查：SFTSV載量。指標(biāo)參考值：WBC：(4.0～10×109/L)；PLT：(100～300×109/L)；HGB：110～160g/L；AST：0～40U/L；ALT：0～40U/L；ALB：35～55g/L；LDH：40～100mmol/L；CK：25～170mmol/L；TnⅠ：0.02～0.13μg/L；Scr：44～133mmol/L；BUN：1.8～7.1mmol/L；PT：12～16s；APTT：24～40s；FIB：2～4g/L；D-D：0～0.5g/L；PaO2：80～100mmHg/L；PaCO2：35～45mmHg/L；SFTSV載量：1×106拷貝/mL。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理應(yīng)用SPSS 22.0作統(tǒng)計(jì)處理，符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以“±s”表示，行t檢驗(yàn)，不符合正態(tài)分布數(shù)據(jù)以中位數(shù)(四分位間距)M(P25，P75)表示，行非參數(shù)秩和檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以“%”表示，行χ2檢驗(yàn)，行單因素及Logistic回歸模型多因素分析明確預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素,若P＜0.05，差異判定有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 流行特征869 例SFTS病例中2021年收治412例(47.41%)、2022年收治457例(52.59%)；男376 例，女 493 例，男女比例 1:1.31；發(fā)病年齡中位數(shù)61歲，60～69年齡段發(fā)病率最高，達(dá)35.44%(308/869)；發(fā)病時間分布于4～11月，以5～8月為發(fā)病高峰期，尤以5月發(fā)病率最高，達(dá)24.28%(211/869)；信陽市下轄8縣2區(qū)中以商城縣、光山縣發(fā)病率居1、2位，占比依次為28.65%(249/869)、22.90%(199/869)，固始縣最低，占比為1.96%(17/869)；發(fā)病人群中職業(yè)以農(nóng)民為主，占比達(dá)94.02%(817/869)，其他職業(yè)5.98%(52/869)；852例(98.04%)于發(fā)病2周內(nèi)存在戶外活動或勞作史，302例(34.75%)明確有蜱叮咬史。

2.2 臨床特征

2.2.1 臨床癥狀/體征 869 例SFTS病例均因急性發(fā)作前來就診，就診時間1～18d，平均(5.45±2.10)d，首發(fā)癥狀以發(fā)熱為主，占比99.54%(865/869)，其次為食欲不振、惡心、嘔吐、乏力及淋巴結(jié)腫大等，部分病例存在腹瀉、肌肉酸痛、咳嗽咳痰及皮疹。若病情嚴(yán)重者，還可引發(fā)早期出血及神經(jīng)系統(tǒng)癥狀，見表1所示。

表1 869 例SFTS病例臨床癥狀/體征

2.2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查 869 例SFTS病例中WBC下降857例(98.62%)，PLT下降854例(98.27%)，HGB下降157例(18.07%)；尿蛋白陽性532例(61.22%)；尿潛血陽性72例(8.29%)；LDH升高843例(95.74%)、CK升高627例(72.15%)、AST升高857例(98.62%)，ALT升高561例(64.56%)，ALB下降415例(47.76%)，TnⅠ上升316例(36.36%)、Scr上升165例(18.99%)、BUN上升184例(21.17%)；PT延長89例(10.24%)，APTT延長406例(46.72%)，F(xiàn)IB降低149例(17.15%)、D-D升高431例(49.60%)；PaO2降低167例(19.22%)、PaCO2升高152例(17.49%)；高SFTSV載量278例(31.99%)。

