達格列凈對冠心病合并心力衰竭患者PCI術后支架內(nèi)再狹窄的影響*

李宵 王丹丹 馬巍 李兵 賈俊棟 王泰然

(1.邯鄲市中心醫(yī)院,河北 邯鄲 056001;2.華北醫(yī)療健康集團峰峰礦區(qū)總醫(yī)院,河北 邯鄲 056200)

冠心病(Coronary atherosclerotic heart disease,CAD)引發(fā)心肌缺氧缺血,導致心肌收縮不協(xié)調(diào),在造成心力衰竭(Heart failure,HF)的病因中占大多數(shù)。在CAD合并HF的患者體內(nèi)血流動力學及神經(jīng)內(nèi)分泌功能也會出現(xiàn)變化,從而影響CAD的進程[1]。慢性炎癥學說是廣大學者公認的CAD發(fā)病機制,單核細胞系統(tǒng)作為機體固有免疫系統(tǒng)的重要防線,參與了機體慢性炎癥和斑塊內(nèi)脂質(zhì)代謝的過程,其動態(tài)變化在CAD發(fā)生發(fā)展過程中起至關重要的作用,研究證實中間型單核細胞亞群(Intermediate monocytes,IMs)與CAD的嚴重程度相關[2-3]。血漿脂蛋白相關性磷脂酶A2(Lipoprotein-associated phospholipase A2,Lp-PLA2),可能參與CAD的發(fā)生發(fā)展[4]。CAD合并HF的治療中,經(jīng)皮冠狀動脈支架植入術(Percutaneous coronary intervention,PCI)是恢復冠狀動脈血流最直接的方法。然而,在PCI的治療過程中不可避免地造成血管內(nèi)膜層損傷導致炎癥反應,促進平滑肌細胞遷移到內(nèi)膜形成新內(nèi)膜,但其支架內(nèi)再狹窄(In-stent Restenosis,ISR)的發(fā)生率高達10%。達格列凈作為鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運蛋白2(Sodium glucose cotransporters 2,SGLT-2)的代表藥物,用于治療2型糖尿病,已經(jīng)在多個國家上市。研究表明其除具有明顯的降糖作用外,還可抑制血管炎癥、降低氧化應激反應、逆轉(zhuǎn)內(nèi)皮功能障礙、減少泡沫細胞形成和防止血小板活化等機制,可改善糖尿病患者動脈粥樣硬化(Atherosclerosis,As)的發(fā)生發(fā)展過程[5]。臨床上已有研究證實達格列凈可以降低CAD合并糖尿病患者PCI術后ISR的發(fā)生率,因此本研究探討達格列凈是否可以調(diào)節(jié)單核細胞系統(tǒng)及炎癥反應,并與ISR的發(fā)生存在相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019年9月—2021年3月邯鄲市中心醫(yī)院收治CAD合并HF行PCI治療的126例患者作為研究對象,按照隨機數(shù)字表法將其分為達格列凈組與常規(guī)治療組,每組63例。納入標準:①年齡50～70歲。②診斷為CAD合并穩(wěn)定性HF患者(心臟超聲提示EF值≤40%且NYHA II級)。③行擇期PCI術治療成功,同意口服達格列凈,且術后1年復查冠脈造影的患者。④患者及家屬知情且均簽署知情同意書。排除標準:①妊娠期或哺乳期婦女。②既往有糖尿病、心房顫動、PCI術、CABG術、惡性腫瘤、血液病病史。③入院后輔助檢查提示存在嚴重肝、腎、心功能不全病史,且不能耐受單硝酸異山梨酯、美托洛爾和依那普利患者。脫落標準:隨訪過程中要求退出及失訪者。126例患者中1年內(nèi)失訪人員10例,最終完成1年隨訪及復查冠脈造影者共116例患者入選,其中達格列凈組59例,常規(guī)治療組57例。

1.2 方法 常規(guī)治療組術后患者口服藥物為:拜阿司匹林腸溶片100 mg,每日1次+硫酸氫氯吡格雷片75 mg,每日1次+阿托伐他汀鈣片(劑量使低密度脂蛋白低于1.8 mmol/L),每日1次+依那普利 10 mg 每日2次(高血壓患者聯(lián)合硝苯地平控釋片治療靜息狀態(tài)下收縮壓≤140 mmHg,舒張壓≤90 mmHg)+琥珀酸美托洛爾每日2次(劑量使隨靜息心率維持在60～70次/分)等藥物治療;達格列凈組在常規(guī)藥物治療基礎上加用達格列凈5 mg每日1次(阿斯利康制藥有限公司);兩組患者PCI所用支架為雷帕霉素藥物洗脫支架。依據(jù)干預1年后復查冠脈造影結(jié)果,將所有患者分為再狹窄組(n=12)及非再狹窄組(n=104),分析ISR的危險因素。本研究所采用的ISR的診斷標準依據(jù)2016年經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南,冠狀動脈造影證實支架內(nèi)全程和(或) 支架近遠端5 mm節(jié)段內(nèi)冠狀動脈管腔狹窄直徑≥50%[6]。

