某院抗腫瘤藥物說明書信息標(biāo)注情況調(diào)查與分析

張裴,李歡歡,沈靜

近年來,國家高度重視抗腫瘤藥物管理,持續(xù)推進(jìn)腫瘤診療體系建設(shè),制定完善相關(guān)診療規(guī)范,加強腫瘤用藥管理。自2018年起每年12月發(fā)布《新型抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》[1-4],于2020年12月發(fā)布《抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用管理辦法(試行)》[5]指出,抗腫瘤藥物臨床應(yīng)用應(yīng)當(dāng)遵循安全、有效、經(jīng)濟(jì)的原則。醫(yī)療機構(gòu)和醫(yī)務(wù)人員應(yīng)當(dāng)以循證醫(yī)學(xué)證據(jù)為基礎(chǔ),以診療規(guī)范、臨床診療指南、臨床路徑和藥品說明書等為依據(jù),充分考慮藥物臨床治療價值和可及性,合理應(yīng)用抗腫瘤藥物,加強醫(yī)院抗腫瘤藥物規(guī)范管理,提高抗腫瘤藥物合理用藥水平,以達(dá)到治療腫瘤、提高患者生存率、改善患者生存質(zhì)量的目的。

藥品說明書是各個藥品生產(chǎn)企業(yè)提供,由國家藥監(jiān)局批準(zhǔn),作為用藥治療過程中的法律依據(jù),直接指導(dǎo)醫(yī)務(wù)工作者與患者安全合理的使用藥品。國內(nèi)已有文獻(xiàn)報道藥品說明書存在標(biāo)注信息內(nèi)容缺失、不規(guī)范的現(xiàn)象。本文收集醫(yī)院抗腫瘤藥物說明書進(jìn)行統(tǒng)計分析,為不斷促進(jìn)其臨床規(guī)范、合理用藥提供參考。

1 資料與方法

收集2021年新疆醫(yī)科大學(xué)第五附屬醫(yī)院使用的抗腫瘤藥物的說明書52份,選擇最新版的說明書(截止到2022年3月31日前),根據(jù)《化學(xué)藥品和治療用生物制品說明書規(guī)范細(xì)則》《藥品說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》等相關(guān)規(guī)定,對每份藥品說明書中的所有項目,包括藥品名稱、劑型、成分、適應(yīng)證、用法用量、藥品不良反應(yīng)、禁忌證、注意事項、特殊人群用藥信息、藥品相互作用、藥品過量、藥理作用、藥代動力學(xué)、臨床試驗及貯藏等進(jìn)行統(tǒng)計分析[6]。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 共收集說明書52份,根據(jù)藥物作用機制分類包括：作用于DNA 8份、影響核酸合成10份、影響核酸轉(zhuǎn)錄6份、抑制蛋白質(zhì)合成5份、激素類藥物3份、靶向抗腫瘤藥物15份,以及其他類藥物5份。

2.2 標(biāo)注內(nèi)容統(tǒng)計 52種抗腫瘤藥物,適應(yīng)證、用法用量的標(biāo)注率為100.00%,輔料標(biāo)注率為55.77%。不良反應(yīng)、注意事項、禁忌證、特殊人群、藥物相互作用、臨床試驗、毒理研究及藥代動力等標(biāo)注率,見表1。藥物不良反應(yīng)的臨床癥狀的標(biāo)注率雖為100.00%,但并不是所有的藥物都標(biāo)注不同不良反應(yīng)的發(fā)生占比,對其發(fā)生不良反應(yīng)的處理措施的標(biāo)注率僅為11種,占比21.15%。

2.3 輔料標(biāo)注情況 輔料標(biāo)注率為55.77%,其中靜脈給藥標(biāo)注率為53.85%,非靜脈給藥標(biāo)注率僅有1.92%,見表2。

表2 醫(yī)院抗腫瘤藥物輔料標(biāo)注情況

2.4 特殊人群用藥信息標(biāo)注情況分析 特殊人群與一般患者的生理特點不同,較為獨特,主要表現(xiàn)為對藥物的耐受程度、反應(yīng)性?？鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)較大,因此當(dāng)特殊人群使用抗腫瘤藥物時,更應(yīng)嚴(yán)格參考用藥說明書。根據(jù)統(tǒng)計,兒童的標(biāo)注率為100.00%,妊娠期或哺乳期女性的標(biāo)注率為76.92%,低于肝腎功能不全者和老年人,見表1。

2.5 貯藏條件標(biāo)注情況分析 醫(yī)院所使用的抗腫瘤藥物的貯藏條件標(biāo)注率為100.00%,關(guān)于溫度、濕度、光線的標(biāo)注情況見表3。

表3 醫(yī)院抗腫瘤藥物貯藏條件標(biāo)注情況

3 討 論

近年來,全球惡性腫瘤患者的發(fā)病率與病死率逐年升高。而我國龐大的人口基數(shù),發(fā)病率、病死率也較高(發(fā)病率為23.7%、病死率為30.7%)[7]。藥物治療是抗腫瘤治療中的重要手段之一,隨著抗腫瘤新藥的不斷上市,2021年國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)了70余種創(chuàng)新藥物上市,明顯多于2019年、2020年單年上市新藥數(shù)量。其中腫瘤領(lǐng)域共有35種藥物的44項新適應(yīng)證獲批上市。惡性腫瘤的規(guī)范診療及合理用藥日益受到臨床的廣泛關(guān)注。