2.3 治療采用0.6g法維拉韋【國藥準(zhǔn)字：H20203029；廠商：浙江海正藥業(yè)股份有限公司】抗病毒治療，q12h，療程5d，結(jié)合臨床表現(xiàn)，給予對癥支持治療，若患者WBC＜2.0×109/L或粒細(xì)胞絕對值＜1.0×109/L ，予以重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液皮下注射；若患者PLT＜20×109/L 或＜35×109/L 且合并重要器官出血，予以機(jī)采血小板輸注；若患者血清白蛋白＜32g/L，或高齡、體質(zhì)差，予以新鮮冰凍血漿輸注；若患者處于進(jìn)展期(即年齡大、持續(xù)高熱、高病毒載量及血小板快速降低、酶學(xué)指標(biāo)快速升高)，予以15～20g人血丙種球蛋白注射液肌注，qd，療程3d；若患者肝功能異常，給予復(fù)方甘草酸苷注射液或異甘草酸鎂注射液等保肝、降酶治療；若患者合并高血壓、糖尿病等基礎(chǔ)疾病，根據(jù)病情給予相應(yīng)治療；若患者出現(xiàn)抗全身炎癥反應(yīng)綜合征和抗感染性多臟器功能障礙綜合征，予以100mL血必凈注射液靜滴，療程5～10d，待病情進(jìn)入恢復(fù)期停藥；若患者出現(xiàn)躁動不安、譫妄、抽搐及呼吸衰竭等危重癥狀，及時轉(zhuǎn)ICU治療。

2.4 預(yù)后869例SFTS病例中重癥例數(shù)214例，重癥率24.63%，經(jīng)救治后死亡115例，死亡率13.23%。

2.5 預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素單因素分析除性別、WBC、HGB、尿蛋白、尿潛血及FIB外，兩組年齡、合并癥、就診時間、早期出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、PLT、AST、ALT、ALB、LDH、CK、TnⅠ、Scr、BUN、PT、APTT、D-D、PaO2、PaCO2及SFTSV載量比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2所示。

表2 預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素單因素分析

2.6 預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素Logistic回歸模型多因素分析經(jīng)Logistic回歸模型多因素分析結(jié)果顯示：影響預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素為年齡、就診時間、早期出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、AST、ALT、LDH、CK、APTT、D-D、PaO2、PaCO2及SFTSV載量，見表3所示。

表3 Logistic回歸模型多因素分析預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素

3 討 論

因SFTS可以人-人途徑傳播，且臨床癥狀及體征特異性缺乏，患者多以原因不明性發(fā)熱前來就診，故在臨床診斷中易與腎綜合征出血熱、斑點(diǎn)熱、登革熱、恙蟲病等疾病混淆導(dǎo)致誤診。由于該癥發(fā)病突然，進(jìn)展迅速，若未及時采取有效方案進(jìn)行救治，可增加患者病死率風(fēng)險。由此，知曉SFTS流行病學(xué)進(jìn)行早期預(yù)防，了解臨床特征進(jìn)行早期識別，并明確SFTS患者預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素進(jìn)行早期對癥治療具有較強(qiáng)現(xiàn)實(shí)意義[10]。

由本文流行病學(xué)監(jiān)測結(jié)果顯示：SFTS發(fā)病高峰為5～8月(5月發(fā)病率24.28%)，以≥60歲為主要患病人群(60～69歲發(fā)病率35.44%)，女性稍高于男性(1:1.31)。這較大連市以7～9月為發(fā)病高峰有所出入[11]，原因系信陽市維度更低，夏秋季節(jié)來臨更早?；疾∪巳杭靶詣e差異則與馬于琪等[12]研究類似(平均年齡＞60例，男/女比例為1:1.43)。而統(tǒng)計(jì)信陽市下轄縣、區(qū)發(fā)現(xiàn)以商城縣、光山縣分列1、2位，職業(yè)以農(nóng)民為主(94.02%)，原因系該地區(qū)亦山區(qū)、丘陵及林地居多，且盛產(chǎn)茶葉，農(nóng)民在發(fā)病高峰期外出勞作人數(shù)較多。

因SFTS發(fā)病分3個階段，包括發(fā)熱期(1周內(nèi))、多器官功能不全期(7～13d)及恢復(fù)期(2周后)，各期可相互重疊[13]。因本文SFTS患者就診時間平均在5d左右，故多數(shù)均以發(fā)熱為首發(fā)癥狀，但少數(shù)SFTS患者就診時體溫正常，由此，在進(jìn)行SFTS診斷時不應(yīng)予以排除造成漏診。并伴有非特異性癥狀及體征，包括食欲不振、乏力、淋巴結(jié)腫大、腹瀉等，需注意與消化道疾病進(jìn)行甄別。而早期出血及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀多見于SFTS重癥患者，預(yù)后較差，需高度重視。由實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，WBC、PLT普遍降低，LDH、CK、AST、ALT普遍升高，且PT、APTT延長，提示SFTS可損傷機(jī)體肝、腎功能，并導(dǎo)致凝血功能異常，原因可由SFTS發(fā)病機(jī)制加以解釋[14]：SFTS一旦發(fā)生，可造成腦橋局灶性神經(jīng)元變性、心肌細(xì)胞紊亂、肝臟匯管區(qū)增加并伴有肝竇充血以及腎小管彌漫性擴(kuò)張及上皮細(xì)胞腫大等病理性損傷，由此導(dǎo)致LDH、CK、AST、ALT增加及PT、APTT延長。且病毒于機(jī)體過量增殖，可激活機(jī)體巨噬細(xì)胞吞噬作用，進(jìn)而造成WBC、PLT降低。這與近期發(fā)布的《發(fā)熱伴血小板減少綜合征診療共識》[15]觀點(diǎn)基本相同。

