異維A酸聯(lián)合阿奇霉素及阿達帕林凝膠治療中重度痤瘡的療效及安全性分析

禚欣欣 顧麗娟 周曉晗

[摘要]目的：探討異維A酸聯(lián)合阿奇霉素、阿達帕林凝膠治療中重度痤瘡的療效及安全性。方法：選取2020年1月-2020年12月筆者醫(yī)院收治的中重度痤瘡患者99例，采用隨機數(shù)字表法分為對照1組（33例）、對照2組（33例）和觀察組（33例）。對照1組采用局部外涂0.1%阿達帕林凝膠治療，對照2組采用阿達帕林凝膠聯(lián)合阿奇霉素治療。在對照2組的基礎上，觀察組聯(lián)合異維A酸軟膠囊治療，三組均治療4周。統(tǒng)計三組治療后的臨床療效、患者滿意率及治療期間不良反應發(fā)生情況，比較三組治療前后血清性激素水平及皮膚屏障功能。結果：治療4周后，觀察組總有效率及總滿意率均高于對照1組、對照2組（P＜0.05）。治療后，觀察組血清睪酮（Testosterone，T）、孕酮（Progesterone，P）、性激素結合蛋白（Sex hormone binding protein，SHBG）水平均降低，且低于對照1組、對照2組（P＜0.05）；觀察組血清雌二醇（Estradiol，E2）、促卵泡激素（Follicle stimulating hormone，F(xiàn)SH）水平升高，且高于對照1組、對照2組（P＜0.05）；三組角質層含水量均升高，觀察組高于對照1組、對照2組，三組經皮水分丟失量、痤瘡綜合分級系統(tǒng)（Acne comprehensive grading system，GAGS）積分、紅斑評分、色素沉著評分均降低，觀察組低于對照1組、對照2組（均P＜0.05）。觀察組患者滿意率高于對照組（P＜0.05）。三組不良反應發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。結論：異維A酸聯(lián)合阿奇霉素、阿達帕林凝膠可有效改善中重度痤瘡患者血清性激素水平及皮膚屏障功能，提高患者滿意率，臨床療效較好，且不會增加不良反應的發(fā)生。

[關鍵詞]中重度痤瘡；異維A酸；阿奇霉素；皮膚屏障功能

[中圖分類號]R758.73? ? [文獻標志碼]A? ? [文章編號]1008-6455（2024）03-0107-04

Efficacy and Safety of Isotretinoic Acid Combined with Azithromycin and Adapalin Gel in the Treatment of Moderate and Severe Acne

ZHUO Xinxin，GU Lijuan，ZHOU Xiaohan

（Department of Dermatology and Aesthetic Surgery，the Fifth People's Hospital of Huai'an，Huai'an 223300，Jiangsu，China）

Abstract： Objective? To explore the efficacy and safety of isotretinoic acid combined with azithromycin and adapalin gel in the treatment of moderate and severe acne. Methods? 99 patients with moderate and severe acne admitted to the author's hospital from January 2020 to December 2020 were selected and divided into the control group 1 （33 cases）， the control group 2 （33 cases） and the observation group （33 cases） by random number table method. The control group 1 was treated with 0.1% adapalin gel. The control group 2 was treated with? 0.1% adapalin gel and azithromycin. On the basis of the control group 2， the observation group was treated with isovitamin A acid soft capsule， all three groups were treated for 4 weeks. The clinical efficacy， the satisfaction rate and the occurrence of adverse reactions were analyzed in the three groups after 4 weeks of treatment. The level of serum sex hormone and the improvement of skin barrier function in the three groups were compared before and after 4 weeks of treatment. Results? After 4 weeks of treatment， the total effective rate and total satisfaction rate of the observation group were higher than those of the control group 1， the control group 2 （P＜0.05）. After 4 weeks of treatment， the levels of serum testosterone （T）， progesterone （P） and sex hormone binding protein （SHBG） in the observation group decreased compared with those before treatment， and which were lower than those in the control group 1， the control group 2 （P＜0.05）. The levels of serum estradiol （E2） and follicle stimulating hormone （FSH） in the observation group increased compared with those before treatment， and which were higher than those in the control group 1， the control group 2 （P＜0.05）; the cuticle water content of the three groups increased， and the observation group was higher than the control group 1， the control group 2. The percutaneous water loss， scores of acne comprehensive grading system （GAGS）， erythema and pigmentation of the three groups decreased， and the observation group was lower than the control group 1， the control group 2 （all P＜0.05）. During treatment， there was no significant difference in the incidence of total adverse reactions between the observation group and the control group 1， the control group 2 （P＞0.05）. Conclusion? Isotretinoic acid combined with azithromycin and adapalin gel can effectively improve the serum sex hormone levels and skin barrier function of? moderate and severe acne patients with moderate and severe acne， improve their satisfaction rate with cosmetic effects， and have good clinical efficacy without increasing the occurrence of adverse reactions.