1.3 觀察指標 入院及干預1年后記錄血壓、谷草轉(zhuǎn)氨酶(AST)、谷丙轉(zhuǎn)氨酶(ALT)、尿酸(UA)、血糖、肌酐(Cr)、總膽固醇(TC)、甘油三酯(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、N末端B型利鈉肽原(NT-proBNP)、Lp-PLA2,以上指標所有操作均嚴格按照相關試劑盒說明書進行,流式細胞術檢測IMs,其畫門策略參考文獻[2],上述時間點行心臟超聲檢查左室射血分數(shù)(LVEF)及左室舒張期末直徑(LVEDD),冠脈造影檢查支架長度及支架內(nèi)最小管腔直徑(MLD),并記錄治療過程中兩組患者主要不良心血管事件(Major adverse cardiovascular events,MACE)的發(fā)生情況,以評價治療藥物的安全性。其中,MACE包括1年內(nèi)因再發(fā)心絞痛、心肌梗死及心源性猝死。本研究相關指標的檢測由我院檢驗科、核醫(yī)學科、彩超室完成,冠脈造影由我科介入醫(yī)生完成。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組患者性別、年齡、吸煙史、AST、ALT、UA、血糖、Cr、TC、TG、HDL-C、LDL-C、NT-proBNP、IMs、Lp-PLA2、LVEF、LVEDD等一般資料比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 兩組患者罪犯血管病變特點及植入支架特征的比較 兩組患者冠脈造影及介入治療后,罪犯血管的病變特點及植入支架特征方面比較,差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者罪犯血管病變特點及植入支架特征的比較

2.3 達格列凈對心功能的影響 通過12個月治療后,復查NT-proBNP及心臟超聲,達格列凈組與常規(guī)治療組相比,NT-proBNP明顯降低(P<0.05)(圖1A),LVEF升高(P<0.05)(圖1B),LVEDD有縮小的趨勢,但結(jié)果無統(tǒng)計學意義(P>0.05)(圖1C),提示達格列凈有改善心功能的作用。

圖1 達格列凈對心功能的影響

2.4 達格列凈對IMs及Lp-PLA2的影響 通過12個月治療后,達格列凈組與常規(guī)治療組相比,流式細胞術檢測IMs比例顯著降低(P<0.01)(圖2A);血漿中Lp-PLA2活性明顯下降(P<0.01)(圖2B)。

圖2 達格列凈對IMs及Lp-PLA2的影響

2.5 達格列凈對ISR的影響 經(jīng)12個月治療后,達格列凈組與常規(guī)治療組相比,ISR的發(fā)生率明顯降低(P<0.05)。見表3。

表3 兩組患者冠脈造影結(jié)果比較

2.6 兩組MACE發(fā)生情況比較 隨訪期間,達格列凈組與常規(guī)治療組相比,均未見心源性死亡事件發(fā)生,兩組患者MACE事件的總發(fā)生率無統(tǒng)計學差異(P>0.05)。見表4。

表4 兩組患者MACE發(fā)生情況比較[n(×10-2)]

2.7 ISR的影響因素 所有患者依據(jù)復查冠脈造影結(jié)果分為再狹窄組與未狹窄組(依據(jù)2016年經(jīng)皮冠狀動脈介入治療指南的標準),臨床基線數(shù)據(jù)相比,經(jīng)統(tǒng)計學分析提示UA、IMs、Lp-PLA2及MLD,在兩組之間存在差異且結(jié)果有統(tǒng)計學意義(表5)。將上述指標納入為二元Logstic回歸分析的變量,結(jié)果顯示,ISR與IMs及Lp-PLA2呈正相關(P<0.05),ISR與MLD呈負相關(P<0.05),見表6。

