奈妥匹坦帕洛諾司瓊預(yù)防化療引起的惡心嘔吐：從臨床試驗(yàn)到日常臨床實(shí)踐

Matti Aapro Karin Jordan Florian Scotté Luigi Celio Meinolf Karthaus Eric Roeland

1 CINV

CINV 是由某些化療藥物和化療方案引起的一種常見(jiàn)、令人苦惱的副作用［1-4］, 對(duì)患者生活質(zhì)量具有負(fù)面影響［5］, 導(dǎo)致患者無(wú)法順利完成抗癌治療［6］。因此,在以患者為中心的支持性治療中, 預(yù)防CINV 至關(guān)重要。臨床醫(yī)生應(yīng)該注重于提供最佳可行的抗癌治療方法, 恰當(dāng)處理好治療過(guò)程中不斷變化的疾病有關(guān)的不良事件［7］。此外, 通過(guò)開(kāi)展患者報(bào)告結(jié)局項(xiàng)目對(duì)CINV等不良事件進(jìn)行適當(dāng)監(jiān)測(cè), 最終將可能改善患者的總生存質(zhì)量［8］。

根據(jù)CINV 相對(duì)于化療的發(fā)生時(shí)間和CINV 既往史［9-15］, 可將CINV 分為五類(lèi)。見(jiàn)表1。化療藥物引發(fā)的嘔吐反應(yīng)可歸因于一些神經(jīng)遞質(zhì)的釋放, 包括5-羥色胺、P 物質(zhì)(substance P, SP)和多巴胺, 這些神經(jīng)遞質(zhì)分別特異性地激活分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周神經(jīng)系統(tǒng)中的5-羥色胺-3(5-HT3)受體、神經(jīng)激肽-1(NK1)受體和多巴胺2 型受體［1,16］。急性CINV(發(fā)生在開(kāi)始化療后0～24 h)的發(fā)生機(jī)制主要是通過(guò)胃腸道腸嗜鉻細(xì)胞釋放血清素, 激活腸道5-HT3受體, 5-HT3受體將信號(hào)傳遞至腦干, 激活嘔吐反射；P 物質(zhì)對(duì)觸發(fā)急性嘔吐也有一定作用, 但程度較輕。各種化療藥物都可引起延遲性CINV(發(fā)生在開(kāi)始化療后24～120 h), 其發(fā)生機(jī)制主要為腦內(nèi)P 物質(zhì)的釋放, 激活NK1受體。隨后通過(guò)背側(cè)迷走神經(jīng)復(fù)合體(由嘔吐中樞、后區(qū)和迷走傳入神經(jīng))增強(qiáng)刺激信號(hào), 并將信號(hào)傳遞至腹肌、胃和膈肌, 誘導(dǎo)嘔吐反應(yīng)［16］。惡心的病理生理機(jī)制尚不明確［17,18］。由于惡心是一種主觀癥狀, 因此惡心評(píng)估始終是一個(gè)臨床挑戰(zhàn)［19］。在過(guò)去幾年內(nèi), 隨著5-HT3和NK1受體拮抗劑被開(kāi)發(fā)用于急性和延遲性CINV 治療中, 止吐藥領(lǐng)域已經(jīng)取得巨大進(jìn)展。

表1 CINV 分類(lèi)

根據(jù)未給予有效的預(yù)防止吐治療時(shí), 單獨(dú)使用一種化療藥物或其聯(lián)合方案引發(fā)急性嘔吐的潛能, 可將化療藥物的致吐風(fēng)險(xiǎn)分為四個(gè)等級(jí)。見(jiàn)表2。致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)為不同癌癥協(xié)會(huì)發(fā)布止吐建議提供了依據(jù)［9, 14, 20, 21］。

表2 化療藥物致吐風(fēng)險(xiǎn)分級(jí)

2 止吐指南和指南建議依從性

很多協(xié)會(huì)都發(fā)布過(guò)控制腫瘤患者嘔吐的循證指南［10,21-23］, 見(jiàn)表3。包括國(guó)際癌癥支持護(hù)理協(xié)會(huì)(MASCC)/歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)會(huì)(ESMO)［22,23］、美國(guó)臨床腫瘤學(xué)會(huì)(ASCO)［21］、2021 年美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)(NCCN)［10］。神經(jīng)激肽-1 受體拮抗劑(NK1RA)、5-羥色胺-3 受體拮抗劑(5-HT3RA)和糖皮質(zhì)激素(地塞米松最常用)組成的三聯(lián)方案通常被推薦用于接受HEC的患者和接受MEC 的部分患者, 包括接受蒽環(huán)類(lèi)和環(huán)磷酰胺(AC)方案、含卡鉑方案的患者, 這兩種化療方案被ASCO 和NCCN 歸為HEC 類(lèi)別, 被MASCC/ESMO歸為MEC 類(lèi)別。按指南建議, 現(xiàn)有的止吐藥能有效預(yù)防大部分患者嘔吐［24-27］, 但預(yù)防惡心仍然是一個(gè)醫(yī)學(xué)挑戰(zhàn)［19］。

表3 HEC、含蒽環(huán)類(lèi)和環(huán)磷酰胺化療、含卡鉑化療和MEC 方案的止吐治療指南建議

無(wú)法有效預(yù)防CINV 的部分原因是腫瘤科醫(yī)生［28,29］和護(hù)士［30,31］對(duì)指南建議的依從性總體較低［27］。一些研究發(fā)現(xiàn), 在日常臨床實(shí)踐中, 依從指南的止吐藥物處方率低。在歐洲35 個(gè)研究中心開(kāi)展了一項(xiàng)大型觀察性研究, 共入組1089 例接受HEC 或MEC 的患者, 這些患者按照研究者選擇接受了預(yù)防性止吐治療［32］。僅23%的患者在急性期和遲發(fā)期使用的預(yù)防性止吐方案與MASCC/ESMO 建議一致。在HEC 患者中, 最常見(jiàn)的指南偏離原因是NK1RA 藥物使用率低,45%的患者僅在第1 天使用5-HT3RA 聯(lián)合或不聯(lián)合糖皮質(zhì)激素。在MEC 患者中, 62%的患者接受了與指南一致的預(yù)防性止吐治療。值得一提的是, 依從止吐指南提高了HEC 患者和MEC 患者的完全緩解(complete response, CR)率。

這些研究結(jié)果得到了另一項(xiàng)使用歐洲真實(shí)世界處方信息數(shù)據(jù)集進(jìn)行的研究支持, 該數(shù)據(jù)集涵蓋了489049 例需要使用含NK1RA 預(yù)防性止吐方案(根據(jù)MASCCESMO 止吐指南)的抗癌治療數(shù)據(jù)［29］。在接受含順鉑(45%)或含AC(42%)方案化療的患者中, 使用NK1RA 的患者比例不到一半, 在接受含卡鉑方案化療的患者中, 使用NK1RA 的患者比例低至19%；在這些化療患者(使用順鉑、AC 或卡鉑化療)中, 第1 天依從指南使用NK1RA+5-HT3RA+地塞米松方案進(jìn)行預(yù)防的比例僅占18%、24%、7%。重要的是, 低估化療致吐風(fēng)險(xiǎn)僅僅是不依從指南的一個(gè)潛在原因。在另一項(xiàng)類(lèi)似的數(shù)據(jù)集分析中, 使用了來(lái)自美國(guó)217 名醫(yī)生2012～2018 年的處方數(shù)據(jù), 35%的醫(yī)生在處方含順鉑方案時(shí)(n=2543 個(gè)療程)遵循了指南建議, 58%的醫(yī)生在處方含AC 方案時(shí)(n=1490 個(gè)療程)遵循了指南建議［33］。去除預(yù)防性止吐方案中的NK1RA 是不依從指南的主要原因。導(dǎo)致指南依從性低的其他原因包括患者用藥錯(cuò)誤, 患者按醫(yī)囑使用止吐方案通常存在很多挑戰(zhàn), 尤其是在家中用藥時(shí)［28,34］。近期在意大利開(kāi)展了一項(xiàng)前瞻性觀察性研究(NAVY), 對(duì)246 例計(jì)劃接受含AC 方案化療的乳腺癌患者的CINV 發(fā)生率進(jìn)行了評(píng)估, 有99%的患者使用了5-HT3RA+地塞米松預(yù)防急性CINV, 但按照國(guó)家指南使用NK1RA 阿瑞匹坦聯(lián)合5-HT3RA、地塞米松的患者不到一半(46%)。值得注意的是, 依從止吐指南使全程CINV 完全防護(hù)率增加90%［35］。

