貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6方案在低位直腸癌患者化療術(shù)中應(yīng)用效果及安全性分析

史昱（浙江省嘉善縣第一人民醫(yī)院,浙江 嘉興 314100）

直腸癌具有較高的發(fā)生率，屬于惡性腫瘤之一，即發(fā)生在齒狀線到直腸乙狀結(jié)腸交界位置的癌。隨著病情的不斷發(fā)展，癌細(xì)胞會(huì)朝著腸管縱徑或腸壁深層浸潤(rùn)，隨后即可轉(zhuǎn)移到全身，使患者的病情迅速進(jìn)展，直接危及患者的生命[1-2]，其中低位直腸癌較為常見(jiàn)，即腫瘤下緣和肛緣距離小于5cm的情況?，F(xiàn)階段，在低位直腸癌確診之后，需實(shí)施手術(shù)治療，然而因其病灶存在位置深以及解剖關(guān)系復(fù)雜的特點(diǎn)，導(dǎo)致手術(shù)治療效果不理想，存在較高復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)，故應(yīng)注重輔助治療方案的設(shè)計(jì)和實(shí)施，為臨床療效提供保障[3-4]。隨著醫(yī)療水平的發(fā)展，低位直腸癌術(shù)后化療方案逐漸趨于多樣化、高效化，mFOLFOX6屬于常用方案之一，被廣泛運(yùn)用在臨床治療之中，方案中涉及氟尿嘧啶、奧沙利鉑、亞葉酸鈣等多種藥物，可以為治療效果提供保障[5-6]。然而，結(jié)合臨床經(jīng)驗(yàn)不難發(fā)現(xiàn)，該治療方案存在不良反應(yīng)較多等弊端，會(huì)影響機(jī)體免疫力和抵抗力，導(dǎo)致無(wú)法達(dá)到預(yù)期治療目標(biāo)。貝伐珠單抗是一種新型的抗腫瘤藥物，通過(guò)抑制血管生長(zhǎng)而阻滯腫瘤血管的生成，減少腫瘤細(xì)胞的血供，進(jìn)而達(dá)到抑制癌細(xì)胞生長(zhǎng)的目的，是一種有別于常規(guī)化療藥物的新型抗癌藥物[7]。為此，本研究探討貝伐珠單抗與mFOLFOX6化療方案聯(lián)合應(yīng)用對(duì)低位直腸癌的治療作用及安全性，主要內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 研究時(shí)間范圍為2018年1月-2023年1月，選取該期間我院診治的86例低位直腸癌患者，采取隨機(jī)數(shù)字表法分組，將其分成觀察組（43例）和對(duì)照組（43例），兩組一般資料對(duì)比，P＞0.05，差異不突出，可進(jìn)行比較，見(jiàn)表1。入選要求：①患者符合低位直腸癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[8]；②患者對(duì)研究?jī)?nèi)容知情同意；③患者接受了手術(shù)治療，且配合術(shù)后輔助化療；④患者認(rèn)知和精神無(wú)異常，可正常配合本次研究；⑤本次研究經(jīng)過(guò)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意。篩除要求：①患者對(duì)本次研究用藥存在禁忌證；②患者重要臟器功能異常；③患者缺少完整的臨床資料；④患者患有自身免疫性疾?。虎莼颊呓邮芰似渌嚓P(guān)治療；⑥患者合并嚴(yán)重感染。脫落剔除要求：①中途退出者；②隨訪失聯(lián)者；③患者遵醫(yī)行為差，未能落實(shí)相應(yīng)治療方案；④檢查結(jié)果不完整，難以有效評(píng)估療效和研究相關(guān)指標(biāo)者。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 治療方法 對(duì)照組：采取mFOLFOX6化療方案，藥物選取奧沙利鉑注射液（生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20050962，藥物規(guī)格：20ml:40mg），將100mg/m2本品溶于5%葡萄糖注射液中，用藥時(shí)間為治療首日，用藥方法采取靜脈滴注；亞葉酸鈣注射液[生產(chǎn)企業(yè)：江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20000584，規(guī)格：10ml:0.1g（以亞葉酸計(jì)）]，將400mg/m2本品溶于250ml 0.9%氯化鈉注射液中，用藥時(shí)間和方法同上；注射用氟尿嘧啶（生產(chǎn)企業(yè)：亞寶藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20057995，規(guī)格：10ml:0.25g），將400mg/m2本品溶于500ml的0.9%氯化鈉注射液中，用藥時(shí)間和方法同奧沙利鉑。此外，實(shí)施氟尿嘧啶泵入治療，劑量控制在2400mg/m2，泵注時(shí)間為46h，每14d治療1次，持續(xù)治療3次。在治療過(guò)程中，對(duì)患者臨床指標(biāo)進(jìn)行密切觀測(cè)，包括血常規(guī)、重要臟器功能等，完善用藥后不良反應(yīng)監(jiān)測(cè)。