Key words： moderate to severe acne; isotretinoic acid; azithromycin; skin barrier function

痤瘡發(fā)病原因較復雜，目前認為主要與患者機體免疫功能異常、面部微生物感染、內分泌功能紊亂等因素有關，極易進展為中重度，嚴重影響患者面部美觀[1]。目前臨床對于中重度痤瘡的臨床治療主要采用藥物治療，阿達帕林凝膠是其首選藥物，可有效抑制毛囊周圍角化上皮細胞分化，減少粉刺的形成，在一定程度上改善患者臨床癥狀，但該藥在治療重度痤瘡方面應用效果不佳[2]。阿奇霉素可有效抑制患者面部細菌增殖，進而改善患者面部痤瘡，而異維A酸可有效抑制角質形成細胞增殖，抑制皮脂腺皮脂分泌[3-4]?；诖?，本研究采用異維A酸聯(lián)合阿奇霉素、阿達帕林凝膠治療中重度痤瘡，分析其療效。

1? 資料和方法

1.1 一般資料：選取2020年1月-2020年12月筆者醫(yī)院收治的中重度痤瘡患者99例，采用隨機數(shù)字表法分為對照1組（33例）、對照2組（33例）和觀察組（33例）。對照1組年齡26～35歲，平均（30.12±2.19）歲；病情嚴重程度中度17例，重度16例；體質量指數(shù)（BMI）17～24 kg/m2，平均（21.01±0.52）kg/m2；男15例，女18例。對照2組年齡25～36歲，平均（31.04±2.76）歲；病情嚴重程度中度18例，重度15例；BMI17～25 kg/m2，平均（20.97±0.49）kg/m2；男16例，女17例。觀察組年齡26～34歲，平均（29.93±2.79）歲；病情嚴重程度：中度19例，重度14例；BMI 17～23 kg/m2，平均（20.87±0.48）kg/m2；男16例，女17例。三組年齡、病情嚴重程度、BMI、性別等一般資料比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會審核批準。

1.2 納入和排除標準

1.2.1 納入標準：符合痤瘡診斷標準[5]，且嚴重程度為中重度者；無精神、語言及聽力障礙者；對本研究知情同意者；在參與本研究前1個月未進行痤瘡治療者。

1.2.2 排除標準：需行外科手術引流者；過敏導致痤瘡者；對本研究所用藥物過敏者；嚴重器官功能障礙者；肝腎功能障礙者；備孕或妊娠女性等。

1.2.3 脫落與剔除標準：中途退出本研究者。

1.3 方法：對照1組采用局部外敷0.1%阿達帕林凝膠（法國Laboratoires Galderma，進口藥品注冊號H20160022；30 g）進行治療，睡前清潔面部后取凝膠適量涂抹于痤瘡處，1次/天。在對照1組的基礎上，對照2組聯(lián)合阿奇霉素（佳美舒制藥有限公司，國藥準字H20090152，0.25 g）進行治療，0.25克/次，1次/天，飯后服用，服用3 d后停藥4 d，阿達帕林凝膠用法用量與對照組1組一致。觀察組在對照2組的基礎上采用異維A酸軟膠囊（重慶華邦制藥有限公司，國藥準字H20113060，10 mg）進行治療，口服，10毫克/次，與早晚飯同時服用，其他藥物用法用量與對照組2組一致。三組均治療4周。

囑患者日常生活中應減少糖類、脂肪含量高的食物以及其他刺激性食物的攝入，不要熬夜，注意防曬；使用醫(yī)學護膚品進行護膚，避免使用油性化妝品、護膚品、礦物油等，加重病程；早晚用溫熱水洗臉，勿用手擠壓患處。

1.4 觀察指標

1.4.1 臨床療效：治療4周后，根據(jù)《中國臨床皮膚病學》[5]中的相關標準將臨床療效分為痊愈（患者面部痤瘡完全消失，皮損減少率超過90%）、顯效（面部痤瘡顯著改善，皮損減少率70%～90%）、有效（面部痤瘡改善，皮損減少率30%～69%）和無效（面部痤瘡無明顯改善，皮損減少率低于30%）?？傆行?痊愈率+顯效率+有效率。