止吐方案的復(fù)雜性可能會(huì)影響止吐指南的依從性,比如給藥次數(shù)和治療計(jì)劃, 這在很大程度上取決于所選擇的NK1RA 藥物以及三聯(lián)還是四聯(lián)預(yù)防方案。簡(jiǎn)單的止吐方案有助于臨床醫(yī)生開(kāi)具與指南一致的止吐處方, 提高患者用藥依從性, 從而提高對(duì)指南建議的依從性。治療便利性最終將有可能改善臨床實(shí)踐中的止吐治療效果［28,36,37］。

本文對(duì)奈妥匹坦(口服)/福奈妥匹坦［靜脈推注(i.v.)］聯(lián)合帕洛諾司瓊組成的唯一一款固定劑量復(fù)方止吐藥NEPA 預(yù)防CINV 的療效和安全性進(jìn)行了概述。文中討論了NEPA 關(guān)鍵隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的結(jié)果, 并討論了如何對(duì)這些結(jié)果與近期獲得的研究結(jié)果進(jìn)行比較。本文也評(píng)價(jià)了在關(guān)鍵試驗(yàn)之外的其他環(huán)境下使用NEPA 獲得的初步止吐作用證據(jù)。此外還比較了預(yù)防性使用NEPA 與首個(gè)批準(zhǔn)的NK1RA 藥物阿瑞匹坦的結(jié)局。最后對(duì)疾病過(guò)程中使用NEPA 控制惡心和維持患者生活質(zhì)量(止吐藥領(lǐng)域的兩大主要臨床挑戰(zhàn))的支持性研究結(jié)果進(jìn)行了分析。

3 方法

對(duì)NEPA 臨床開(kāi)發(fā)中的關(guān)鍵研究進(jìn)行了匯總, 并報(bào)告了從批準(zhǔn)后研究和臨床實(shí)踐中獲得的其他發(fā)現(xiàn)。由于研究數(shù)量非常有限, 未進(jìn)行正式的文獻(xiàn)檢索。關(guān)于CINV 和預(yù)防性止吐治療的背景文獻(xiàn)篩選是基于作者記錄、側(cè)重于CINV 的最新文獻(xiàn)檢索, 以及論文撰寫(xiě)時(shí)最新發(fā)布的止吐指南(來(lái)自各協(xié)會(huì)網(wǎng)站)(最后一次訪問(wèn)時(shí)間為2021 年10 月)［10,21-23］。

4 NEPA

NEPA 是首個(gè)也是唯一一個(gè)固定劑量復(fù)方止吐藥,由高選擇性NK1RA 奈妥匹坦(300 mg, 口服)或福奈妥匹坦(235 mg, 靜脈給藥)與具有獨(dú)特藥理學(xué)和臨床特點(diǎn)的第二代5-HT3RA 帕洛諾司瓊(0.50 mg, 口服；0.25 mg, i.v.)組成。奈妥匹坦和帕洛諾司瓊的藥代動(dòng)力學(xué)(PK)特征互為補(bǔ)充, 不會(huì)產(chǎn)生PK 相互作用, 對(duì)NK1受體具有協(xié)同抑制作用。因此, NEPA 可通過(guò)兩個(gè)主要嘔吐通路有效預(yù)防CINV, 其療效可以覆蓋化療后全程(0～120 h)［38,39］。NEPA 可在化療開(kāi)始前大約60 min 口服給藥一次, 也可在化療開(kāi)始前30 min 靜脈輸注給藥一次。因此, NEPA 給藥簡(jiǎn)單方便, 有助于提高臨床醫(yī)生開(kāi)具與指南一致的止吐處方, 同時(shí)改善患者對(duì)治療的依從性。2014 年, 美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)依據(jù)口服NEPA 聯(lián)合地塞米松用于化療初治患者的三項(xiàng)關(guān)鍵臨床試驗(yàn)的療效數(shù)據(jù), 批準(zhǔn)了口服NEPA, 用于預(yù)防單個(gè)或多個(gè)周期HEC 和MEC 化療引起的急性和延遲性CINV［38,40-42］。2015 年, 歐洲藥品管理局(EMA)批準(zhǔn)了口服NEPA 用于接受含順鉑的HEC 和MEC 化療患者, 預(yù)防急性和延遲性CINV［38］。NEPA 可以對(duì)各類(lèi)癌癥患者(不考慮性別或年齡)提供有效的預(yù)防性止吐, 包括控制惡心。因此, NEPA 一經(jīng)批準(zhǔn)便迅速引起了各大癌癥協(xié)會(huì)的關(guān)注, 并紛紛將其納入各自的止吐指南中［10,21-23］。隨后, NEPA 靜脈制劑也獲得FDA(2018 年)和EMA(2019 年)的批準(zhǔn), 止吐指南也建議NEPA 靜脈制劑可以與其口服制劑互換使用, 從而為改善CINV 管理增加了一個(gè)劑型選擇［43］, 進(jìn)一步方便了患者(尤其是吞咽困難的患者)和臨床醫(yī)生。

5 NEPA 臨床開(kāi)發(fā)

5. 1 NEPA 關(guān)鍵臨床試驗(yàn)：療效和安全性 按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)的注冊(cè)要求, 在多項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中評(píng)價(jià)了NEPA的止吐療效, 現(xiàn)匯總于表4［40-42,44-51］和表5［40-42,44,46-51］中。在接受HEC 的患者中, 口服NEPA+地塞米松方案對(duì)急性期、延遲期和全程完全緩解、無(wú)明顯惡心(no significant nausea, NSN)方面的療效優(yōu)于帕洛諾司瓊+地塞米松方案［42］。在一項(xiàng)比較兩種NK1RA 療效和安全性的Ⅲ期頭對(duì)頭研究中, 單次口服NEPA+地塞米松方案的全程完全緩解率非劣效于3-日口服阿瑞匹坦+格拉司瓊+地塞米松方案。此外, 與阿瑞匹坦方案相比, 口服NEPA 在延遲期和全程不需要挽救治療患者比例方面, 也具有顯著優(yōu)勢(shì)。在延遲期和全程無(wú)嘔吐和無(wú)明顯惡心方面, 盡管組間差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,但口服NEPA 組無(wú)嘔吐和無(wú)明顯惡心患者的比例在數(shù)值上高于阿瑞匹坦組［44］。值得注意的是, 口服NEPA組每日爆發(fā)性CINV 發(fā)生率在化療后5 d 內(nèi)逐步下降,而阿瑞匹坦治療組的每日爆發(fā)性CINV 患者都維持在一定的比例；在化療后第5 天, 口服NEPA 組的爆發(fā)性CINV 發(fā)生率從14%顯著降低至8%, 差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.006)［52］。NEPA 不同制劑比較顯示, 靜脈NEPA 具有與口服NEPA 相似的療效, 而且也與既往在HEC 順鉑化療患者中開(kāi)展的研究結(jié)果一致［42,44］。

