程序性死亡受體1 抗體治療晚期實體瘤致甲狀腺功能相關不良反應的臨床研究

彭雨衛(wèi)

（溧陽市中醫(yī)醫(yī)院腫瘤科，江蘇 溧陽 213300）

程序性死亡受體1（Programmed Death Receptor 1，PD-1）抗體是一種生物制劑，也是一類免疫治療藥物，用于癌癥的治療[1]。PD-1 是機體內一類具有調控免疫應答功能的蛋白質。PD-1 抗體的作用是通過抑制PD-1 與其配體PD-L1（Programmed Death Ligand 1）之間的結合來激活免疫系統(tǒng)，增強對癌細胞的攻擊能力。PD-L1 是一種蛋白質，它可以通過與PD-1 結合，抑制免疫細胞對癌細胞的攻擊，從而幫助癌細胞逃避免疫攻擊。通過使用PD-1 抗體，可以阻斷PD-1 與PD-L1 之間的相互作用，提高免疫系統(tǒng)攻擊癌細胞的能力，從而增強免疫系統(tǒng)的抗腫瘤作用[2]。PD-1 單抗在黑色素瘤、非小細胞肺癌和腎癌等癌癥的臨床治療中具有重要作用。PD-1和甲狀腺功能異常之間存在一定的關系。PD-1 抗體治療在某些患者中可能導致甲狀腺功能異常的發(fā)生。一種常見的甲狀腺功能異常是免疫相關甲狀腺炎（Immune-Related Thyroiditis），也稱為免疫相關甲狀腺功能減退癥（Immune-Related Hypothyroidism）或免疫相關甲狀腺功能亢進癥（Immune-Related Hyperthyroidism）。免疫相關性甲狀腺炎主要是因為PD-1 抗體等免疫治療藥物所引發(fā)的甲狀腺功能減退和亢進[3]。免疫相關甲狀腺炎的發(fā)生機制目前尚不完全清楚，但據(jù)觀察，PD-1 抗體通過激活免疫系統(tǒng)，可能導致免疫細胞攻擊甲狀腺組織，從而引發(fā)甲狀腺炎癥。這種免疫反應可能導致甲狀腺功能減退或甲狀腺功能亢進?；诖耍疚挠^察了PD-1 抗體治療晚期實體瘤致甲狀腺功能相關不良反應的情況，結果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取溧陽市中醫(yī)醫(yī)院2021 年4 月至2023 年4 月收治的晚期實體瘤患者60 例作為研究對象，所有患者均采用PD-1 抗體治療，將其分為兩組，其中對照組（基線甲狀腺功能輕度異常，但未達到甲狀腺功能減退癥或甲狀腺功能亢進癥的標準）30 例，觀察組（基線甲狀腺功能正常）30 例。對照組中男15 例，女15 例，年齡40 ～78 歲，平均年齡（55.22±3.92）歲；腫瘤類型：宮頸癌1 例，胰腺癌2 例，肝膽管癌3 例，肺腺癌18 例，胃腺癌6例；觀察組中男20例，女10例，年齡41～80歲，平均年齡（56.32±2.05）歲；腫瘤類型：宮頸癌1 例，膀胱癌1 例，肝膽管癌2 例，結直腸癌6 例，肺腺癌16例，胃腺癌4 例。兩組患者一般資料差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。納入標準：（1）所有患者均經病理檢查確診為晚期實體瘤；（2）預計生存時間超過12 周；（3）重要器官功能正常；（4）所有患者及其家屬都已知曉此次研究并簽署了知情同意書。排除標準：（1）妊娠期或哺乳期患者；（2）精神疾病患者。

1.2 方法

所有患者均采用PD-1 抗體治療，具體藥物選擇信迪利單抗[國藥準字S20180016，信達生物制藥（蘇州）有限公司生產]，用法用量：靜脈輸注，200 mg/次，每3周注射一次，連續(xù)治療4 個周期。

1.3 觀察指標

對兩組患者甲狀腺功能減退癥的發(fā)生情況進行統(tǒng)計并對比，并觀察甲狀腺功能相關不良反應。游離甲狀腺素（FT4）的正常值在9.01 ～19.05 pmol/L 之間，促甲狀腺激素（TSH）的正常值在0.35 ～4.94 μIU/mL 之間。FT4升高，TSH 降低，提示甲狀腺功能亢進；FT4下降，TSH 升高，提示甲狀腺功能減退。采用生活質量評定量表（SF-36）對患者的生活質量進行評定，包括生理功能、心理功能、社會功能及物質品質四個維度，每個方面的評分均為0 ～100 分，得分越高表示生活質量越好。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0 軟件進行統(tǒng)計分析。計量資料采用t檢驗，以±s> 表示；計數(shù)資料采用χ2檢驗，以%表示。以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組甲狀腺功能減退癥發(fā)生情況對比

兩組中共有12 例患者治療期間發(fā)生甲狀腺功能減退癥，發(fā)生率為20.00%。與對照組相比，觀察組甲狀腺功能減退癥的發(fā)生率更低，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表1。

