基于真實(shí)世界數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)總結(jié)樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的用藥規(guī)律

徐佳佳，陳雨舟，張治宇，樊效鴻

（成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科，四川 成都 610072）

腰椎間盤突出癥（Lumbar Disc Herniation，LDH）是脊柱外科常見病，是引起腰痛和下肢放射痛的常見原因，近年來其發(fā)病率逐年增加，對(duì)患者的生活和工作產(chǎn)生了重大影響[1]。國(guó)外流行病學(xué)研究表明，成人的年發(fā)病率約為5/1000[2]，男性的發(fā)病率高于女性[3]。目前LDH 主要有非手術(shù)治療和手術(shù)治療兩種主要的治療方法[4]。在臨床上多數(shù)LDH 患者的癥狀能夠通過非手術(shù)治療得到緩解，少數(shù)的患者需要進(jìn)行手術(shù)治療。非手術(shù)治療在LDH治療方面具有一定的效果[5-6]。一項(xiàng)薈萃分析結(jié)果顯示，LDH 的重吸收達(dá)到LDH 病例的66.66%[7]。具有“簡(jiǎn)、便、廉、驗(yàn)”特點(diǎn)的中醫(yī)藥作為治療 LDH 非手術(shù)療法之一，在 LDH 的治療中具有明顯優(yōu)勢(shì)[8]。

在中醫(yī)古籍中，腰椎間盤突出癥屬于“腰痛”“痹證”的范疇。中醫(yī)認(rèn)為，腎為先天之本，隨著年齡的增長(zhǎng)，先天之肝腎生理功能逐漸衰退，腎精虧耗，肝失疏泄，氣血運(yùn)行不暢而致肌肉筋骨失于濡養(yǎng)。本研究通過收集臨床真實(shí)診療數(shù)據(jù)，運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)分析中藥處方的用藥規(guī)律，歸納總結(jié)樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的核心藥味及治法治則，揭示學(xué)術(shù)思想。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

選擇樊效鴻教授在2021 年6 月至2022 年12 月期間在成都中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院骨科門診及名醫(yī)堂治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的中藥處方。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn)

符合國(guó)家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)臨床診療術(shù)語》和《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》中關(guān)于肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的診斷標(biāo)準(zhǔn)；患者僅接受口服中藥治療，且臨床療效顯著。多次復(fù)診病人只納入其前三次就診的中藥處方。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)

患有其他導(dǎo)致腰痛或下肢放射痛的疾病者；患有其他嚴(yán)重原發(fā)性疾病，影響疾病恢復(fù)及療效評(píng)估者；病歷資料記錄不完整者。

1.4 數(shù)據(jù)庫(kù)的構(gòu)建及標(biāo)準(zhǔn)化

根據(jù)2020 年版《中華人民共和國(guó)藥典》和《中華本草》對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物名稱進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理，如“枸杞”統(tǒng)一為“枸杞子”，“仙靈脾”統(tǒng)一為“淫羊藿”，“烏賊骨”統(tǒng)一為“海螵蛸”；對(duì)數(shù)據(jù)庫(kù)中藥物性味歸經(jīng)進(jìn)行標(biāo)準(zhǔn)化處理。所有數(shù)據(jù)資料均由兩位非本學(xué)科的醫(yī)學(xué)專業(yè)負(fù)責(zé)人錄入并審核，以確保數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

運(yùn)用Microsoft Excel 2019 軟件統(tǒng)計(jì)中藥頻數(shù)、頻次、性味歸經(jīng)；運(yùn)用 SPSS modeler 18.0 軟件分析高頻藥物的關(guān)聯(lián)規(guī)則；運(yùn)用R Studio 2022.12.0 軟件對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)行可視化；運(yùn)用IBM SPSS Statistics 26 軟件對(duì)使用頻次前25 位的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析；運(yùn)用Cytoscape 3.8.0 軟件進(jìn)行中藥網(wǎng)絡(luò)可視化及拓?fù)浞治觥?/p>

