抗腫瘤彝藥的研究現(xiàn)狀

普丁雨 孫健瑋

彝藥是指彝族醫(yī)生或畢摩等人在相關彝族醫(yī)藥理論指導下在當?shù)厥褂玫乃幬? 常用的彝藥包括植物藥、動物藥、礦物藥, 其中植物寄生類藥物和動物藥具有鮮明的彝族特色, 民間應用其來治療腫瘤, 收到效果［1］。目前有文獻［2］報道了多種彝藥具有抗腫瘤的作用, 其抗腫瘤作用主要通過兩種途徑：一是彝藥的細胞毒作用, 即藥物通過抑制腫瘤細胞的增殖來起到抗腫瘤的作用；二是彝藥具有生物反應調(diào)節(jié)作用, 促進免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的自然殺傷作用。目前具體的藥效和作用機制尚在研究中, 以下闡述了幾種常用彝藥的抗腫瘤作用及其研究現(xiàn)狀。

1 動物藥

彝醫(yī)常用的動物藥有蟲類、膽類、骨類、血類、油類等, 有相關文獻［2］記載的具有抗腫瘤作用的動物藥有喙尾琵琶甲、灶媽媽蟲和花蜘蛛, 目前對喙尾琵琶甲在抗腫瘤方面的研究較多, 而對灶媽媽蟲和花蜘蛛抗腫瘤藥性的研究較缺乏。

喙尾琵琶甲是一種云南人民特別是云南地區(qū)的彝族人民長期使用的傳統(tǒng)的藥用昆蟲之一, 是鞘翅目擬步甲科琵琶甲屬的小甲蟲, 俗稱有臭殼子、臭屁蟲、高腳蟲等, 其作用包括抗菌消炎、解毒、增強免疫力等,目前已有不少的研究證實喙尾琵琶甲具有抗腫瘤作用,在實際應用中表現(xiàn)出極大的藥用價值。有研究［3］發(fā)現(xiàn)喙尾琵琶甲水提物和乙醇粗提物在體外均能夠抑制人卵巢癌細胞Skov3 的增殖, 二者對人子宮頸癌HeLa 細胞的增殖無影響, 但對正常的細胞株有損傷作用, 且在體內(nèi)未見抑瘤作用。使用改進了的水提緩沖液來提取云南琵琶甲粗提物, 結果表明該提取物能夠顯著的抑制HeLa 細胞的增殖, 加藥組S 期HeLa 細胞的數(shù)目增加, 推測該藥將HeLa 細胞阻滯在S 期, 可能影響細胞DNA 的復制［4］。相關研究［5］提取了喙尾琵琶甲防御液中的主要細胞毒活性成分甲基對苯醌、乙基對苯醌和甲基氫醌, 研究這些成分對結直腸腫瘤細胞HT-29的抑制作用, 結果表明, 三者均能夠抑制HT-29 細胞和正常結直腸上皮細胞CCD841 的增殖, 具有劑量依賴性且無選擇性, 這些成分抑制增殖的作用可能是通過下調(diào) Wnt/β-catenin 通路相關的β-catenin、Frizzled 1、c-Myc 和CyclinD1 mRNA 的 表 達, 上 調(diào)GSK-3β、APC mRNA 的表達, 從而降低腫瘤相關因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白細胞介素-6(IL-6)、白細胞介素-10(IL-10)的表達來產(chǎn)生的。另外, 甲基對苯醌和甲基氫醌能夠促進上述兩種細胞凋亡, 對HT-29 細胞的促凋亡作用強于CCD841 細胞。通過上述體外抑制細胞增殖的研究, 初步說明喙尾琵琶甲具有抗腫瘤的作用。但是, 喙尾琵琶甲抗腫瘤作用的證實還需進一步行體內(nèi)實驗研究。此外, 喙尾琵琶甲具有極高的營養(yǎng)價值,它的蛋白質(zhì)含量較高, 含有16 種氨基酸, 其中包括7 種人體必須氨基酸, 并且脂肪含量相對較低［6］, 是一種極具開發(fā)價值的藥食兩用的昆蟲, 希望有更多的研究來證實它的價值以將其完全開發(fā)利用。