表4 NEPA 在臨床試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中止吐療效的完全緩解率、無(wú)嘔吐率和無(wú)需挽救治療率- 單周期化療匯總(%)

在接受含AC 方案化療的患者中, 口服NEPA+地塞米松組單周期化療后急性期、延遲期和全程的完全緩解率均顯著高于帕洛諾司瓊+地塞米松組, 并持續(xù)了多個(gè)化療周期。此外, 口服NEPA 顯著降低了延遲期和全程無(wú)明顯惡心率［40］。對(duì)于靜脈NEPA, 第1 個(gè)化療周期的止吐活性與口服制劑對(duì)所有分析的療效終點(diǎn)相似, 且這種相似在4 個(gè)化療周期都得到維持［47］。

一項(xiàng)Ⅲ期安全性研究評(píng)價(jià)了口服NEPA 用于非-AC HEC 和MEC 化療患者的療效, 患者按3∶1 的比例隨機(jī)分組, 接受口服NEPA+地塞米松治療或阿瑞匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松治療［41］。盡管療效是該研究的次要目的, 而且未對(duì)治療組間差異進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析, 但在口服NEPA 組患者中, 全程和延遲期完全緩解率在數(shù)值上高于接受阿瑞匹坦方案的患者。同樣,口服NEPA 組的延遲期和全程無(wú)明顯惡心率較高, 在數(shù)值上優(yōu)于阿瑞匹坦組［41］。

在各種化療中使用NEPA 的安全性特征已經(jīng)在多項(xiàng)關(guān)鍵研究中得到充分描述。累計(jì)對(duì)2387 例在單周期或多周期化療中使用NEPA 口服和靜脈制劑的患者進(jìn)行了評(píng)估。NEPA 始終表現(xiàn)出良好的耐受性和有利的安全性特征。見(jiàn)表6［40-42,44,45,47,50,51,53］。與口服NEPA 相關(guān)的不良事件(AE)嚴(yán)重程度主要為輕度或中度［40-42,44-47］。最常見(jiàn)的不良事件包括便秘、呃逆和頭痛, 與NK1RA 和5-HT3RA 治療中報(bào)告的事件一致。此外, 在單周期和多周期化療過(guò)程中, 口服NEPA 的耐受性良好, 未出現(xiàn)關(guān)于心臟安全性擔(dān)憂的報(bào)道［40-42,44］。對(duì)于靜脈注射N(xiāo)EPA, 治療中出現(xiàn)的不良事件(TEAE)發(fā)生率及特征均與口服NEPA 相似［45,47］。重要的是,靜脈注射N(xiāo)EPA 不會(huì)引起治療相關(guān)的注射部位超敏反應(yīng)或過(guò)敏性不良事件［45,47］。

表6 NEPA 在關(guān)鍵試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中單周期化療后的安全性 - 安全性人群［n(%)］

5. 2 口服NEPA 上市后經(jīng)驗(yàn)：止吐療效和安全性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)是獲取藥物療效和安全性證據(jù)的“金標(biāo)準(zhǔn)”。但隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)需要按照監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求, 在嚴(yán)格的試驗(yàn)條件下開(kāi)展, 包括入組標(biāo)準(zhǔn)、時(shí)間期限、選擇非典型對(duì)照藥, 這些因素都會(huì)限制試驗(yàn)結(jié)果推廣到常規(guī)臨床實(shí)踐。真實(shí)世界數(shù)據(jù)能提供日常臨床實(shí)踐中關(guān)于藥物療效和耐受性方面的信息, 以及對(duì)醫(yī)療資源利用、醫(yī)療成本、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)結(jié)局和患者報(bào)告結(jié)局的影響等信息。因此, 對(duì)開(kāi)展上市后研究的需求越來(lái)越大。總體而言, 在日常臨床實(shí)踐環(huán)境下開(kāi)展的按說(shuō)明書(shū)建議使用口服NEPA 的研究證實(shí)臨床試驗(yàn)中觀察到的止吐療效和安全性。

5. 2. 1 根據(jù)說(shuō)明書(shū)使用口服NEPA 的真實(shí)世界研究自獲批以來(lái), NEPA 已被廣泛用于日常臨床實(shí)踐中預(yù)防CINV。這種應(yīng)用有助于在具有不同基線特征和臨床環(huán)境的各類(lèi)患者中捕獲有價(jià)值的信息。這些信息能反映在真實(shí)世界中使用NEPA 預(yù)防CINV 的結(jié)局。在不同國(guó)家開(kāi)展了兩項(xiàng)前瞻性真實(shí)世界研究, 這些研究中的患者在日常臨床實(shí)踐環(huán)境下都按說(shuō)明書(shū)要求口服NEPA。一項(xiàng)大型觀察性研究(AkyPRO)在德國(guó)162 個(gè)研究中心入組了共2173 例患者, 調(diào)查在最多3 個(gè)HEC和MEC 化療期間口服NEPA 的臨床結(jié)局［51］?？诜﨨EPA 在完全緩解率、無(wú)嘔吐率和無(wú)挽救治療率的療效終點(diǎn)均與臨床試驗(yàn)報(bào)告的結(jié)果相似, 但在無(wú)顯著惡心發(fā)生率和無(wú)惡心率的療效終點(diǎn)上略低于臨床試驗(yàn)的結(jié)果。相反, 阿瑞匹坦/福沙匹坦+帕洛諾司瓊+地塞米松止吐方案的真實(shí)世界研究中的止吐療效要顯著低于其臨床試驗(yàn)中報(bào)道的療效, 這可能是因?yàn)樵谌粘ＥR床實(shí)踐中實(shí)施該止吐方案的難度較大［54］。值得注意的是, 在AkyPRO 研究中, 大部分醫(yī)生(≥89%)和患者(≥86%)對(duì)3 個(gè)化療周期內(nèi)使用NEPA 預(yù)防止吐的療效評(píng)估結(jié)果均為“非常好”或“好”, 這也許說(shuō)明了該方案在真實(shí)世界能帶來(lái)明確的臨床獲益［51］。重要的是, 口服NEPA 在日常臨床實(shí)踐中的安全性特征基本上反映了臨床試驗(yàn)中報(bào)告的安全性。Schilling 等［50］研究中對(duì)1197 例接受AC 化療的乳腺癌患者的亞組分析,在第1 個(gè)AC 化療周期, 急性期、延遲期和全程完全緩解率和無(wú)嘔吐率均與臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)一致, 但無(wú)顯著惡心率略有下降, 特別是急性期。

第二項(xiàng)研究是在加拿大開(kāi)展的多中心、觀察性、真 實(shí) 世 界 研 究(EVOLVE；NCT03649230)［46］, 納 入了197 例口服NEPA 膠囊預(yù)防HEC 相關(guān)CINV 的患者, 其中47%的患者接受AC 化療方案, 21%的患者接受順鉑治療, 22%的患者接受卡鉑治療［濃度-時(shí)間曲線下面積≥4 mg/(ml·min)］。雖然主要研究目的是評(píng)估口服NEPA 對(duì)患者生活質(zhì)量的影響, 也評(píng)估了療效和安全性。在第1 個(gè)化療周期, 口服NEPA 對(duì)控制CINV 非常有效；急性期、延遲期和全程完全緩解率和無(wú)明顯惡心率從第2～4 周期逐步升高；而患者對(duì)挽救治療的使用需求在各化療周期間持續(xù)下降?？傮w而言, 口服NEPA 的耐受性良好。治療相關(guān)不良事件的嚴(yán)重程度大多為輕至中度, 其中以便秘最為常見(jiàn)［41,45-47,50,51,53］。見(jiàn)表7。