觀察組：在對(duì)照組方案基礎(chǔ)上增加貝伐珠單抗治療，將貝伐珠單抗注射液（德國(guó)Roche Diagnostics GmbH，國(guó)藥準(zhǔn)字S20170035，商品名：安維汀，規(guī)格：100mg:4ml）20ml與250ml 0.9%氯化鈉注射液混合后靜脈滴注，每隔2周給藥1次為1個(gè)治療周期。

兩組患者均連續(xù)治療3個(gè)周期后觀察評(píng)估療效。

1.3 觀察指標(biāo) ①臨床療效：在完成治療后，通過(guò)客觀緩解率（ORR）、疾病空置率（DCR）進(jìn)行評(píng)估。②血清腫瘤標(biāo)志物水平：抽取患者晨起空腹靜脈血3ml，置入肝素抗凝管內(nèi)，實(shí)施10min離心處理，轉(zhuǎn)速控制為每分鐘5000r，取上清液對(duì)癌胚抗原（CEA）、糖鏈抗原19-9（CA19-9）、糖鏈抗原50（CA50）加以測(cè)定，檢測(cè)方法為放射免疫分析法，檢測(cè)時(shí)間為治療首日和治療后1d。③遠(yuǎn)期療效：對(duì)患者實(shí)施跟蹤隨訪，對(duì)總體生存期（OS）加以記錄和評(píng)估。④不良反應(yīng)：對(duì)治療過(guò)程中患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)情況進(jìn)行記錄和分析。

1.4 療效判斷標(biāo)準(zhǔn) 臨床療效的評(píng)估依據(jù)采用《實(shí)體瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)》[9]，可分為完全緩解（Complete remission，CR）、部分緩解（Partial remission，PR）、穩(wěn)定（Stable disease，SD）、進(jìn)展（Progress disease，PD）。根據(jù)影像學(xué)檢查結(jié)果可知病灶完全消失，且持續(xù)時(shí)間大于1個(gè)月，則符合CR的判斷標(biāo)準(zhǔn)；檢查結(jié)果為病灶縮小超過(guò)50%，持續(xù)時(shí)間同上，記作PR；檢查結(jié)果即病灶有所縮小，25%≤縮小范圍≤50%，且未出現(xiàn)新病灶，持續(xù)時(shí)間大于1個(gè)月，則可以判斷為SD；影像學(xué)檢查結(jié)果為病灶縮小范圍小于25%，或病灶有所增大，或存在新的病灶，視為PD?？陀^緩解率（Objective remission rate，ORR）=CR發(fā)生率+PR發(fā)生率；疾病控制率（Disease control rate，DCR）=CR發(fā)生率+PR發(fā)生率+SD發(fā)生率。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 本次研究數(shù)據(jù)處理工具選用SPSS20.0，計(jì)量資料的表達(dá)形式為，通過(guò)t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，通過(guò)χ2檢驗(yàn)，判斷差異具備統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的依據(jù)為P＜0.05，檢驗(yàn)水準(zhǔn)雙側(cè)α=0.05。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效對(duì)比 觀察組ORR為69.77%（30/43），DCR即83.72%（36/43），明顯高于對(duì)照組患者的48.84%（21/43）、62.79%（27/43）（P＜0.05），見(jiàn)表2。

表2 兩組近期療效對(duì)比[n(%)]

2.2 血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比根據(jù)表3可知，在血清腫瘤標(biāo)志物水平方面，治療前，兩組差異不顯著（P＞0.05），治療后觀察組相比于對(duì)照組較低（P＜0.05）。

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比()

表3 兩組血清腫瘤標(biāo)志物水平對(duì)比()

注：與同組患者治療前比較，*P＜0.05。

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2.3 遠(yuǎn)期療效指標(biāo)對(duì)比 經(jīng)隨訪觀察顯示，治療后觀察組OS水平為（19.37±4.80）個(gè)月，對(duì)照組為（15.11±4.32）個(gè)月，存在顯著差異（t=4.326，P=0.000）。