表1 兩組甲狀腺功能減退癥發(fā)生情況對比[n（%）]

2.2 兩組不良反應發(fā)生情況對比

用藥過程中，兩組均未出現(xiàn)除甲狀腺功能相關不良反應外的其他不良反應，不良反應發(fā)生率均為0.00%，組間比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。

2.3 兩組治療前后生活質量評分對比

治療前，兩組SF-36 評分差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。治療后，觀察組SF-36 評分高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。詳見表2。

表2 兩組治療前后生活質量評分對比（分，±s>）

表2 兩組治療前后生活質量評分對比（分，±s>）

組別生理功能 心理功能治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 68.44±6.56 72.59±3.12 59.48±5.79 69.15±6.11觀察組（n=30） 66.76±6.74 88.49±6.11 59.76±5.55 79.99±7.13 t 值 1.623 16.290 0.247 8.163 P 值 0.210 ＜0.001 0.805 ＜0.001續(xù)表組別社會功能 物質品質治療前 治療后 治療前 治療后對照組（n=30） 63.41±6.13 76.32±10.32 64.32±7.59 71.23±7.95觀察組（n=30） 65.11±6.21 89.45±11.23 64.19±7.14 86.39±8.14 t 值 1.378 6.088 0.089 9.303 P 值 0.711 ＜0.001 0.930 ＜0.001

3 討論

實體瘤是指由體內組織或器官中的細胞異常增生而形成的腫塊或腫瘤，這些腫瘤通常由惡性細胞組成，但也可以是良性的[4]。實體瘤可以發(fā)生在各個部位，如肺、乳腺、結腸、肝臟、腦等。晚期實體瘤是指已經進展到晚期或轉移至其他部位的一類實體瘤。在晚期實體瘤中，腫瘤可能已經擴散到淋巴結、遠處器官或組織，導致病情更加嚴重和復雜。該階段的腫瘤通常難以徹底切除，并且可能對其他組織和器官造成嚴重影響。晚期實體瘤的治療通常是綜合性的，目的在于控制疾病的發(fā)展，緩解癥狀，改善病人的生活質量，以及延長病人的生存時間[5]。治療方案多根據(jù)腫瘤的類型、位置、分期、分級和患者的整體健康狀況而定，常用的治療方法有外科手術、放療和化療、靶向治療、免疫治療等。其中實體瘤的免疫療法是一種利用患者自身免疫系統(tǒng)來攻擊和破壞腫瘤細胞的治療方法，它通過激活免疫系統(tǒng)，提高機體對癌細胞的特異性識別與殺傷作用，對控制癌細胞擴散和轉移的效果更好。

PD-1 抗體是一種免疫治療藥物，也被稱為免疫檢查點抑制劑，用于治療晚期實體瘤和一些其他癌癥。PD-1是一種膜上受體，存在于激活的T 細胞、B 細胞和某些免疫細胞的表面，其主要功能是調節(jié)免疫應答的持續(xù)性和強度，以防止過度的免疫活性和自身免疫反應。在正常情況下，PD-1 與其配體PD-L1（程序性死亡受體配體1）或PD-L2 結合，這種結合可以通過抑制T 細胞的激活來維持免疫平衡，防止自身免疫反應對正常組織造成損害[6]。然而，某些癌細胞也能表達PD-L1，通過與PD-1 結合，使癌細胞逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，從而促進腫瘤的生長和擴散。PD-1 與其配體PD-L1 和PD-L2 結合時，會抑制T 細胞的活化和功能。在某些腫瘤中，癌細胞可以通過高表達PD-L1 來逃避免疫系統(tǒng)的攻擊，從而促進腫瘤的逃逸和生長。PD-1 抗體的作用是通過阻斷PD-1 與其配體的結合，恢復T 細胞的活化和功能，增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力。PD-1 抗體的作用機制可以總結為以下幾個方面：（1）恢復T 細胞活化。PD-1抗體結合PD-1，阻斷PD-1 與PD-L1 或PD-L2 的結合，減少對T 細胞的抑制信號，從而恢復T 細胞的活化狀態(tài)，而活化的T 細胞可以產生細胞毒性效應，直接殺傷腫瘤細胞[7]。（2）增強抗腫瘤免疫應答。通過恢復T 細胞的活化和功能，PD-1 抗體能夠增強免疫系統(tǒng)對腫瘤細胞的攻擊能力，它可以增加腫瘤浸潤淋巴細胞的活性，增強T 細胞對腫瘤抗原的識別和殺傷作用，以及增加細胞毒性T 淋巴細胞的活性。（3）破壞免疫逃逸機制。腫瘤細胞通過表達PD-L1等配體來激活PD-1，抑制免疫應答。PD-1 抗體的使用可以破壞這種免疫逃逸機制，重新激活被抑制的免疫應答，增強對腫瘤細胞的攻擊。PD-1 抗體在治療晚期實體瘤中顯示出良好的療效，部分患者可獲得長期的臨床反應。然而，并非所有患者都對該療法具有相同的反應。不同患者免疫狀態(tài)、腫瘤類型和免疫逃逸機制的差異可能影響治療效果。此外，PD-1 抗體治療也可能出現(xiàn)一些副作用，包括免疫相關的不良反應（如炎癥反應、免疫介導的器官損傷等），因此需要密切監(jiān)測和管理患者的治療過程。