表7 NEPA 在關(guān)鍵試驗(yàn)和真實(shí)世界研究中多周期化療后安全性- 安全性人群［n(%)］

5. 2. 2 口服NEPA 用于已批準(zhǔn)臨床環(huán)境的干預(yù)性研究近期開(kāi)展了兩項(xiàng)不屬于監(jiān)管機(jī)構(gòu)要求的臨床開(kāi)發(fā)項(xiàng)目的前瞻性、非隨機(jī)、單臂研究, 評(píng)估口服NEPA 用于接受AC 化療的乳腺癌患者。第一項(xiàng)臨床Ⅱ期研究在意大利開(kāi)展, 入組了139 例接受4 個(gè)周期AC 化療的患者［48］。第1 個(gè)化療周期的全程完全緩解率為71%, 口服NEPA 的療效與其關(guān)鍵Ⅲ期試驗(yàn)報(bào)告結(jié)果(74%)相似［40］。值得注意的是, 后續(xù)化療全程完全緩解率得以維持, 大部分在第1 個(gè)周期得到完全緩解的患者能在第2～4 個(gè)周期保持完全緩解狀態(tài)?？傮w上, 口服NEPA的耐受性良好, 未發(fā)現(xiàn)在各化療周期間毒性增加的證據(jù)。第二項(xiàng)研究在中國(guó)的2 個(gè)研究中心開(kāi)展, 入組了60 例接受新輔助/輔助AC 化療的乳腺癌患者, 其中很多患者伴有其他風(fēng)險(xiǎn)因素［49］；35%的患者有暈動(dòng)病病史, 40%的患者曾在妊娠期發(fā)生嘔吐。急性期、延遲期和全程的完全緩解率分別為70%、86%和60%, 無(wú)明顯惡心發(fā)生率分別為87%、90%、78%, 無(wú)惡心發(fā)生率分別為70%、76%、53%。此外, 之前還有一項(xiàng)隨機(jī)研究比較了口服NEPA 的預(yù)防性作用與接受阿瑞匹坦+昂丹司瓊+地塞米松方案的患者歷史對(duì)照數(shù)據(jù)?？诜﨨EPA 組急性期完全緩解率70%與歷史對(duì)照阿瑞匹坦組的72%相似。但口服NEPA 組的延遲期完全緩解率86% 和全程完全緩解率60% 完全緩解率均高于阿瑞匹坦對(duì)照組64%、47%, 這些臨床效果在4 個(gè)化療周期間得以維持。此外, 在控制延遲期和全程無(wú)明顯惡心方面, 口服NEPA 顯示優(yōu)于阿瑞匹坦對(duì)照組(急性期分別為87%、89%, 延遲期分別為90%、74%, 全程分別為78%、66%)?？诜﨨EPA 也表現(xiàn)出良好的耐受性。

5. 2. 3 在其他臨床環(huán)境中使用口服NEPA 的干預(yù)性研究

5. 2. 3. 1 5-HT3RA 治療失敗后使用口服NEPA 的結(jié)果 自NEPA 獲得批準(zhǔn)以來(lái), 也探討了NEPA 使用在關(guān)鍵試驗(yàn)中描述的臨床環(huán)境以外的其他臨床環(huán)境, 以滿足當(dāng)前的各種不同的臨床需求。在真實(shí)世界環(huán)境下開(kāi)展了多項(xiàng)單中心研究, 這些研究分析了口服NEPA+地塞米松止吐方案對(duì)既往接受過(guò)5-HT3RA+地塞米松治療后仍然發(fā)生CINV 患者的挽救治療作用。其中一項(xiàng)研究評(píng)價(jià)了口服NEPA+地塞米松方案在不同實(shí)體瘤患者中的應(yīng)用, 這些患者均在第1 個(gè)卡鉑+吉西他濱化療周期中使用5-HT3RA+地塞米松止吐預(yù)防后發(fā)生了CINV［55］。共有30 例患者入組, 其中15 例患者(50%)在第1 個(gè)化療周期發(fā)生CINV, 并在后續(xù)化療時(shí)改用口服NEPA 治療。在上述15 例患者中, 有13 例患者(87%)在口服NEPA+地塞米松治療期間實(shí)現(xiàn)全程完全緩解, 13 例(87%)和12 例(80%)患者在急性期和延遲期能完全控制嘔吐和惡心?？诜﨨EPA 治療的耐受性良好, 僅2 例患者發(fā)生1 級(jí)便秘。另一項(xiàng)回顧性研究評(píng)價(jià)了口服NEPA+地塞米松方案在霍奇金淋巴瘤患者中的應(yīng)用, 這些患者均曾接受過(guò)既往帕洛諾司瓊+地塞米松方案預(yù)防多柔比星、博萊霉素、長(zhǎng)春堿、達(dá)卡巴嗪(ABVD)聯(lián)合化療, 但仍然發(fā)生CINV［56］。在接受ABVD 化療的32 例患者中, 15 例(47%)患者使用帕洛諾司瓊未能控制CINV；因此在后續(xù)化療周期中改用口服NEPA 止吐方案。改用口服NEPA 治療未導(dǎo)致不良事件增加。8 例(53%)嘔吐患者在所有后續(xù)化療周期中實(shí)現(xiàn)CINV 控制。盡管這些研究的患者數(shù)量較少, 但研究結(jié)果表明口服NEPA 對(duì)既往預(yù)防性使用5-HT3RA 和地塞米松治療失敗的各類(lèi)化療患者的療效依然顯著。

5. 2. 3. 2 口服NEPA 在多日化療中的應(yīng)用 如何控制CINV 是患者接受多日化療方案時(shí)面臨的一個(gè)嚴(yán)重問(wèn)題, 尤其是接受造血干細(xì)胞移植(HCT)惡性血液病患者, 因?yàn)樗麄冃枰邮芏嗳盏母邉┝款A(yù)處理化療方案,而這些化療方案往往屬于HEC 和MEC。對(duì)于這些患者,止吐指南建議使用一個(gè)NK1RA(阿瑞匹坦)聯(lián)合5-HT3RA、地塞米松的三聯(lián)方案［21,23］, 或者再加一個(gè)奧氮平的四聯(lián)方案［21］。盡管如此, CINV 控制始終是接受強(qiáng)化預(yù)處理化療方案患者面臨的一個(gè)臨床挑戰(zhàn)。含阿瑞匹坦/福沙匹坦的三聯(lián)或四聯(lián)止吐方案Ⅲ期試驗(yàn)顯示, 僅大約60%的患者能實(shí)現(xiàn)全程和延遲期完全緩解［57,58］。

基于一項(xiàng)PK 模型研究中奈妥匹坦總暴露量的預(yù)測(cè)支持在多日化療方案中使用奈妥匹坦［59］, 有3 項(xiàng)臨床Ⅱ期試驗(yàn)已顯示口服NEPA 用于多日高劑量化療患者CINV 預(yù)防的證據(jù)。

一項(xiàng)前瞻性研究納入18 例將接受多日表柔比星+異環(huán)磷酰胺治療(21 d 為1 個(gè)治療周期, 每個(gè)周期的第1～3 天用藥)的肉瘤患者, 評(píng)估第1 天單次口服NEPA,同時(shí)第1～3 天使用地塞米松對(duì)5 d 內(nèi)(3 d 化療加化療后2 d)CINV 的控制作用［60］。第1、2、3 個(gè)化療周期的全程完全緩解率分別為89%、89%、82%。急性期完全緩解率(第1、2、3 個(gè)化療周期分別為100%、99%、94%)和延遲期完全緩解率(第1、2、3 個(gè)化療周期分別為89%、99%、88%)均較高, 在7 d 評(píng)估期內(nèi),所有患者都不需要挽救治療。這些結(jié)果表明單次口服NEPA 膠囊可以有效預(yù)防多日化療的CINV。