1.4.2 性激素水平：治療前和治療4周后，采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者血清性激素水平，包括睪酮（T）、孕酮（P）、性激素結合蛋白（SHBG）、雌二醇（E2）、促卵泡激素（FSH）。

1.4.3 皮膚屏障功能：治療前和治療4周后，采用AI皮膚檢測儀（深圳艾摩米智能科技有限公司）對患者的皮膚經皮水分丟失量、角質層含水量進行檢測；采用痤瘡綜合分級系統(tǒng)（GAGS）[6]對患者面部毛囊皮脂腺單位密度、分布和大致面積進行評價，總分60分，得分越高，患者病情越嚴重；采用紅斑評分[7]、色素沉著評分[8]對患者面部紅斑、色素沉著情況進行評價。

1.4.4 患者滿意率：治療4周后，采用自制量表對患者患者滿意率進行評價，總分100分，得分80～100分為完全滿意，得分60～79分為滿意，得分60分以下為不滿意[9]。總患者滿意率=完全滿意率+滿意率。

1.4.5 不良反應：治療期間，統(tǒng)計三組紅斑、脫屑、瘙癢、口干等不良反應發(fā)生情況。

1.5 統(tǒng)計學分析：數(shù)據(jù)分析使用SPSS 21.0統(tǒng)計軟件。計量資料采用（x?±s）表示，兩兩比較采用t檢驗，三組間比較采用重復測量方差分析；計數(shù)資料采用[n（%）]表示，兩兩比較采用χ2檢驗，三組間比較采用χ2趨勢檢驗。以P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計學意義。

2? 結果

2.1 三組臨床療效比較：治療4周后，觀察組總有效率高于對照1組、對照2組（P＜0.05）。見表1。觀察組典型病例見圖1。

2.2 三組性激素水平比較：治療4周后與治療前比較，觀察組血清T、P、SHBG降低，且低于對照1組、對照2組，血清E2、FSH水平升高，且高于對照1組、對照2組（P＜0.05）。見表2。

2.3 三組皮膚屏障功能比較：治療4周后與治療前比較，三組角質層含水量升高，觀察組高于對照1組、對照2組（P＜0.05），三組經皮水分丟失量、GAGS評分、紅斑評分、色素沉著評分降低，觀察組低于對照1組、對照2組（均P＜0.05）。見表3。

2.4 三組患者滿意率比較：治療4周后，觀察組總患者滿意率高于對照1組、對照2組（P＜0.05）。見表4。

2.5 三組不良反應比較：治療期間，對照1組、對照2組、觀察組總不良反應發(fā)生率組間比較，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。見表5。

3? 討論

痤瘡是常見慢性炎癥性皮膚病，好發(fā)于面部和上胸背部，臨床主要表現(xiàn)為膿皰、結節(jié)、丘疹、粉刺等，青春期后是痤瘡主要發(fā)生年齡[10-11]。阿達帕林凝膠是一種維生素A酸類化合物，可通過與維生素A酸細胞核受體特異性結合促進毛囊上皮細胞正常分化而抑制痤瘡形成，同時有助于緩解患者痤瘡部位炎癥反應，促進痤瘡皮損部位愈合，其局部用藥對于輕中度痤瘡效果尚好，但在治療重度痤瘡方面應用效果不佳，同時難以改善患者內分泌紊亂及面部細菌感染等癥狀，需聯(lián)合其他療法進行治療[12-13]。