2 植物藥

2. 1 桑寄生科 植物寄生類藥是最具特色的彝族藥物, 在其他民族醫(yī)藥中較為少見。這類藥物在彝族地區(qū)使用歷史悠久, 既往主要用于治療骨關節(jié)病和婦科疾病, 后來有相關研究發(fā)現(xiàn)該類藥物還具有降血壓、降血糖、抗炎、抗腫瘤等作用［7］, 目前研究較多的屬桑寄生、槲寄生、紅花桑寄生。桑寄生科植物化學成分主要有三萜及其苷類、黃酮類、有機酸類等［8-10］。蘇娣［8］運用體外抗腫瘤試驗觀察桑寄生不同提取部位在體外對K562、HL-60 白血病細胞增殖、細胞形態(tài)的影響, 結果提示桑寄生對K562、HL-60 細胞具有抑制增殖、促進調(diào)亡的作用, 其中乙酸乙酯提取部位的作用效果最強, 其促凋亡機制可能是降低線粒體膜電位水平從而改變細胞內(nèi)環(huán)境, 使細胞死亡。馮海洋等［9］用桑寄生飲片獲取桑寄生提取物來研究其對人結腸癌HT-29 細胞的抑制作用, 結果顯示桑寄生提取物能抑制HT-29 細胞的增殖、侵襲和遷移, 抑制增殖的程度隨濃度增加或時間延長而升高, 而較低濃度(0.5 g/ml)的桑寄生提取物對HT-29 細胞侵襲和遷移能力的抑制作用不明顯。相關研究［10］分析了寄生在木麻黃樹上的桑寄生含藥血清對白血病細胞K562 和HL60 的作用, 結果顯示含藥血清對兩種細胞的抑制作用較微弱,使用95%乙醇溶液和水作為提取液, 將乙醇提取液分別用不同極性的萃取劑萃取, 結果發(fā)現(xiàn)乙酸乙酯萃取部位對兩種細胞增殖抑制作用明顯, 乙醚和正丁醇萃取部位只對HL60 細胞有抑制作用, 經(jīng)定性研究, 以上3 種萃取部位的主要成分為黃酮類化合物, 提示桑寄生的黃酮類化合物具有抗白血病作用。但是在不同寄主上的桑寄生的總黃酮含量、桑寄生/寄主總黃酮含量比有一定的差異［11］。相關研究［12］分析了10 種不同寄主來源的桑寄生的化學成分, 結果顯示有19 種不同的成分, 其中共有的4 種成分均屬于黃酮類化合物, 但是在不同的寄主中這4 種成分的含量不同, 故在選擇植物寄生類藥物的時候應考慮寄主類型。桑寄生類植物在抗腫瘤方面有較大的潛力, 但由于其地域的局限性和科學技術限制, 相關研究不多。另外, 不同寄主來源的桑寄生在化學成分和藥理作用方面的具體差異尚待研究。

2. 2 彝族“黃藥”——艾納香 艾納香是菊科艾納香屬植物, 是彝族人民生活地區(qū)的一種治療肺部疾病的常用藥材, 其主要成分為黃酮類化合物、揮發(fā)油及萜類, 具有抗腫瘤、抗氧化、鎮(zhèn)痛及抗菌等藥理作用［13］。艾納香也是獲取天然冰片(艾片)的重要植物來源之一, 是多種中成藥及民族藥的組成部分。李璞［14］研究了艾納香萃取物對人肺癌A549 細胞增殖的影響, 結果表明艾納香各極性部位及部分單體化合物都存在著不同程度抑制肺癌A549 細胞增殖的作用。石少瑜［13］研究了艾納香正丁醇萃取物對肺腺癌細胞A549、NCI-H1299 增殖的影響, 結果顯示正丁醇萃取物對A549、NCI-H1299 細胞株的增殖具有抑制作用,并且對A549 細胞的增殖抑制作用比NCI-H1299 細胞更強, 實驗結果還表明, 萃取物濃度越高, 抑制作用越強。

2. 3 蒼耳子 蒼耳子為菊科植物蒼耳的干燥成熟帶總苞的果實, 屬于發(fā)表藥類, 研究發(fā)現(xiàn)蒼耳子成分β 谷甾醇、豆甾醇、蘆薈大黃素, 可作為主要的活性化合物來發(fā)揮抗腫瘤的作用［15］。俞發(fā)榮等［16］對人腦神經(jīng)膠質(zhì)瘤細胞(H4 細胞)給予蒼耳子低、中、高濃度藥物血清及5-氟尿嘧啶培養(yǎng)48 h, H4 細胞的生長抑制率分別為43.21%、49.38%、69.13%和61.72%；流式細胞儀檢測發(fā)現(xiàn)H4 細胞凋亡率隨給藥劑量增加而升高,分別為15.1%、22.6%、25.4%, 結果提示蒼耳子藥物血清對H4 細胞具有明顯的細胞毒性和抑制作用。張弛等［15］運用網(wǎng)絡藥理學的方法, 獲取辛夷、蒼耳子藥對治療鼻咽癌的主要成分及活性靶點, 得出了辛夷-蒼耳子藥對活性靶點主要通過MAPK、PI3K-Akt 信號通路、MicroRNAs 信號通路調(diào)控鼻咽癌細胞生物學過程來發(fā)揮治療作用的結論?？醉樀龋?7］提取了蒼耳子中的一種倍半萜內(nèi)酯類化學成分——蒼耳亭, 并構建了Lewis 肺癌大鼠模型, 來研究蒼耳亭對大鼠肺癌的抑制作用, 結果顯示, 不同的給藥劑量均能抑制大鼠肺癌細胞的增殖和能量代謝, 并能促進肺癌細胞的凋亡, 高劑量組的抑制作用明顯高于中、低劑量組, 其機制可能是抑制肺癌組織mTOR/4E-BP1 信號通路的活化, 從而起到抗腫瘤作用。相關研究［18］表明, 蒼耳亭能夠抑制白血病K-562 細胞增殖和促進其凋亡, 其作用機制可能是抑制了LOXL1-AS1/miR-520d-5p 軸。