另一項(xiàng)研究在復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤患者中開(kāi)展, 這些患者在自體造血干細(xì)胞移植(AHCT)前將接受高劑量的多日化療。本研究將評(píng)價(jià)多次口服NEPA 單藥(不含地塞米松)是否能有效地預(yù)防這些患者的CINV［61］。患者從預(yù)處理化療方案給藥的首日開(kāi)始隔日口服一粒NEPA 膠囊。止吐方案不含有地塞米松是因?yàn)榈厝姿傻拿庖咭种谱饔每稍黾用庖吖δ芤咽軗p人群發(fā)生嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。在70 例入組患者中,全程(第1～8 天)、急性期(第1～6 天)和延遲期(第7～8 天)的完全緩解率分別為87%、89%、99%?？诜﨨EPA 也能有效控制惡心, 每日無(wú)惡心率為65%。尤其是, 隔日一次口服NEPA 方案的耐受性良好, 僅報(bào)告了1 例與口服NEPA 相關(guān)的不良事件(便秘)。由于地塞米松會(huì)進(jìn)一步抑制這些患者的免疫功能, 因此未將地塞米松納入預(yù)防性止吐方案中；因而, 口服NEPA單藥方案對(duì)控制CINV 非常有效。有一項(xiàng)研究在進(jìn)行HCT 并在第1～6 天接受BEAM(卡莫司汀、依托泊苷/阿糖胞苷和美法侖)預(yù)處理化療的43 例患者中評(píng)價(jià)了多日NEPA 方案［62,63］?；颊咴陬A(yù)處理的第1、3、6 天口服1 粒NEPA 膠囊, 同時(shí)在第1～6 天服用地塞米松。42 例患者完成研究, 其中13 例(31%)患者實(shí)現(xiàn)完全緩解(定義為無(wú)嘔吐、輕度至中度惡心且無(wú)需挽救治療)；急性期(第1～6 天)和延遲期(第7～11 天)的嘔吐控制率分別為100%、81%。25 例(60%)患者出現(xiàn)顯著緩解(顯著緩解定義為僅有1 天發(fā)生1～2 次嘔吐并伴有任何程度的惡心；或無(wú)嘔吐伴有重度惡心)。與口服NEPA 治療相關(guān)的最常見(jiàn)的不良事件包括便秘(56%)、腹瀉(42%)和腹痛(37%)。

這些研究結(jié)果表明, 單次或多次口服NEPA 可有效預(yù)防多日化療的CINV?？诜﨨EPA 單藥治療的結(jié)局表明在免疫功能受損人群中, 不使用地塞米松可能有助于改善止吐方案的耐受性。初步臨床經(jīng)驗(yàn)表明口服NEPA 方案可提供靈活的給藥方案, 可根據(jù)特定的多日化療方案進(jìn)行調(diào)整。

5. 2. 3. 3 口服NEPA 方案中節(jié)省地塞米松劑量 盡管NEPA 與地塞米松聯(lián)合給藥, 但正如Di Renzo［61］研究所示, 口服NEPA 單藥治療也能預(yù)防CINV。這種單藥預(yù)防CINV 的意義重大, 因?yàn)楸M管地塞米松在CINV 管理具有不可或缺的作用, 但地塞米松即使短期使用也會(huì)引起副作用。有一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn), 基于醫(yī)生判斷為預(yù)防延遲期CINV, 在開(kāi)始MEC 化療前給予患者10 或20 mg地塞米松, 這些患者會(huì)出現(xiàn)失眠、胃腸道癥狀、激越、食欲增加、體重升高、皮疹等事件［64］。此外, 地塞米松減量方案也可能有助于解決多藥止吐方案給患者帶來(lái)的額外負(fù)擔(dān)。

多個(gè)研究調(diào)查了是否降低地塞米松給藥頻率和總劑量能在激素降低毒性的同時(shí)而不影響止吐療效。一項(xiàng)研究分析納入了7 項(xiàng)在HEC 和MEC 患者中開(kāi)展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)數(shù)據(jù), 共有659 例和649 例患者分別接受1 d 或3 d 的地塞米松治療, 分析顯示兩種地塞米松方案具有相似的安全性特征和相當(dāng)?shù)腃INV 控制效果［65］。另一項(xiàng)研究分析僅納入了在MEC 或含AC 化療背景下開(kāi)展的研究, 共包括1970 例患者, 結(jié)果證實(shí)帕洛諾司瓊聯(lián)合1 d 對(duì)比3 d 的地塞米松的止吐方案提供相似的CINV 預(yù)防療效, 包括對(duì)延遲性惡心的預(yù)防［66］?；谠摻Y(jié)果, 在新冠疫情期間, ESMO 建議所有化療患者使用地塞米松時(shí), 應(yīng)僅限于第1 天, 并應(yīng)減量使用［67］。一項(xiàng)臨床Ⅲ期非劣效性研究在接受含順鉑化療的肺癌患者中評(píng)價(jià)了口服NEPA 聯(lián)合地塞米松減量的止吐方案［68］。共有228 例患者在化療前接受了單次口服NEPA 和地塞米松(12 mg, 第1 天), 然后隨機(jī)分組(1∶1∶1), 進(jìn)入不含地塞米松組(第2～4 天, DEX1)或4 mg 地塞米松治療組(第2～3 天, DEX3), 1 次/d,或按指南建議接受4 mg 地塞米松治療組(第2～4 天,DEX4), 2 次/d。兩個(gè)地塞米松減量組(DEX1 和DEX3)的全程完全緩解率76%非劣效于指南建議組的75%。治療組間與地塞米松相關(guān)的不良事件嚴(yán)重程度差異不具有臨床意義。同樣, 在既往一項(xiàng)Ⅲ期對(duì)接受HEC 化療(順鉑或AC)的患者給予阿瑞匹坦聯(lián)合地塞米松減量方案的研究中［69］, 使用阿瑞匹坦/福沙匹坦+帕洛諾司瓊+僅第1 天給予地塞米松方案預(yù)防CINV 的全程完全緩解率(47%)非劣效于第1～3 天都給予地塞米松的標(biāo)準(zhǔn)方案(44%)。按化療方案分析時(shí), 在接受含AC 方案化療的患者中, 采用僅第1 天給予地塞米松的方案進(jìn)行預(yù)防性治療時(shí), 全程完全緩解率也非劣效于3 d 地塞米松治療方案；但在接受順鉑化療的患者中未得到類(lèi)似結(jié)果。因此, HEC 患者預(yù)防性使用含NK1RA的方案(即NK1RA+5-HT3RA+地塞米松)時(shí), 第2 天和第3 天可以停用地塞米松。Celio 等［68］開(kāi)展的研究提供了在順鉑化療中使用地塞米松減量方案進(jìn)行止吐預(yù)防的初步證據(jù)。該研究表明, 口服NEPA 單藥治療能有效預(yù)防CINV?？诜﨨EPA 聯(lián)合減量地塞米松的簡(jiǎn)化止吐方案可以作為發(fā)生過(guò)地塞米松相關(guān)不良事件的脆弱患者、伴有某些合并癥(如糖尿病)的患者, 或在家中易于不依從隨訪治療的患者(如老年人, 無(wú)家人/護(hù)理人員支持的患者)的替代選擇。

