非肝硬化門靜脈系統(tǒng)血栓形成臨床管理

魯文婷,張 峰

門靜脈血栓形成(portal vein thrombosis,PVT)是指在門靜脈主干、肝內(nèi)門靜脈分支和/或脾靜脈、腸系膜靜脈發(fā)生的血栓。按照病因是否為肝硬化,可將PVT分為肝硬化PVT和非肝硬化PVT(non-cirrhotic portal vein thrombosis,NCPVT)兩種類型,其中以肝硬化PVT較為常見(jiàn)[1]。NCPVT是門靜脈高壓的第二大病因,約占5%～10%,發(fā)病率估計(jì)為每年0.35～2.5/10萬(wàn)人[2]。據(jù)文獻(xiàn)報(bào)道,在亞洲,肝外門靜脈血栓是導(dǎo)致門靜脈高壓性消化道出血的常見(jiàn)原因,占所有靜脈曲張出血的30%,并且是兒童靜脈曲張出血的主要原因[3]。迄今,NCPVT仍是臨床診療的難點(diǎn)和痛點(diǎn)。本文重點(diǎn)介紹NCPVT的病因和臨床管理,以供臨床參考。

1 病因

NCPVT的病因包括局部因素、全身因素和特發(fā)性因素三種,其中骨髓增殖性疾病或促凝血功能異常等全身因素約占40%,而局部因素,如腹部手術(shù)史和/或腹腔感染或炎癥約占30%。

1.1 局部因素 腹部感染性疾病,如結(jié)腸憩室炎、闌尾炎、膽囊炎、膽管炎和腹腔膿腫等,是門靜脈血栓形成常見(jiàn)的局部因素[4]。在部分地區(qū),新生兒臍帶感染導(dǎo)致的門靜脈炎癥和血栓形成亦不少見(jiàn)?；純憾嘁韵莱鲅?、脾腫大、門靜脈海綿樣變?yōu)槭装l(fā)表現(xiàn)。急性胰腺炎和炎癥性腸病等腹部非感染性炎癥也會(huì)導(dǎo)致血栓形成。腹腔炎癥反應(yīng)和促凝血活性功能的激活是機(jī)體抵抗感染的兩個(gè)重要反應(yīng),可導(dǎo)致門靜脈血管內(nèi)皮細(xì)胞炎癥和損傷,從而促進(jìn)血栓形成。血管的細(xì)胞成分,即白細(xì)胞、血小板、紅細(xì)胞和血管內(nèi)皮細(xì)胞,在血栓的形成和凝血系統(tǒng)的激活過(guò)程中起到重要作用。血栓形成有助于天然免疫,血管內(nèi)凝血和血栓形成被廣泛認(rèn)為是免疫血栓形成[5]。腹部惡性腫瘤是NCPVT的另一個(gè)常見(jiàn)病因[2]。臨床血栓形成高危因素與腫瘤組織表達(dá)的生物促凝血機(jī)制共同參與了患者止血平衡過(guò)程中促凝血物質(zhì)變化的發(fā)生。其中,臨床促血栓因素,包括患者因素,如年齡、長(zhǎng)期臥床、既往深靜脈血栓史和腫瘤相關(guān)因素,如腫瘤分期、治療方案等,而生物學(xué)因素是腫瘤相關(guān)血栓形成發(fā)病機(jī)制中的核心環(huán)節(jié),由癌基因驅(qū)動(dòng)使腫瘤細(xì)胞獲得激活宿主止血系統(tǒng)的能力。通過(guò)這一過(guò)程,腫瘤細(xì)胞可表達(dá)多種止血因子,包括促凝血蛋白,即組織因子(TF)、癌癥促凝劑(CP)、因子VII,還有促凝血微粒(MPS)和纖溶蛋白等[6]。腫瘤細(xì)胞還能通過(guò)細(xì)胞與細(xì)胞的直接黏附和分泌血小板活化分子激活血小板,從而誘導(dǎo)血小板聚集,稱為“腫瘤細(xì)胞誘導(dǎo)的血小板聚集(TCIPA)”。血小板粘附性和聚集性的增加是血栓形成的重要原因。此外,黏附激活的血小板釋放MPS,進(jìn)一步促進(jìn)纖維蛋白沉積和微血栓的形成[7]。