2. 4 木芙蓉 木芙蓉為錦葵科木槿屬植物, 屬于清火藥類, 其化學成分主要包括黃酮、有機酸、揮發(fā)性成分,以及豆甾、蒽醌、香豆素、三萜、木脂素和無機元素等其他成分［19］。木芙蓉葉和木芙蓉根均具一定的抗腫瘤活性, 不同質(zhì)量濃度木芙蓉葉提取液作用于人肝癌細胞株HepG2 一定時間后, 細胞生長和DNA 合成均受不同程度抑制, 其抑制率和細胞凋亡率隨時間和濃度的增加而增加；用流式細胞儀觀察木芙蓉對HepG2細胞周期的影響, 結果發(fā)現(xiàn)木芙蓉主要將細胞阻滯在G0/G1期, 這可能是木芙蓉葉對腫瘤細胞的作用機制之一［20］。相關研究［21］用不同溶劑提取木芙蓉根的藥物成分, 結果顯示乙酸乙酯提取物能夠抑制白血病細胞株 HL-60 和K562、K562 耐阿霉素細胞株、人胃癌細胞株AGS 和人乳腺癌細胞株 MCF-7 的增殖, 并在1.6～1000 μg /ml 范圍內(nèi)呈良好的劑量依賴性, 而其余提取物對上述細胞的抑制作用較微弱。木芙蓉具有一定的抗腫瘤作用, 其根、葉、莖所含藥物濃度不同, 在用藥時應注意。另外, 在抗腫瘤藥物活性成分研究方面,對黃酮類成分的提取和研究相對較多, 其他成分還需要進一步探索, 來為開發(fā)這一植物資源奠定科學基礎。

2. 5 翻白草 彝藥翻白草為薔薇科委陵菜屬植物翻白草的帶根全草, 是彝族人民長期使用的一種常用藥材, 彝醫(yī)將其用于治療痢疾、風濕痛、月經(jīng)不調(diào)、痔瘡等疾病［22］。翻白草內(nèi)含有較為豐富的萜類成分, 有研究表明其具有抗腫瘤作用。李天柱等［23］采用細胞劃痕實驗及體外Transwell 小室實驗觀察翻白草油對人肝癌細胞HepG2 的影響, 結果表明翻白草油明顯抑制了HepG2 細胞的遷移和侵襲。張晶［24］從翻白草中分離得到了30 個化合物, 其中一種新的三萜類化合物具有較強抗腫瘤作用, 它能夠有效誘導HepG2 細胞凋亡,半抑制濃度為17.84 μM。該研究同時也證實了翻白草精油對人膀胱癌細胞T-24 有顯著的抗腫瘤活性, 能誘導人膀胱癌細胞凋亡, 其半抑制濃度為19.02 μg/ml, 該精油可通過抑制DNA 復制而將細胞周期阻滯在S 期,并可特異性誘導T-24 細胞凋亡。以上從翻白草中提取的三萜化合物和翻白草精油誘導HepG-2 細胞凋亡的通路均為內(nèi)源性線粒體途徑。

彝藥種類繁多且具有巨大的醫(yī)學價值, 但是相關研究不多, 可能是地域條件和科學水平的限制所致。目前只有少部分彝藥應用到了中成藥里面, 其他更多的是經(jīng)驗用藥, 缺乏科學的理論體系指導, 所以現(xiàn)在迫切需要對其進行深入的研究, 將其與循證醫(yī)學接合, 形成真正完整的醫(yī)療體系。

3 小結與展望

目前國內(nèi)對彝藥抗腫瘤藥性的研究較少, 大多是單種藥材作用機制的研究, 并且大部分是進行體外試驗, 對其體內(nèi)作用效果和多種藥物疊加效果的研究比較缺乏, 原因可能是藥物活性物質(zhì)提純、分離、檢測水平所限。彝藥在抗腫瘤方面具有潛在的價值, 是民族醫(yī)藥中等待開發(fā)利用的一部分, 需要科研人員進行充分的探究以解其抗腫瘤的具體機制, 以便指導臨床用藥, 為腫瘤患者帶來福音。