內分泌功能紊亂是青春期后中重度痤瘡發(fā)生的主要原因之一，患者機體性激素通常由下丘腦-垂體-性腺軸調節(jié)分泌，先由孕激素轉化為雄激素，再轉化為雌激素，此過程異常可導致雄激素和孕激素相對升高，引起患者毛囊皮脂腺分泌功能異常，促進毛囊內部痤瘡棒狀桿菌滋生，導致毛囊周圍炎癥，誘發(fā)痤瘡[14]。而SHBG水平異常可影響性激素功能和水平，促進痤瘡的發(fā)生，E2、FSH則可抑制腦垂體功能和皮脂分泌，進而抑制痤瘡的發(fā)生[15]。本研究結果顯示，觀察組治療4周后總有效率高于對照1組、對照2組，血清T、P、SHBG水平低于對照1組，血清E2、FSH水平高于對照1組、對照2組，說明異維A酸聯(lián)合阿奇霉素、阿達帕林凝膠可有效改善中重度痤瘡患者性激素水平，有助于患者病情控制，這與臨床相關研究[16]結果接近。異維A酸是維生素A衍生物，其能促進膽固醇合成和脂質轉化而有效促進E2合成，降低睪酮水平，促使患者體內雄激素有效向雌激素轉化，改善體內雌雄激素水平失調狀態(tài)，進而促進甾體激素正常，調節(jié)患者機體內分泌功能、阿奇霉素除了抗菌作用之外，還有一定抗炎作用，可在一定程度上輔助異維A酸改善患者機體炎癥反應，進而緩解炎癥反應引起的內分泌功能紊亂，輔助異維A酸改善患者機體性激素水平[17-18]，但本研究中對照1組、對照2組性激素指標治療4周后變化無明顯差異，進一步說明阿奇霉素與阿達帕林凝膠單獨使用在改善患者性激素分泌方面作用效果不明顯，需聯(lián)合異維A酸進行治療。此外，本研究結果顯示，觀察組和對照1組、對照2組治療期間總不良反應發(fā)生率差異無統(tǒng)計學意義，說明在阿奇霉素與阿達帕林凝膠的基礎上聯(lián)合異維A酸治療中重度痤瘡患者安全性較好，原因可能與治療期間間隔用藥有助于避免血藥濃度過高、促進藥物有效成分的充分利用有關。

痤瘡主要是由于患者機體性激素水平失衡引起皮脂腺分泌活動旺盛，膠質細胞堆積誘發(fā)粉刺導致患者局部感染，可見患處皮膚含水量減少、皮膚干燥、色素沉著等[19]。本研究結果顯示，觀察組治療4周后角質層含水量高于對照1組、對照2組，經皮水分丟失量、GAGS評分、紅斑及色素沉著評分低于對照1組、對照2組，總患者滿意率高于對照1組、對照2組，但對照組上述指標比較差異無統(tǒng)計學意義，說明在阿奇霉素與阿達帕林凝膠的基礎上聯(lián)合異維A酸治療中重度痤瘡，可有效改善患者皮膚狀態(tài)，提高皮膚含水量，減少紅斑和色素沉著，有助于提高患者患者滿意率。阿奇霉素的使用可進一步提高抗炎和抑菌效果，可在一定程度上促進患者皮膚狀態(tài)好轉，鞏固阿達帕林凝膠治療效果[20]。而異維A酸一方面可有效改善中重度痤瘡患者機體性激素水平，調節(jié)皮脂腺分泌活動，減少油脂分泌，抑制粉刺形成，進而改善上皮細胞角質化，有助于減少患者面部紅斑和色素沉著[21]；另一方面，異維A酸可調節(jié)毛囊皮脂腺導管異常角化，促進皮脂腺出口處角質細胞通常，同時可抑制痤瘡丙酸桿菌增殖，降低局部炎癥反應[22]。

綜上，異維A酸聯(lián)合阿奇霉素、阿達帕林凝膠可有效改善中重度痤瘡患者血清性激素水平及皮膚屏障功能，提高患者滿意率，臨床療效較好且不會增加不良反應的發(fā)生，值得在臨床推廣。本研究不足之處在于未對患者進行隨訪，因此藥物遠期效果未能體現(xiàn)，本研究后續(xù)將進一步擴大樣本量，并進行遠期隨訪，進一步研究異維A酸聯(lián)合阿奇霉素、阿達帕林凝膠對中重度痤瘡患者的治療效果。

[參考文獻]

[1]Conforti C，Chello C，Giuffrida R，et al.An overview of treatment options for mild-to-moderate acne based on american academy of dermatology，european academy of dermatology and venereology，and italian society of dermatology and venereology guidelines[J].Dermatol Ther，2020，33（4）：13548.

[2]劉曉莉.阿達帕林凝膠輔助超分子水楊酸、類人膠原蛋白敷料治療輕中度痤瘡患者的效果觀察[J].河北醫(yī)科大學學報，2021，42（10）：1189-1193.

[3]邱子津，陳德清.異維A酸聯(lián)合阿奇霉素治療青春期后中重度痤瘡的臨床研究[J].中國臨床藥理學雜志，2017，33（16）：1519-1522.

[4]樊延紅，王懷成，劉丹.異維A酸軟膠囊聯(lián)合中醫(yī)藥治療中重度痤瘡60例療效觀察[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2018，17（1）：43-44.