5. 3 預(yù)防CINV：口服NEPA VS 阿瑞匹坦方案 對(duì)口服NEPA 聯(lián)合地塞米松方案與基于其他NK1RA 的止吐方案進(jìn)行了比較［37,41,42,44,70］。見(jiàn)表8。在上述支持HEC 化療中使用口服NEPA 的Ⅲ期研究中, 對(duì)接受順鉑的化療初治患者單次口服NEPA 與3 d 阿瑞匹坦+格拉司瓊方案進(jìn)行了直接比較；在第1～4 天, 兩組患者同時(shí)也接受了地塞米松［44］。在全程完全緩解率上,口服NEPA 組(n=412)非劣效于阿瑞匹坦+格拉司瓊組治療(n=416), 完全緩解率分別為74%、72%。有顯著差異的是, 與阿瑞匹坦+格拉司瓊組的患者相比, 更多口服NEPA 的患者在延遲期和全程階段不需要挽救治療。在5 d 的研究期內(nèi), 阿瑞匹坦+格拉司瓊組報(bào)告每日發(fā)生CINV 事件(定義為發(fā)生嘔吐和/或使用挽救治療)的患者比例保持穩(wěn)定為13%～15%, 而口服NEPA 組報(bào)告每日發(fā)生CINV 事件的患者比例從第1 天的16%,逐步下降至第5 天的8%；一項(xiàng)探索性分析顯示, 第5 天兩組間的差異具有顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［口服NEPA組為8%, 阿瑞匹坦+格拉司瓊組為14%(P=0.0063)］。兩組間的不良事件發(fā)生率和嚴(yán)重程度均相似。

表8 口服NEPA 和阿瑞匹坦方案的止吐作用總結(jié)(%)

對(duì)注冊(cè)研究中接受含順鉑HEC 化療的患者單次口服NEPA 方案(n=621)和使用3 d 阿瑞匹坦方案(n=576)的數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性的匯總分析［70］。兩種方案在急性期的完全防護(hù)(complete proection)、完全緩解和無(wú)顯著惡心(NSN)方面的療效相似。相反, 對(duì)于延遲期的上述3 個(gè)療效終點(diǎn)以及全程階段的無(wú)明顯惡心率, 口服NEPA 顯著更有效。此外, 口服NEPA 組患者在第3～5 天發(fā)生爆發(fā)性CINV 的比例顯著更低。口服NEPA 組里有405 例患者、阿瑞匹坦組里有353 例患者接受了高劑量順鉑(≥70 mg/m2)化療［71］?？傮w而言, 兩個(gè)高劑量順鉑亞組人群在所有終點(diǎn)的止吐療效均低于總體人群, 且這種下降在接受阿瑞匹坦止吐預(yù)防的患者中顯得更顯著。高劑量順鉑亞組的口服NEPA 相比于阿瑞匹坦在延遲期的獲益優(yōu)勢(shì)要比總體人群更大。此外,口服NEPA 組全程階段的完全防護(hù)率和無(wú)顯著惡心率均顯著高于阿瑞匹坦組。

近期在法國(guó)開(kāi)展了一項(xiàng)實(shí)效性、隨機(jī)、前瞻性真實(shí)世界研究, Zelek 等［37］比較單次口服NEPA 止吐方案與標(biāo)準(zhǔn)的3 d 阿瑞匹坦止吐方案。該研究入組了接受AC 和各種MEC 方案的患者, 并按照化療方案進(jìn)行了分層隨機(jī)化。與口服NEPA 關(guān)鍵試驗(yàn)不同, 本研究對(duì)接受AC 和MEC 方案的患者可進(jìn)行獨(dú)立評(píng)估分析,而按當(dāng)?shù)乇O(jiān)管機(jī)構(gòu)要求開(kāi)展的口服NEPA 關(guān)鍵試驗(yàn)接受AC 和MEC 方案的患者是混在一起分析的。NEPA組所有患者［100%(187/187)］都接受了口服NEPA［89%(165/186)］的阿瑞匹坦組患者完成了3 劑阿瑞匹坦給藥。第1天, 兩組大部分患者都使用了糖皮質(zhì)激素；但第2 天和第3 天, 使用糖皮質(zhì)激素的患者降至大約1/2, 第4 天, 只有1/3 的患者使用了糖皮質(zhì)激素?？诜涣EPA 方案非劣效于3 d 阿瑞匹坦方案在總體人群的全程完全緩解率上得到證實(shí)(口服NEPA 組為65%, 阿瑞匹坦組為54%)；與阿瑞匹坦組相比, 口服NEPA 組在急性期和延遲期的完全緩解率分別增加了7%、4%。此外, 口服NEPA 組患者在所有觀察期內(nèi)的無(wú)嘔吐、不需要挽救治療和無(wú)明顯惡心率也在數(shù)值上高于阿瑞匹坦組。按化療方案進(jìn)行分析時(shí), 接受AC 和MEC 化療方案的口服NEPA 患者的急性期、延遲期和全程完全緩解率均較高；差異最明顯的是MEC 亞組中口服NEPA 患者的全程完全緩解率增加了13%。值得注意的是, 與阿瑞匹坦相比, AC 組中13%的患者在口服NEPA 的延遲期和總體的惡心程度較低。最后, 兩組的不良事件和治療中出現(xiàn)的不良事件發(fā)生率及模式相似。

這些研究表明單次口服NEPA 非劣效于3 d 阿瑞匹坦方案, 并提示口服NEPA 可能對(duì)延遲期每日CINV提供更好的保護(hù)和控制。這些研究也表明在真實(shí)世界,口服一粒NEPA 膠囊的依從性?xún)?yōu)于3 d 阿瑞匹坦方案。

5. 4 NEPA 用于未滿足的醫(yī)療需求：惡心控制 盡管現(xiàn)有的止吐藥和聯(lián)合止吐方案能有效預(yù)防化療引起的嘔吐, 但惡心控制仍然是一個(gè)臨床挑戰(zhàn), 尤其是延遲期的惡心控制。在臨床試驗(yàn)中, 口服NEPA+地塞米松方案是唯一的含NK1RA 的止吐方案被證明其惡心控制效果始終優(yōu)于5-HT3RA+地塞米松方案［40-42,44,46-51］。見(jiàn)表5。對(duì)含順鉑或AC 化療, 口服NEPA 對(duì)延遲期和全程的惡心控制顯著優(yōu)效于帕洛諾司瓊［40,42］；對(duì)非AC 的HEC 和MEC 化療, 口服NEPA 對(duì)延遲期和全程的惡心控制在數(shù)值上要優(yōu)于阿瑞匹坦方案［41,44］。上述在順鉑化療中比較口服NEPA 和阿瑞匹坦方案的Ⅲ期研究的事后匯總分析［70］, 顯示口服NEPA 在延遲期和全程無(wú)明顯惡心率和化療后3～5 d 的爆發(fā)性惡心的獲益上要顯著高于阿瑞匹坦［70］。值得注意的是, 上述兩種止吐方案之間的差異在接受高劑量順鉑的亞組人群中(≥70 mg/m2；口服NEPA 組, n=405；阿瑞匹坦組,n=353)更為明顯［71］。此外, 口服NEPA 對(duì)惡心的控制作用能持續(xù)多個(gè)化療周期。在4 個(gè)周期的AC 化療中,口服NEPA 對(duì)惡心控制率始終高于帕洛諾司瓊, 口服NEPA 組全程無(wú)明顯惡心率達(dá)到75%～80%, 口服帕洛諾司瓊組為69%～75%。盡管是探索性分析, 但每個(gè)周期的治療組間差異均具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［72］。在6 個(gè)周期非AC HEC 或MEC 化療中, 口服NEPA 組的全程無(wú)顯著惡心率也比阿瑞匹坦方案具有數(shù)值優(yōu)勢(shì)［41,72］。在接受順鉑化療的患者中, NEPA 靜脈和口服制劑控制惡心的療效相似, 任何級(jí)別惡心的發(fā)生率分別為10%、7%［45］；在4 個(gè)AC 化療周期中也觀察到相似的結(jié)果［47］。