1.2 全身因素 骨髓增殖性腫瘤(myeloproliferative neoplasms,MPN)是一組以髓系細(xì)胞克隆性增殖為特征的造血干細(xì)胞疾病。根據(jù)最新發(fā)布的國(guó)際共識(shí)分類,MPN包括原發(fā)性血小板增多癥、真性紅細(xì)胞增多癥、原發(fā)性骨髓纖維化等[8]。MPN是歐洲和亞洲NCPVT最常見(jiàn)的全身危險(xiǎn)因素[9]。所有類型的MPN均可導(dǎo)致內(nèi)臟靜脈血栓,其中最常見(jiàn)的是真性紅細(xì)胞增多癥[10]。超過(guò)70%MPN患者和98%真性紅細(xì)胞增多癥患者存在JAK2V617F突變[11]。JAK2V617F突變導(dǎo)致JAK2激酶下游信號(hào)通路激活,最終誘發(fā)髓系細(xì)胞過(guò)度增殖。這些患者即便出現(xiàn)了顯著門靜脈高壓和脾功能亢進(jìn),其外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白也可以正常甚至升高。此外,在懷疑MPN患者,如未檢測(cè)到JAK2V617F突變,應(yīng)當(dāng)考慮進(jìn)行額外的檢查,包括體細(xì)胞鈣網(wǎng)蛋白和JAK2-外顯子12突變等[12]。有文獻(xiàn)報(bào)道,肥胖可導(dǎo)致靜脈血栓發(fā)生及復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)增加[16]。脂肪細(xì)胞分泌炎癥細(xì)胞因子、募集巨噬細(xì)胞,并在炎癥微環(huán)境中促進(jìn)抗炎M2巨噬細(xì)胞向促炎M1巨噬細(xì)胞的極化,從而進(jìn)一步促進(jìn)腫瘤壞死因子α、白介素6和白介素1b等細(xì)胞因子的分泌。這種慢性炎癥狀態(tài)可使組織因子和黏附因子等促凝血因子上調(diào)、抗凝調(diào)節(jié)蛋白下降而導(dǎo)致凝血酶生成增加、血小板激活增強(qiáng),從而導(dǎo)致纖溶功能障礙。這種變化在NCPVT患者可能更加明顯[13, 14]。其他如陣發(fā)性睡眠性血紅蛋白尿、抗磷脂綜合征等獲得性促血栓疾病和G20210A凝血酶原基因突變及抗凝血酶、蛋白C或蛋白S缺乏等全身性血栓形成障礙也與PVT的形成有關(guān)[15]。最近有研究認(rèn)為,巨細(xì)胞病毒(CMV)感染也與PVT有關(guān),且凝血酶原G20210A基因突變與CMV感染之間存在特殊聯(lián)系[16]。

2 診斷

PVT的臨床診斷并不難,常見(jiàn)的影像學(xué)檢查,如超聲、增強(qiáng)CT和增強(qiáng)MR等均可明確。難點(diǎn)在于PVT的臨床表現(xiàn)多樣,異質(zhì)性極大,導(dǎo)致未能及時(shí)考慮到進(jìn)行相關(guān)檢查而延誤診斷。NCPVT的診斷需要排除腫瘤和慢性肝病,并尋找促進(jìn)血栓形成的危險(xiǎn)因素。NCPVT患者肝功能異常通常輕微而短暫,如影像學(xué)檢查提示肝臟形態(tài)異?；?qū)嶒?yàn)室檢查提示肝功能持續(xù)異常,建議行肝活檢和肝靜脈壓力梯度(HVPG)測(cè)量以排除肝硬化或門脈肝竇血管病(PSVD)。