[5]趙辨.中國臨床皮膚病學[M].南京：江蘇科學技術出版社，2010：179-181.

[6]王馨珩，賈玉璽，安林，等.光動力療法聯(lián)合異維A酸治療中重度痤瘡的療效[J].中華醫(yī)學美學美容雜志，2021，27（6）：535-538.

[7]趙旭明，溫杰，吳遠慧，等.低劑量異維A酸治療難治性丘疹膿皰型玫瑰痤瘡的臨床療效[J].中國中西醫(yī)結合皮膚性病學雜志，2021，20（6）：557-560.

[8]何淑娟，胡蝶，李尤寶，等.超分子水楊酸與阿達帕林治療輕中度尋常痤瘡的療效對比研究[J].中國美容醫(yī)學，2022，31（4）：1-4.

[9]韓潔，訾紹霞，劉愛英.復合酸聯(lián)合鹽酸米諾環(huán)素治療輕中度痤瘡療效觀察[J].中國美容醫(yī)學，2023，32（10）：113-115.

[10]Aoki S，Nakase K，Hayashi N，et al.Increased prevalence of doxycycline low-susceptible cutibacterium acnes isolated from acne patients in japan caused by antimicrobial use and diversification of tetracycline resistance factors[J].J Dermatol，2021，48（9）：1365-1371.

[11]Aydingoz I E，Tukenmez D G，Agirbasli D，et al.The investigation of the amounts and expressions of epidermal growth factor，epidermal growth factor receptor，and epidermal growth factor receptor gene polymorphisms in acne vulgaris[J].J Cosmet Dermatol，2021，20（1）：346-351.

[12]劉巖，王浩，張曉茹，等.百癬夏塔熱片聯(lián)合阿達帕林凝膠治療尋常痤瘡的療效觀察[J].河北醫(yī)學，2020，26（3）：445-450.

[13]王海亮，劉慶楠，唐鵬，等.烏梅丸加減聯(lián)合阿達帕林凝膠治療上熱下寒型痤瘡的臨床療效觀察[J].中華中醫(yī)藥雜志，2019，34（6）：2797-2799.

[14]呂永梅，張晨晨，張學軍，等.異維A酸膠囊不同給藥方法治療中重度痤瘡臨床觀察[J].中國皮膚性病學雜志，2018，32（11）：1352-1354.

[15]文佩軍，陳磊平，陳翠珊，等.異維A酸與阿奇霉素聯(lián)合治療青春期后中重度痤瘡的效果及對患者性激素水平的影響[J].皮膚病與性病，2020，42（1）：101-103.

[16]譚小琦，熊皓君，李旭林，等.異維A酸聯(lián)合omega-3脂肪酸輔助治療中重度尋常痤瘡的臨床療效及不良反應評價[J].中國皮膚性病學雜志，2021，35（5）：576-581.

[17]劉靜野，劉濤.透明質酸凝膠敷料聯(lián)合異維A酸治療尋常痤瘡臨床療效觀察[J].實用皮膚病學雜志，2019，12（5）：280-283.

[18]丁娟，張建青，陳宏.清熱散結片聯(lián)合異維A酸軟膠囊、克拉霉素緩釋片治療尋常型痤瘡的臨床效果及對血清IL-17的影響[J].中華中醫(yī)藥學刊，2021，39（5）：67-69.

[19]陳前明.重組人表皮生長因子凝膠聯(lián)合紅藍光治療痤瘡的臨床研究[J].成都醫(yī)學院學報，2018，13（1）：98-101.

[20]秦曉蕾，黃海艷，簡杏玲，等.CO2點陣激光治療口服異維A酸或停藥6個月內痤瘡瘢痕患者的安全性及有效性分析[J].中國皮膚性病學雜志，2019，33（10）：1210-1214.

[21]張大維，路永紅，陳濤，等.異維A酸對痤瘡丙酸桿菌體外抗菌活性及機制探討[J].中國皮膚性病學雜志，2021，35（6）：612-618.

[22]顧麗群，朱周，任祺.光動力聯(lián)合異維A酸及阿奇霉素治療重度痤瘡療效研究[J].中國美容醫(yī)學，2019，28（11）：47-50.

[收稿日期]2023-02-15

本文引用格式：禚欣欣，顧麗娟，周曉晗.異維A酸聯(lián)合阿奇霉素及阿達帕林凝膠治療中重度痤瘡的療效及安全性分析[J].中國美容醫(yī)學，2024，33（3）：107-111.