在日常臨床環(huán)境下開(kāi)展的研究證明口服NEPA 預(yù)防惡心的療效與臨床試驗(yàn)結(jié)果相似［40-42,44,46-51］。見(jiàn)表5。隨機(jī)試驗(yàn)和真實(shí)世界研究在惡心控制方面存在差異, 這些差異可能反映了患者的特征差異。與臨床試驗(yàn)的入組人群不同, 觀察性研究納入的是非初治化療患者, 這些患者可能在既往治療中發(fā)生過(guò)惡心, 且更多的患者會(huì)有合并癥［51］。在這僅有的真實(shí)世界環(huán)境下直接比較口服NEPA 與阿瑞匹坦方案的研究中, 口服NEPA 方案與3 d 阿瑞匹坦方案在急性期、延遲期和全程無(wú)明顯惡心率上至少是一樣有效［37］。這表明與其他NK1RA 相比, 口服NEPA 在日常臨床實(shí)踐中能維持其對(duì)惡心的控制作用。

5. 5 NEPA 對(duì)患者生活質(zhì)量的影響 CINV 對(duì)患者生活質(zhì)量帶來(lái)的負(fù)面影響可能會(huì)阻礙患者完成既定的化療方案［5,6］。因此, 能改善生活質(zhì)量的治療策略對(duì)優(yōu)化癌癥患者管理至關(guān)重要。一些NEPA 的臨床試驗(yàn)也對(duì)生活質(zhì)量終點(diǎn)進(jìn)行了評(píng)價(jià)［40,44,46,47,50,51］。見(jiàn)表9。對(duì)AC 化療患者, 報(bào)告日常生活活動(dòng)未受到惡心、嘔吐影響或惡心嘔吐共同影響的口服NEPA 患者比例顯著高于接受帕洛諾司瓊的患者［40］。對(duì)順鉑化療的患者, 無(wú)論是急性期還是延遲期, 口服NEPA 組報(bào)告日常生活未受到惡心、嘔吐影響或惡心嘔吐共同影響的患者比例高于含阿瑞匹坦方案［44］, 延遲期惡心未對(duì)日常生活影響的評(píng)估, 組間差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。值得注意的是, NEPA 口服和注射兩種劑型能給接受一個(gè)或兩個(gè)AC 化療周期的乳腺癌患者帶來(lái)類(lèi)似的生活質(zhì)量獲益［47］。評(píng)估口服NEPA 治療期間的生活質(zhì)量是大型觀察性真實(shí)世界研究AkyPRO 的主要臨床終點(diǎn)［51］。在第1 個(gè)化療周期, 大部分接受HEC 和MEC 化療的患者報(bào)告嘔吐對(duì)其日常生活沒(méi)有影響, 約1/2 患者報(bào)告惡心對(duì)日常生活沒(méi)有影響, 約2/3 的患者報(bào)告惡心嘔吐對(duì)日常生活量沒(méi)有影響。在后續(xù)化療周期中, 嘔吐對(duì)生活質(zhì)量的影響保持穩(wěn)定, 而惡心對(duì)生活質(zhì)量的影響略有增加。乳腺癌患者亞組分析顯示, 在第1 個(gè)化療周期中報(bào)告嘔吐、惡心和惡心+嘔吐對(duì)其日常生活沒(méi)有影響的比列分別為84%、53%、64%, 第2、3 個(gè)化療周期的比例略有增加［50］。在加拿大HEC 患者中開(kāi)展的EVOLVE 研究顯示, 在第1 個(gè)周期口服NEPA 止吐藥期間, 報(bào)告嘔吐和惡心對(duì)其日常生活沒(méi)有影響的患者比例分別為79%、50%［46］。在第1 個(gè)化療周期報(bào)告惡心+嘔吐對(duì)其日常生活沒(méi)有影響的患者比例為58%,這個(gè)比例在第2、3、4 個(gè)化療周期分別增加至66%、71%、77%。這些研究表明臨床試驗(yàn)中口服NEPA 對(duì)生活質(zhì)量的有益作用在真實(shí)世界臨床實(shí)踐得到驗(yàn)證。

表9 預(yù)防性使用NEPA 止吐治療的患者生活質(zhì)量(%)

6 口服NEPA 在真實(shí)世界的應(yīng)用及指南依從性

與不依從止吐指南相比, 止吐方案依從指南總能改善HEC、AC 和MEC 化療方案的CINV 管理［24,26］。日常臨床實(shí)踐中影響指南依從性的因素包括醫(yī)師是否能開(kāi)具與指南一致的止吐處方, 患者是否能尊醫(yī)囑使用這些止吐藥, 以及止吐藥本身的安全耐受性［28,30,31］。因給藥是在密切監(jiān)督下進(jìn)行的, 臨床試驗(yàn)中預(yù)防止吐方案與指南保持一致通常不是一個(gè)問(wèn)題, 但對(duì)CINV 控制效果在真實(shí)世界研究中就變得很明顯。降低止吐方案的復(fù)雜性, 包括減少給藥次數(shù)和簡(jiǎn)化治療計(jì)劃, 可能是確保依從指南推薦處方和遵從醫(yī)囑的關(guān)鍵。含NK1RA 止吐藥的給藥方案概述見(jiàn)圖1。因此, 能夠減少給藥次數(shù)并盡可能減少患者在家中繼續(xù)使用止吐藥的三藥聯(lián)用方案將是有益的。

圖1 含NK1 RA 止吐方案的給藥計(jì)劃

奈妥匹坦的半衰期(96 h)比阿瑞匹坦(9～13 h)的更長(zhǎng), 這樣每個(gè)化療周期的第1 天只需單次口服NEPA即可預(yù)防整個(gè)致吐風(fēng)險(xiǎn)期。相反, 阿瑞匹坦需要連續(xù)使用3 d?？诜﨨EPA 的更便捷給藥方案在日常臨床實(shí)踐中給AC 和MEC 患者帶來(lái)比阿瑞匹坦方案更高的治療依從性［37］。單次口服NEPA 可以同時(shí)給予NK1和5-HT3RA 兩種藥物；而采用阿瑞匹坦或羅拉匹坦方案時(shí), 5-HT3RA 需要分開(kāi)給藥, 而且給藥次數(shù)要取決于選用的具體藥物。關(guān)于糖皮質(zhì)激素的給藥次數(shù), 由于奈妥匹坦和阿瑞匹坦都會(huì)抑制細(xì)胞色素P450 3A4 酶(CYP3A4)的活性, 而地塞米松主要由CYP3A4 酶代謝。因此與這些藥物聯(lián)合使用時(shí), 地塞米松劑量需要降低。在日常臨床實(shí)踐中, 僅三分之一的患者能堅(jiān)持使用4 d的地塞米松［37］?？诜﨨EPA 聯(lián)合地塞米松減量方案僅需要患者在化療當(dāng)天單次口服NEPA 外加給予地塞米松, 12 mg/次, 其止吐效果與連續(xù)給予4 d 的地塞米松的方案相似［68］。因此, 在化療當(dāng)天單次口服NEPA 和一次地塞米松就可以有效控制CINV。該簡(jiǎn)化方案在臨床實(shí)踐中HEC 患者的應(yīng)用有待進(jìn)一步分析。關(guān)于藥物治療耐受性方面, 使用較少的藥物與較少的給藥次數(shù)相結(jié)合可減少藥物-藥物相互作用和治療相關(guān)不良事件的機(jī)會(huì)。值得注意的是, 奈妥匹坦和帕洛諾司瓊之間無(wú)顯著的藥物-藥物相互作用, 且兩種藥物有互補(bǔ)的藥理學(xué)特征［73］。此外, 減少地塞米松劑量可有助于提高虛弱患者和可能不適合糖皮質(zhì)激素治療的已有疾病的患者的耐受性［64,67］。因此, NEPA 止吐方案給藥簡(jiǎn)便、靈活, 有助于提高真實(shí)世界對(duì)止吐指南建議的依從性。