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生率對(duì)比 治療期間觀察組、對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率分別為20.93%（9/43）、13.95%（6/43），組間無(wú)明顯差異（χ2=0.727，P=0.394）。

3 討論

在直腸癌中，低位直腸癌具有相對(duì)較高的發(fā)生率，對(duì)患者生活質(zhì)量造成嚴(yán)重影響。臨床中以手術(shù)治療為主，然而因其解剖關(guān)系復(fù)雜，導(dǎo)致手術(shù)難度較高，手術(shù)治療無(wú)法徹底切除病灶，術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[10]?；诖?，在術(shù)后應(yīng)注重輔助治療方案的應(yīng)用，為臨床療效提供有力保障。術(shù)后的輔助化療則發(fā)揮了重要作用，在臨床中mFOLFOX6較為常用，是一種多藥聯(lián)合方案。奧沙利鉑屬于鉑類(lèi)抗腫瘤藥物之一，具有比順鉑更突出的抗腫瘤活性，能夠破壞癌細(xì)胞DNA堿基，對(duì)癌細(xì)胞生長(zhǎng)和分化起到良好的抑制作用，同時(shí)還可以破壞癌細(xì)胞細(xì)胞膜結(jié)構(gòu)；亞葉酸鈣在化療輔助治療中有著廣泛的應(yīng)用范圍，和氟尿嘧啶聯(lián)用方案較為常見(jiàn)，可以將整體臨床療效提高；氟尿嘧啶可以對(duì)癌細(xì)胞DNA合成加以影響，同時(shí)還可以對(duì)癌細(xì)胞RNA產(chǎn)生輕微抑制作用，還能夠抑制細(xì)胞周期，具備良好的抗癌價(jià)值。聯(lián)合應(yīng)用上述三種藥物，能夠起到協(xié)同增效的價(jià)值，將整體抗腫瘤效果提高[11]。然而，單純化療方案存在毒副作用大等弊端，會(huì)影響機(jī)體免疫功能，制約了臨床療效的提升，故應(yīng)加強(qiáng)對(duì)輔助治療方案的研究以及應(yīng)用。

貝伐珠單抗是一種新型的抗腫瘤藥物，與常規(guī)化療藥物的作用機(jī)制有顯著的區(qū)別[12]。貝伐珠單抗的抗腫瘤機(jī)制是基于抑制腫瘤新生血管形成中的關(guān)鍵因子VEGF，其能減少腫瘤新生血管的生成，減少腫瘤病灶的血供，阻止腫瘤病灶的進(jìn)展，從而發(fā)揮有效的治療作用[13]。貝伐珠單抗可以對(duì)新生血管生長(zhǎng)起到良好的抑制效果，還能夠?qū)ΜF(xiàn)存血管加以破壞，使其缺乏營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)，同時(shí)促使癌細(xì)胞獲取氧氣、養(yǎng)分的能力下降，對(duì)其生長(zhǎng)造成消極影響，從而對(duì)腫瘤生長(zhǎng)起到延緩或抑制作用[14]。此外，貝伐珠單抗能夠?qū)δ[瘤血供加以改變，有助于藥物到達(dá)腫瘤組織，提高化療效果。根據(jù)本次研究結(jié)果可知，觀察組ORR、DCR明顯高于對(duì)照組（P＜0.05），意味著貝伐珠單抗在提高治療效果方面效果顯著。觀察組CEA、CA19-9、CA50水平相比于對(duì)照組較低（P＜0.05），表明貝伐珠單抗有利于改善腫瘤標(biāo)志物水平，能夠基于分子生物學(xué)角度驗(yàn)證本品的應(yīng)用價(jià)值。貝伐珠單抗和mFOLFOX常規(guī)化療方案的聯(lián)合應(yīng)用從不同作用機(jī)制和作用途徑發(fā)揮協(xié)同增效的目的。根據(jù)隨訪情況可知，觀察組生存期相比于對(duì)照組較長(zhǎng)（P＜0.05），意味著貝伐珠單抗有利于提高遠(yuǎn)期療效。組間不良反應(yīng)發(fā)生率相差不大（P＞0.05），表明聯(lián)合治療方案并不會(huì)對(duì)治療安全性造成消極影響。

綜上所述，在低位直腸癌患者治療中采用貝伐珠單抗聯(lián)合mFOLFOX6化療方案具備重要應(yīng)用價(jià)值，能夠提高臨床療效和遠(yuǎn)期效果，有助于改善腫瘤標(biāo)志物水平，并且不會(huì)增加不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，具有突出的有效性和安全性。