目前，關(guān)于SFTS治療尚無特異性方案，以對癥支持及并發(fā)癥治療為主。以往體外研究中雖證實(shí)利巴韋林可對SFTSV產(chǎn)生抑制，但在臨床試驗(yàn)中缺乏可靠效力，故不推薦應(yīng)用[16]。而作為新型RdRp抑制劑的廣譜抗RNA病毒藥物—法維拉韋，于年齡較輕、就診時間短、SFTSV載量低SFTS患者可獲較佳療效。至于丙種球蛋白、恢復(fù)期血漿治療仍缺乏足夠循證研究支持[17]。因此，本院在進(jìn)行相關(guān)治療中嚴(yán)格控制適應(yīng)人群，選擇最佳時機(jī)，有利于患者預(yù)后改善。而統(tǒng)計(jì)本院病死率結(jié)果：869例SFTS患者中115例死亡，病死率13.23%。較李亞麗等[18]研究的18.49%(27/114)稍低，與夏國美等[19]研究的13.90%相當(dāng)。且與早期研究比較來看(14.95% VS 13.23%)有一定降低，提示SFTS流行病學(xué)及臨床特征宣教工作有一定成效，患者就診意識提高，且臨床醫(yī)師對于SFTS治療專業(yè)水平提升，一定程度上可降低病死率。但患者預(yù)后獨(dú)立性影響因素較多，由Lu等[20]研究觀點(diǎn)認(rèn)為SFTS通常伴有肝損傷，ALT是SFTS相關(guān)死亡率獨(dú)立預(yù)測因子；陳國勝等[21]研究證實(shí)PLT、凝血功能及肌酶顯著升高是導(dǎo)致SFTS患者死亡獨(dú)立性風(fēng)險因素?；诖筮B一項(xiàng)研究表明SFTS病毒載量、早期出血、神經(jīng)系統(tǒng)表現(xiàn)可有效預(yù)測SFTS患者預(yù)后[22]。此外，高齡、就診時間延長亦可對患者預(yù)后產(chǎn)生不利影響。由本文結(jié)果顯示：年齡、就診時間、早期出血、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、AST、ALT、LDH、CK、APTT、D-D、PaO2、PaCO2及SFTSV載量均是影響SFTS患者預(yù)后不良獨(dú)立性風(fēng)險因素。這與上述研究大致類似，而本研究證實(shí)SFTSV載量為預(yù)后不良最為重要因素，生化指標(biāo)中AST、LDH、CK、凝血指標(biāo)中APTT影響效力較高。此外，本文還證實(shí)血?dú)庵笜?biāo)中亦可預(yù)測SFTS患者預(yù)后不良，原因系血?dú)庵笜?biāo)異常多由重癥SFTS患者累及肺部造成繼發(fā)性肺功能障礙或呼吸衰竭有關(guān)。由此，對高齡、就診時間延遲、出現(xiàn)早期出血或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、生化，凝血，血?dú)夥治鲋笜?biāo)異常及SFTSV高載量患者高度關(guān)注并給予個體化治療，可有效改善預(yù)后。

綜上所述：SFTS流行特征明顯，且臨床特征典型，尤需對高齡、就診時間延遲、出現(xiàn)早期出血或神經(jīng)系統(tǒng)癥狀、生化，凝血，血?dú)夥治鲋笜?biāo)異常及SFTSV高載量患者診治引起重視，有利于降低預(yù)后不良風(fēng)險。