2.1 臨床表現(xiàn) 近期PVT是指最近(<6個(gè)月)形成的血栓,呈急性或亞急性表現(xiàn),包括此前無(wú)血栓的新發(fā)血栓及原有部分血栓的門靜脈出現(xiàn)血栓進(jìn)展。腹痛是首發(fā)及最常見(jiàn)的臨床癥狀[17],但腹痛強(qiáng)度在不同患者往往不同,還會(huì)伴隨非特異性癥狀,如發(fā)熱、全身不適、全身炎癥反應(yīng)和消化不良等,且癥狀常與局部誘發(fā)因素癥狀重疊,如近期手術(shù)、急性/慢性胰腺炎、結(jié)腸炎等[18]。近期PVT最需要注意和處理的并發(fā)癥是急性腸系膜缺血和腸系膜或腸管壞死。當(dāng)患者出現(xiàn)腹膜刺激征、器官衰竭跡象、大量腹水和/或便血時(shí),應(yīng)考慮出現(xiàn)了腸壞死,需緊急處理。慢性肝外型門靜脈阻塞是指新近形成的血栓在6個(gè)月后仍存在或已形成門靜脈海綿樣變,常見(jiàn)的臨床癥狀與門脈高壓相關(guān),超過(guò)一半患者存在食管胃靜脈曲張[19]。最常見(jiàn)的并發(fā)癥是靜脈曲張破裂出血、反復(fù)血栓加重和腹水。當(dāng)血栓延伸到腸系膜上靜脈時(shí),部分患者可并發(fā)門靜脈膽道病等[2]。

2.2 檢查 臨床檢查主要包括血液易栓癥篩查、腹部X片、超聲、腹部CT、MRI和血管造影術(shù)等。多普勒超聲是診斷近期NCPVT的一線方法,可顯示PVT形成的部位、大小和范圍,主要表現(xiàn)為門靜脈主干、脾靜脈和腸系膜上靜脈主干增寬伴異常回聲,為實(shí)質(zhì)性不規(guī)則強(qiáng)回聲或等回聲光點(diǎn)。門靜脈海綿樣變者門靜脈主干及分支消失,為小而不規(guī)則的管狀結(jié)構(gòu)所代替。增強(qiáng)CT或MRI在門靜脈期可顯示管腔內(nèi)部分或完全不強(qiáng)化,且增強(qiáng)CT掃描有助于發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致血栓形成的局部因素及可能發(fā)生的并發(fā)癥并確認(rèn)血栓范圍。慢性NCPVT常伴有門靜脈海綿樣變,因此增強(qiáng)CT或MRI無(wú)法顯示門靜脈。一旦PVT的診斷確定,建議對(duì)血栓形成的初始部位、范圍、管腔阻塞程度和慢性程度進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化記錄[20]。

3 治療

NCPVT的治療方法與肝硬化并發(fā)PVT有所不同,主要包括病因治療、抗凝治療、溶栓治療、介入治療和外科手術(shù)等。PVT形成的急慢、嚴(yán)重程度和范圍影響治療方案的選擇和療效。

3.1 病因治療 快速識(shí)別NCPVT的危險(xiǎn)因素并進(jìn)行病因?qū)W治療有利于改善患者預(yù)后。如對(duì)于Behcet病應(yīng)用免疫抑制療法[21],在PNH病應(yīng)用依庫(kù)珠單抗[22]等,均被報(bào)道可改善患者預(yù)后。MPN患者PVT的處理需要多學(xué)科聯(lián)合,包括血液內(nèi)科、消化和肝病內(nèi)科、介入放射科和普通外科等。對(duì)于合并潛在MPN的NCPVT患者,應(yīng)立即開(kāi)始抗凝治療。血小板計(jì)數(shù)升高患者是否需要抗凝和抗血小板聚集的聯(lián)合治療,目前還沒(méi)有足夠的證據(jù)[23]。對(duì)于存在血細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高的MPN患者,還應(yīng)該接受抗增殖治療和/或放血治療,以使外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)正常。若病因?yàn)槟摱拘蚤T靜脈炎,則需要根據(jù)藥敏試驗(yàn)長(zhǎng)期應(yīng)用抗生素治療[24]。