近年來，PD-1 單抗的研究已進入了一個新的階段。PD-1 單抗藥物進入市場，給癌癥患者帶來了新的希望。在這些藥物中，有來自默沙東的帕博利珠單克隆抗體（Pembrolizumab），來自百時美施貴寶的奈莫利珠單克隆抗體（Nemolizumab），來自羅氏的阿替利珠單克隆抗體（Atezolizumab）。這些藥物被廣泛應用于黑色素瘤、晚期腎細胞腎癌、非小細胞肺癌等惡性腫瘤的治療中。此外，我國已上市一批國產的抗PD-1/PD-L1單 抗 藥 物， 如BGB-A317、SHR-1210 和IBl308 等，進一步豐富了PD-1 單抗藥物的品種和選擇。納武單抗（Nivolumab）是一種針對PD-1 的全人源化的IgG4 類型的單克隆抗體，主要用于治療黑色素瘤、晚期腎細胞腎癌、非小細胞肺癌等疾病。Pembrolizumab 是在接受伊匹單抗（Ipilimumab）治療后的晚期腫瘤病人中應用的，常見的副作用有皮疹，瘙癢，腹瀉等。對于其他的適應證，包括間皮瘤、神經膠質瘤、膀胱癌、頭頸癌、胰腺癌、三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、淋巴腫瘤等，PD-1 單抗藥物的臨床使用仍然處于探索階段。隨著相關研究的不斷深入，PD-1單抗藥物有望在更多疾病的治療中發(fā)揮作用，為患者帶來更好的治療效果。

PD-1/PD-L1 單克隆抗體是一種新型的免疫治療藥物，被廣泛應用于臨床研究中。PD-1 單克隆抗體通過負向調節(jié)細胞免疫，以及活化T 淋巴細胞的抗腫瘤功能，可以增強與免疫信號途徑有關的功能。因此，PD-1/PD-L1單克隆抗體被認為是一種有望提高腫瘤治療效果的藥物。PD-1 單克隆抗體通過阻止PD-L1 與PD-1 之間的結合，可以重新激活T 淋巴細胞的抗腫瘤功能。因此，PD-1/PD-L1 單克隆抗體被廣泛應用于腫瘤的治療中。盡管PD-1/PD-L1 單克隆抗體在腫瘤的治療中取得了一定的成果，但免疫治療也可能導致免疫相關不良反應。這些不良反應主要指在免疫檢查點抑制劑治療中出現(xiàn)的副作用，如口腔潰瘍、皮疹、胃腸道不適等。部分藥物可引起肝、肺、神經等毒性。因此，在應用PD-1/PD-L1 單抗對癌癥進行治療的過程中，必須對病人的身體狀況以及副作用進行嚴密的監(jiān)控，并進行適當?shù)奶幚?，從而減輕病人的痛苦。皮膚、肺和肝是免疫治療中最容易發(fā)生不良反應的器官，與此有關的副作用會對病人造成很大的傷害，有時甚至可能對病人的生命安全造成威脅[8]。

近年來，隨著醫(yī)學技術的不斷進步，人們對于甲狀腺疾病的研究也越來越深入。18F-FDG-PET-CT 檢查和流式細胞分析是甲狀腺疾病常用的診斷手段。一項最新研究發(fā)現(xiàn)，13 例甲狀腺功能異常的患者中，HLA-DR 組中的NK 細胞和CD16+、CD56+的NK 細胞在甲狀腺損害的發(fā)生方面并沒有直接關系，而更可能與NK 細胞、T細胞以及單核細胞有關[9]。此外，PD-1 抗體的臨床使用也需要引起足夠的關注。研究表明，單純使用PD-1 單克隆抗體所致的甲狀腺功能減退癥發(fā)病率在5%～21%之間。因此，在使用PD-1 抗體時，對其引起的甲狀腺功能損害也需給予足夠的關注。而國產的PD-1 單抗為人源化的高親和力單抗，其中基因變異可能是提高治療效果的重要因素[10]。

本研究結果顯示，兩組共12 名病人在治療過程中出現(xiàn)加減，占20.00%。觀察組患者甲減比例明顯更低，與對照組比較差異有顯著性（P＜0.05）。兩組間的不良反應發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。觀察組生存質量優(yōu)于對照組（P＜0.05）?？梢?，在晚期實體瘤患者的治療中使用PD-1 抗體可能造成患者甲狀腺功能減退，因此在治療期間要做好用藥管理和監(jiān)測，尤其是對于基線甲狀腺功能異常的患者。