7 結(jié)論

本篇綜述概述了NEPA 在臨床實(shí)踐中的應(yīng)用, 討論了NEPA 在隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和真實(shí)世界環(huán)境中的潛在獲益。藥物獲批后, 監(jiān)管機(jī)構(gòu)越來(lái)越多地要求開(kāi)展在日常實(shí)踐環(huán)境下的研究, 以提供藥物相對(duì)療效和耐受性方面的縱向數(shù)據(jù), 包括藥物對(duì)醫(yī)療資源利用、醫(yī)療成本、藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)和患者報(bào)告結(jié)局的影響。除此之外,非干預(yù)性研究對(duì)臨床醫(yī)生也具有重要意義。這些研究可以提供止吐藥的療效和安全性的真實(shí)世界證據(jù), 因?yàn)榉歉深A(yù)性研究納入的患者具有不同的基線特征和臨床狀況, 往往更能代表整個(gè)患者群體。此外, 這些研究不遵循臨床試驗(yàn)中的嚴(yán)格給藥方案, 從而可以收集患者用藥依從性方面的信息。因日常環(huán)境會(huì)出現(xiàn)超出產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)證和用藥方法的情況, 告知臨床醫(yī)生、患者和政策制定者關(guān)于當(dāng)前使用口服NEPA 及其止吐預(yù)防獲益的真實(shí)世界數(shù)據(jù)就顯得至關(guān)重要。

在日常臨床實(shí)踐中按照產(chǎn)品說(shuō)明書(shū)規(guī)定的適應(yīng)癥和給藥方案使用時(shí), 口服NEPA 對(duì)患者的安全和生活質(zhì)量的影響與關(guān)鍵臨床試驗(yàn)中描述的數(shù)據(jù)一致［46,49-51］, 且患者對(duì)口服NEPA 治療的依從性也高［37］。

患者安全和改善生活質(zhì)量的日常用藥經(jīng)驗(yàn)突顯口服NEPA 可適用于有CINV 風(fēng)險(xiǎn)的整個(gè)患者人群；這些結(jié)局可能與口服NEPA 的良好耐受性和治療依從性有關(guān)。對(duì)超出口服NEPA 說(shuō)明書(shū)用藥的情況也進(jìn)行了評(píng)價(jià)。對(duì)于既往曾使用5HT3RA+地塞米松止吐方案預(yù)防各類(lèi)化療方案CINV 而失敗的患者, 口服NEPA 聯(lián)合地塞米松能有效控制其CINV［55,56］。此外, 也探索了單次和多次給藥口服NEPA 預(yù)防為準(zhǔn)備進(jìn)行HCT 而進(jìn)行多日高劑量化療預(yù)處理患者的CINV［60-62］。對(duì)該化療人群,多次口服NEPA 顯示良好的耐受性和較高的止吐療效。相比之下, 只在化療當(dāng)天單次口服NEPA 和地塞米松與標(biāo)準(zhǔn)的4 d 地塞米松方案具有相似的止吐療效。盡管這些研究的樣本量有限, 但令人鼓舞的結(jié)果支持進(jìn)一步研究NEPA 用于各種日常臨床實(shí)踐環(huán)境。最后,口服NEPA 在全程完全緩解率上一直顯示非劣效于阿瑞匹坦方案, 但在延遲期和全程各種止吐療效終點(diǎn)的控制上要更好［37,44,70,71］?？傊? 真實(shí)世界數(shù)據(jù)支持口服NEPA 用于臨床開(kāi)發(fā)中考察的各種臨床環(huán)境, 證實(shí)了其在日常臨床實(shí)踐中的療效和安全性, 及給患者生活質(zhì)量和治療依從性帶來(lái)的獲益。此外, 口服NEPA在其他臨床環(huán)境中止吐預(yù)防的結(jié)果尚佳, 有可能為擴(kuò)大NEPA 應(yīng)用范圍提供支持。

作者貢獻(xiàn)：所有作者參與了論文撰寫(xiě), 審閱并批準(zhǔn)了論文終稿。

同意發(fā)表日期：不適用。

基金資助：Helsinn Healthcare SA(瑞士盧加諾)提供了編輯支持和醫(yī)學(xué)寫(xiě)作協(xié)助經(jīng)費(fèi)。

利益沖突：Matti Aapro 擔(dān)任Eisai、Helsinn、Merck、Mundipharma、Roche 和Tesaro 公 司 顧 問(wèn), 獲 得 了Eisai、Helsinn、Merck、Mundipharma、Roche 和Tesaro 提 供 的 酬 金, 并 獲 得Helsinn、Merck、Roche 和Tesaro 資 助。Karin Jordan 擔(dān) 任MSD、Amgen、Hexal、Riemser、Helsinn、Voluntis、Pfizer、Pommemed、art tempi、AstraZeneca、Takeda、Mundipharma 和Onko Update 顧 問(wèn) 委 員 會(huì) 成員, 并獲得了這些公司提供的演講酬金。Florian Scotté 擔(dān)任Roche、Amgen、Tesaro、Vifor、MSD、Pierre Fabre Oncology、LEO Pharma、Sanofi、Helsinn 和Pfizer 顧問(wèn)委員會(huì)成員或代言人。Luigi Celio 獲得了Italfarmaco SpA 和Kyowa Kirin 提供的咨詢(xún)費(fèi)。Meinolf Karthaus 曾擔(dān)任Helsinn Healthcare 和Riemser Pharma 顧問(wèn)委員會(huì)成員, 獲得過(guò)Helsinn Healthcare and Riemser Pharma 提供的旅行經(jīng)費(fèi)。Eric Roeland擔(dān) 任Mitobridge Inc.、Asahi Kasei Pharmaceuticals、DRG Consulting、Napo Pharmaceuticals、American Imaging Management、Immuneering Corporation 和prIME Oncology 公司顧問(wèn)。此外, 他還擔(dān)任Heron Pharmaceuticals、Vector Oncology 和Helsinn Pharmaceuticals 的 顧 問(wèn)委員會(huì)成員, 也是Oragenics、Galera Pharmaceuticals 和Enzychem Lifesciences Pharmaceutical Company 數(shù)據(jù)安全監(jiān)查委員會(huì)成員。

致謝：作者感謝參加研究的各研究中心志愿者、研究者和研究團(tuán)隊(duì)。感謝Aptitude Health(荷蘭海牙)的 Iratxe Abarrategui Ph.D.CMPP 提供了編輯和醫(yī)學(xué)寫(xiě)作協(xié)助, Helsinn Healthcare SA 提供了編輯和協(xié)助經(jīng)費(fèi)。作者對(duì)本論文所有內(nèi)容和編輯決定負(fù)全責(zé)。Helsinn Healthcare SA 的Carole Terrasanta MSc 和Helsinn Healthcare SA 也參與了論文撰寫(xiě)、審查和批準(zhǔn)。