3.2 抗凝治療 盡早抗凝可有效安全治療近期NCPVT已是共識(shí)。與肝硬化并發(fā)PVT明顯不同的是,近期形成的NCPVT多無(wú)食管胃靜脈曲張等并發(fā)癥,故消化道出血可能性小,可確?？鼓陌踩?通常不需要額外預(yù)防消化道出血的措施。對(duì)于近期發(fā)生NCPVT的患者,尤其對(duì)于有癥狀者,建議立即開(kāi)始抗凝治療[12],以防止血栓擴(kuò)展和降低腸壞死發(fā)生率,并且可以提高門靜脈再通率。若在出現(xiàn)癥狀的一周內(nèi)開(kāi)始抗凝,門靜脈再通率可達(dá)60%,而如治療延遲,如在第一個(gè)月內(nèi)開(kāi)始,再通率只有20%[18]?？鼓寞煶讨辽?個(gè)月,部分可延長(zhǎng)至12個(gè)月,直至門靜脈再通。對(duì)于有永久性血栓前狀態(tài)和有血栓形成高危因素,如MPN、PNH、白塞氏病、抗磷脂綜合征、自發(fā)性靜脈血栓形成的個(gè)人或一級(jí)家族史或血栓性腸壞死史的患者,建議長(zhǎng)期抗凝治療。關(guān)于抗凝治療的藥物選擇,Baveno VII專家共識(shí)建議從低分子量肝素(LMWH)起始,后續(xù)可改用維生素K拮抗劑(VKA)序貫治療。近年來(lái),直接口服抗凝劑(DOAC)也成為抗凝治療的重要選擇,作用于凝血因子IIa或Xa,其優(yōu)點(diǎn)包括降低大出血風(fēng)險(xiǎn)、每日固定劑量一到兩次、起效快、半衰期短、與食物和藥物的相互作用有限及不需要檢測(cè)等[2]。但服用DOAC者,要監(jiān)測(cè)肝功能,Child-Pugh B級(jí)或C級(jí)患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用或使用其他抗凝藥[12]。此外,有研究認(rèn)為DOAC會(huì)增加胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn)[25]。因患有PVT患者本身可能有更高的胃腸道出血風(fēng)險(xiǎn),所以這一直是關(guān)注的焦點(diǎn)。但在一項(xiàng)330例NCPVT患者的研究發(fā)現(xiàn),DOA的出血并發(fā)癥與LWMH組相似,但優(yōu)于VKA組,認(rèn)為DOAC似乎對(duì)于NCPVT的治療是有效且安全的[26]。雖然數(shù)據(jù)有限,但DOACs正在成為普通內(nèi)科血栓形成患者的常用療法。[20]

3.3 溶栓治療 溶栓治療PVT的證據(jù)較少,在NCPVT患者的應(yīng)用報(bào)道較肝硬化并發(fā)PVT患者更少。但可以參考深靜脈血栓的治療經(jīng)驗(yàn),并結(jié)合NCPVT患者特點(diǎn)制定溶栓治療方案。溶栓前需要嚴(yán)格排除禁忌證,如近期大手術(shù)、創(chuàng)傷史、未控制的活動(dòng)性出血、嚴(yán)重高血壓、主動(dòng)脈夾層等。溶栓治療的最佳適應(yīng)證是急性癥狀性PVT,尤其是經(jīng)抗凝治療后癥狀無(wú)緩解或血栓仍進(jìn)展者。溶栓治療的方法主要包括全身溶栓和局部溶栓。局部溶栓包括經(jīng)皮肝穿刺、經(jīng)頸靜脈穿刺或腸系膜上動(dòng)脈置管溶栓等。在溶栓治療期間,需密切關(guān)注出血相關(guān)并發(fā)癥。