2 結(jié)果

2.1 藥物使用頻次頻率

本研究共納入有效處方153 張，中藥83 味，頻次≥20 次的高頻中藥40 味，累計(jì)用藥頻次2759 次，常用藥物的前十五位分別為獨(dú)活、桑寄生、牛膝、骨碎補(bǔ)、甘草、雞血藤、白術(shù)、續(xù)斷、黃芪、白芍、桂枝、當(dāng)歸、 川芎、熟地黃、杜仲（見表1）。

表1 高頻中藥頻次頻率

2.2 藥物性味歸經(jīng)

樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥選用的藥物，藥性以溫為主，占比69.04%；藥味則以甘、苦、辛為主，分別占比33.02%、30.35%、25.52%；藥物歸經(jīng)方面以肝、腎、脾經(jīng)為主，分別占31.06%、24.37%、11.48%。

2.3 關(guān)聯(lián)規(guī)則

運(yùn)用SPSS Modeler 18.0 軟件的Aprior 算法對(duì)藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則進(jìn)行分析，設(shè)置最低支持度為10%，最小置信度為80%，最小提升度為1，最大前項(xiàng)為2。Aprior 算法共生成5106 條關(guān)聯(lián)規(guī)則，支持度表明某項(xiàng)集中出現(xiàn)的頻率，置信度表明當(dāng)A 項(xiàng)出現(xiàn)的條件下B 項(xiàng)出現(xiàn)的概率，增益反映了關(guān)聯(lián)規(guī)則中的前后項(xiàng)的相關(guān)性，增益大于1且越高表明正相關(guān)性越高。篩選出 Aprior 算法結(jié)果中的強(qiáng)鏈接、中鏈接和弱鏈接，其中關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)的藥對(duì)為獨(dú)活-桑寄生，關(guān)聯(lián)度最強(qiáng)的三味藥為桑寄生-獨(dú)活-熟地黃，將閾值設(shè)置為80，構(gòu)建關(guān)聯(lián)規(guī)則分析網(wǎng)絡(luò)（見圖1A），關(guān)聯(lián)規(guī)則最強(qiáng)的藥物包括獨(dú)活、桑寄生、熟地黃、牛膝、淫羊藿。運(yùn)用R Studio 2022.12.0 軟件對(duì)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果進(jìn)行可視化，圖1B 為5106 條關(guān)聯(lián)規(guī)則支持度、置信度、提升度的散點(diǎn)圖，根據(jù)支持度和提升度的藥物關(guān)系結(jié)果可視化，其中關(guān)聯(lián)性最強(qiáng)的核心藥物為獨(dú)活、桑寄生、熟地黃。具體見圖1。

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

2.4 聚類分析及核心網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

運(yùn)用IBM SPSS Statistics 26 軟件對(duì)使用頻次前25 位的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，將聚類方法設(shè)置為組間連接，設(shè)置度量標(biāo)準(zhǔn)區(qū)間為Pearson 相關(guān)性，設(shè)置最大聚類數(shù)為10，設(shè)置最小聚類數(shù)為2，得到5 個(gè)核心藥物的組合，聚類1：獨(dú)活、桑寄生、熟地黃；聚類2：當(dāng)歸、川芎、白芍；聚類3：全蝎、蜈蚣；聚類4：女貞子，墨旱蓮；聚類5：伸筋草、舒筋草（見圖2A）。通過Microsoft Excel 2019 軟件統(tǒng)計(jì)關(guān)聯(lián)規(guī)則分析的結(jié)果，得鏈接數(shù)的中位數(shù)為5，篩選出鏈接數(shù)≥5的藥對(duì)整理為.csv文件，將文件導(dǎo)入Cytoscape 3.8.0 軟件，進(jìn)行中藥網(wǎng)絡(luò)的可視化及拓?fù)浞治觥＿\(yùn)用網(wǎng)絡(luò)分析工具計(jì)算的目標(biāo)網(wǎng)絡(luò)共計(jì)40 個(gè)節(jié)點(diǎn)，681 條邊。運(yùn)用CytoNCA 插件分別計(jì)算平均最短路徑長(zhǎng)度、中介中心性（BC）、接近中心性（CC）、度中心性（DC）、偏心率、領(lǐng)域連通性（NC）。以BC、CC、DC 均大于中位值進(jìn)行核心藥物篩選，最終獲得核心中藥的拓?fù)鋵傩詳?shù)據(jù)和24 味核心中藥的相互作用網(wǎng)絡(luò)（見圖2B）。圖中節(jié)點(diǎn)顏色的深淺和藥物頻次呈正相關(guān)，節(jié)點(diǎn)間連線的顏色深淺和藥物間關(guān)聯(lián)性呈正相關(guān)。詳見圖2。