表5 再狹窄組與未再狹窄組資料比較

表6 ISR的多因素Logistic回歸分析

3 討論

冠脈介入術后ISR的危險因素可分為患者相關危險因素和冠脈支架設計相關危險因素,而患者相關因素包括糖尿病、高血壓、HF、冠脈搭橋術病史、病變復雜程度等[7]。早期在預防和治療ISR的過程中,單純使用藥物治療方案的研究有很多,包括阿昔單抗、西羅莫司等,被認為是有效的,但這種益處并沒有被后來的研究結(jié)果所證實或缺乏相應的長期數(shù)據(jù),同時較高的藥物不良反應發(fā)生率,使這些藥物不能常規(guī)的應用于臨床預防ISR的發(fā)生[8-9]。隨著EMPA-REG及DECLARE-TIMI58實驗結(jié)果的發(fā)布,SGLT-2藥物具有穩(wěn)定血管內(nèi)皮,降低心血管事件發(fā)生的作用[5,10-11]。國內(nèi)已有少數(shù)小樣本研究證實,達格列凈可以降低糖尿病患者PCI術后ISR的發(fā)生率,但是上述研究中對ISR的危險因素控制不佳,同時也未提到具體機制[12]。國外許多基礎研究已經(jīng)證實SGLT-2藥物可以降低血管動脈粥樣硬化斑塊的負荷及大小,證實其存在抑制動脈粥樣硬化發(fā)生發(fā)展過程[13-15]。隨著國內(nèi)達格列凈適應癥的改變,2019年慢性HF基層指南推薦達格列凈可以用于HF的治療[16],但臨床上達格列凈對非糖尿病患者ISR的研究鮮少。本研究在設計之初就排除了冠脈搭橋術、糖尿病及嚴重HF等危險因素,并在嚴格控制患者的血脂、血壓的情況下,發(fā)現(xiàn)了應用達格列凈與CAD合并HF病患者PCI術后ISR發(fā)生率下降具有相關性。

2010年,國際命名委員會免疫學協(xié)會對不同的單核細胞的子集進行統(tǒng)一的命名和描述,將單核細胞分為經(jīng)典型單核細胞(CD14++CD16-)、IMs(CD14++CD16+)及非經(jīng)典單核細胞(CD14+CD16++)[17]。IMs可以通過趨化因子5(Chemokine receptor-5,CCR-5)受體特異性識別AS的斑塊,發(fā)揮調(diào)節(jié)AS發(fā)生發(fā)展的作用[18]。國內(nèi)有研究提示IMs比例升高,可以預測心血管事件的發(fā)生并與AS的預后相關[19-21]。Lp-PLA2不但具有促AS的作用,而且其活性與冠狀動脈疾病嚴重程度和MACE事件密切相關[22-23]。本研究通過二元回歸分析證實ISR與IMs和Lp-PLA2呈正相關,說明IMs比例和Lp-PLA2濃度越高,ISR發(fā)生率越高,同時還發(fā)現(xiàn)達格列凈可以降低IMs比例和Lp-PLA2濃度,說明達格列凈可能通過降低IMs比例和Lp-PLA2濃度與降低ISR發(fā)生率產(chǎn)生相關性。間接證實達格列凈也可以通過降低IMs和Lp-PLA2調(diào)節(jié)內(nèi)皮功能發(fā)揮保護心血管作用,降低MACE的發(fā)生。

既往達格列凈治療HF的研究證實在金三角的常規(guī)治療背景下,加用達格列凈可進一步改善HF患者的心功能,降低HF患者的住院率與病死率[24],本研究結(jié)果與其一致。但不同之處在于,本研究納入的標準為患者當前心功能控制尚可的狀態(tài),并沒有將利尿劑加入到常規(guī)治療方案中。結(jié)果提示ACEI/ARB、β受體阻滯劑聯(lián)合達格列凈的三聯(lián)治療方案,也能進一步降低NT-proBNP同時升高LVEF值,改善慢性HF患者的心功能,同時結(jié)果提示存在降低LVEDD的趨勢,說明達格列凈可能有改善心室重塑的功能,但沒有得到陽性結(jié)果,不排除同觀察時間短相關。近期PARADIGM-HF研究提示,相比長期使用及新啟用利尿劑的HFrEF患者,從不使用利尿劑治療的預后更好[25]。因此,本研究所采用治療HF三聯(lián)治療的方案具備進一步推廣的臨床應用價值。

達格列凈與CAD合并HF患者PCI術后ISR發(fā)生率下降存在相關性,可能與降低循環(huán)中IMs比例,降低炎癥因子Lp-PLA2的活性,改善心功能相關,同時不會增加患者MACE事件發(fā)生的風險,長期口服過程中未見到藥物的明顯副作用。但本研究也存在不足之處,單中心、納入樣本量相對較小,隨訪時間較短,后續(xù)仍需更多的研究來佐證,同時也會繼續(xù)做好隨訪,進一步的發(fā)掘達格列凈對心血管保護作用。

4 結(jié)論

達格列凈不但能改善冠心病合并心力衰竭患者的心功能,而且與降低PCI術后ISR發(fā)生率存在相關性,這可能與降低IMs比例、Lp-PLA2的活性及改善心功能相關。