3.4 介入治療 經(jīng)頸靜脈肝內(nèi)門體分流術(shù)(TIPS)是對(duì)癥狀性PVT抗凝治療無(wú)效或進(jìn)展患者的有效治療方法。在肝硬化并發(fā)PVT及門靜脈海綿樣變患者,TIPS的作用已逐漸得到認(rèn)可。當(dāng)慢性NCPVT患者出現(xiàn)門靜脈高壓相關(guān)嚴(yán)重并發(fā)癥時(shí),如食管胃靜脈曲張破裂出血或腹水,TIPS可考慮為一線治療。由于肝臟儲(chǔ)備功能基本正常,這些患者TIPS術(shù)后發(fā)生肝性腦病和肝衰竭的風(fēng)險(xiǎn)顯著低于肝硬化患者。但是,慢性NCPVT患者大多出現(xiàn)門靜脈海綿樣變,故TIPS難度大、手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)較高,因此需要根據(jù)患者具體病情評(píng)估決定。在近期NCPVT患者,如抗凝或溶栓治療無(wú)效,尤其是血栓進(jìn)展或腹痛等癥狀無(wú)緩解,應(yīng)當(dāng)評(píng)估TIPS治療。有研究認(rèn)為,在嚴(yán)格選擇適應(yīng)證的NCPVT患者,TIPS治療具有較高的再通率,并且介入并發(fā)癥和病死率較低,是一種較好的介入治療方法[27]。

3.5 外科治療 當(dāng)近期NCPVT患者接受抗凝等治療后腹痛仍進(jìn)行性加重,或出現(xiàn)便血、乳酸酸中毒、腸管擴(kuò)張、明顯腹膜炎體征等提示腸缺血壞死等表現(xiàn)時(shí),應(yīng)該聯(lián)合外科醫(yī)師及時(shí)評(píng)估手術(shù)指征。對(duì)于慢性NCPVT合并門靜脈高壓患者,脾臟切除術(shù)應(yīng)當(dāng)慎重,會(huì)導(dǎo)致患者失去通過(guò)脾靜脈進(jìn)行分流的機(jī)會(huì),尤其是合并MPN者,脾臟很可能承擔(dān)髓外造血功能,顧更應(yīng)盡可能保留脾臟[4]。

3.6 門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥的防治 對(duì)于慢性NCPVT患者,建議預(yù)防和治療門靜脈高壓相關(guān)并發(fā)癥[2, 20]。肝硬化患者使用β-受體阻滯劑和內(nèi)鏡治療相關(guān)的原則同樣適用于NCPVT患者。美國(guó)肝病研究協(xié)會(huì)(AASLD)指南指出,內(nèi)鏡下靜脈曲張?zhí)自g(shù)(endoscopic variceal ligation,EVL)可以在不停止抗凝治療的情況下安全進(jìn)行?？鼓委煈?yīng)盡快開(kāi)始,而不應(yīng)延遲到靜脈曲張根除或充分的β-受體阻滯劑治療完成后[20]。

4 總結(jié)

綜上所述,目前有關(guān)NCPVT方面的研究相對(duì)較少,更缺乏前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)等高質(zhì)量的研究報(bào)道。針對(duì)NCPVT的診斷,強(qiáng)調(diào)早期識(shí)別、早期發(fā)現(xiàn),以盡早開(kāi)始治療,改善預(yù)后。關(guān)于NCPVT的治療,各種治療方法均有利弊,應(yīng)根據(jù)患者不同的臨床特點(diǎn)采用個(gè)性化的治療方案,但抗凝治療仍然是NCPVT的一線和初始治療。需強(qiáng)調(diào)的是,對(duì)每一例NCPVT患者都要努力尋找潛在的病因,因?yàn)橄喈?dāng)一部分患者的預(yù)后取決于潛在疾病的轉(zhuǎn)歸。今后的研究方向需要有更多的證據(jù)來(lái)幫助制定更加合理的臨床診療模式。