圖2 聚類分析及核心網(wǎng)絡(luò)構(gòu)建

3 討論

隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)作為臨床研究的金標(biāo)準(zhǔn)，其嚴(yán)格的納排條件、單一的干預(yù)措施因中醫(yī)辨證論治的個(gè)體化診療特點(diǎn)受到限制。真實(shí)世界研究（RWS）是基于真實(shí)醫(yī)療場(chǎng)景開展的貼近現(xiàn)實(shí)情況的臨床研究方法，在1993 年首次被Kaplan 提出[9]，與中醫(yī)辨證論治、個(gè)體化診療和綜合療法的臨床特點(diǎn)相適應(yīng)[10]，但由于其多因素分析、變量關(guān)系的復(fù)雜性，在總結(jié)歸納醫(yī)家用藥規(guī)律和學(xué)術(shù)思想方面存在局限性，因此在真實(shí)世界臨床數(shù)據(jù)上，可通過運(yùn)用數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探尋醫(yī)案處方間的聯(lián)系。

本次對(duì)藥物使用頻次頻率的研究結(jié)果顯示，研究納入的153 張樊效鴻教授治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥的處方中，前十位的常用中藥分別為獨(dú)活、桑寄生、牛膝、骨碎補(bǔ)、甘草、雞血藤、白術(shù)、續(xù)斷、黃芪、白芍，根據(jù)本次研究中的藥物性味歸經(jīng)可知，樊效鴻教授臨床治療肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥重用甘溫之品滋補(bǔ)肝腎、辛開苦降以宣暢氣機(jī)，補(bǔ)肝腎以治本虛，祛風(fēng)活血化瘀以治標(biāo)實(shí)，治法靈活，標(biāo)本兼顧。通過聚類分析，得到5 個(gè)核心藥物的組合。聚類1：獨(dú)活、桑寄生、熟地黃；聚類2：當(dāng)歸、川芎、白芍；聚類3：全蝎、蜈蚣；聚類4：女貞子，墨旱蓮；聚類5：伸筋草、舒筋草。其中聚類1和聚類2也是中藥拓?fù)浞治龅玫降暮诵乃幬锏慕M成部分。獨(dú)活祛風(fēng)除痹，桑寄生祛風(fēng)除濕、補(bǔ)肝腎，熟地黃補(bǔ)血，當(dāng)歸、川芎養(yǎng)血活血，白芍柔肝，諸藥合用，共奏補(bǔ)益肝腎、氣血同補(bǔ)、除痹止痛之功。全蝎、蜈蚣二藥合用以增祛風(fēng)通絡(luò)止痛之功。二者具有一定毒性，不可為追求療效而濫用蟲類藥物[11]。女貞子、墨旱蓮滋陰補(bǔ)腎；伸筋草、舒筋草舒筋活絡(luò)。通過對(duì)中藥進(jìn)行拓?fù)浞治觯Y(jié)合高頻藥物及互作網(wǎng)絡(luò)結(jié)果，得出獨(dú)活、桑寄生、熟地黃、續(xù)斷、牛膝、雞血藤、黃芪、骨碎補(bǔ)、甘草、杜仲、當(dāng)歸、川芎、白術(shù)、白芍作為核心中藥，為中藥新藥或臨方制劑的研發(fā)提供理論依據(jù)。

中醫(yī)藥防治肝腎虧虛型腰椎間盤突出癥具有一定的優(yōu)勢(shì)，本次研究基于樊效鴻教授的患者真實(shí)世界的數(shù)據(jù)分析，樣本量較少，且僅為單中心研究，因此本次研究存在一定的局限性，需要后續(xù)多中心、大樣本的臨床研究對(duì)此進(jìn)行驗(yàn)證，利用真實(shí)世界下的數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)充分發(fā)揮中醫(yī)藥治療疾病的優(yōu)勢(shì)。