藥品說明書是傳達(dá)藥物關(guān)鍵信息的主要媒介及臨床合理用藥的重要指導(dǎo)依據(jù),同時也是由藥品生產(chǎn)企業(yè)提供的經(jīng)國家市場監(jiān)督管理總局審核批準(zhǔn)的具有法律效力的法定文件[8]。醫(yī)護(hù)工作者和患者用藥前詳細(xì)閱讀藥物說明書,可很大程度上避免不規(guī)范,減少藥物對患者造成的損害。抗腫瘤藥物說明書相關(guān)信息缺失會影響用藥安全,且抗腫瘤藥物毒性較大,一旦有細(xì)節(jié)問題未注意,可能會造成難以逆轉(zhuǎn)的后果。藥品說明書標(biāo)注的不完善,使其失去了應(yīng)有的參考價值。

本研究對醫(yī)院使用抗腫瘤藥物說明書進(jìn)行統(tǒng)計分析,結(jié)果顯示項目標(biāo)注情況不完善。輔料是藥物制劑的重要組成部分,尤其是注射劑,在其制備過程中,常加入pH調(diào)節(jié)劑、增溶劑、抑菌劑、抗氧劑、填充劑等輔料使藥物更加穩(wěn)定,增加主藥的濃度,抑制細(xì)菌生長繁衍,降低注射時的疼痛感,最終確保藥物的安全、有效及穩(wěn)定[9-10]。醫(yī)院靜脈給藥和非靜脈給藥途徑的抗腫瘤藥物對比顯示,靜脈給藥途徑的抗腫瘤藥物的輔料標(biāo)注率高于非靜脈給藥。醫(yī)院所使用的抗腫瘤藥物35種(67.31%)給藥方式為靜脈給藥,是通過靜脈把含藥物的液體輸入到體內(nèi)的一種治療方法,起效快,而部分不良反應(yīng)與輔料密切相關(guān)。如醫(yī)院的注射用紫杉醇,其輔料為聚氧乙基代蓖麻油、無水乙醇。聚氧乙烯蓖麻油(CrEL)是非離子型表面活性劑,常用于增加注射液中難溶性藥物的溶解度等。近年來有研究發(fā)現(xiàn),CrEL不僅是輔料,還具有一定的藥理作用,并導(dǎo)致了一些不良反應(yīng)。如CrEL可使紫杉醇的溶解度增加,但也可產(chǎn)生嚴(yán)重過敏反應(yīng)、外周神經(jīng)病變等[11-12]。對于CrEL引起的急性過敏反應(yīng),若要降低其發(fā)生率,可提前使用高劑量糖皮質(zhì)激素、組胺受體拮抗劑,或是改用玻璃或其他輸液裝置。乙醇肌內(nèi)注射或皮下注射刺激性大,乙醇的濃度與不良反應(yīng)也有相關(guān)性,當(dāng)其濃度≥10%時,會導(dǎo)致機體發(fā)生急劇溶血[13]。故靜脈注射時,可在濃度<10%的乙醇中添加0.9%或0.6%的氯化鈉注射液防止發(fā)生溶血。

藥物不良反應(yīng)的臨床癥狀標(biāo)注率雖為100.00%,但并不是所有的藥物都標(biāo)注不同不良反應(yīng)的發(fā)生占比。尤其應(yīng)對其發(fā)生不良反應(yīng)的處理措施的標(biāo)注率僅為21.15%,表明52種藥物中只有少數(shù)藥物如靶向抗腫瘤藥物中的甲苯磺酸索拉非尼片和鹽酸安羅替尼膠囊等標(biāo)注了如何應(yīng)對不良反應(yīng),剩下的41種藥物都未標(biāo)注如何應(yīng)對不良反應(yīng)。藥物使用注意事項中關(guān)于影響療效的標(biāo)注并不明確,僅15%左右的少量藥物如基于HER2基因擴增和蛋白質(zhì)過度表達(dá)檢測結(jié)果會影響注射用曲妥珠單抗的療效等[14]?？鼓[瘤藥物的不良反應(yīng)有很多,大部分的化療藥物都要經(jīng)過肝、腎代謝,因此會影響患者的肝腎功能,關(guān)于此藥物是否會影響肝腎功能的標(biāo)注率為67.31%,仍有32.69%的藥物并未標(biāo)注使用此藥物是否會影響患者的肝腎功能。患者在用藥過程中需要注意的具體內(nèi)容標(biāo)注情況很全面,只有少數(shù)的藥物如注射用硼替佐米未標(biāo)注用藥過程中應(yīng)注意事項。其他藥物如注射用曲妥珠單抗等在說明書中標(biāo)注使用過程中需要注意心臟風(fēng)險高的患者慎用[15]。

特殊人群與一般患者的生理特點不同,主要表現(xiàn)為對藥物的耐受程度、反應(yīng)性。抗腫瘤藥物不良反應(yīng)較大,當(dāng)特殊人群使用抗腫瘤藥物時,更應(yīng)嚴(yán)格參考用藥說明書,藥品說明書在標(biāo)注此項信息時,應(yīng)全面詳細(xì)。目前許多兒童、肝腎功能不全者及妊娠期或哺乳期女性也需要使用抗腫瘤藥物,如兒童腫瘤類發(fā)病率居于首位的是白血病,其治療的常見藥物有長春新堿、甲氨蝶呤和門冬酰胺酶等,以醫(yī)院培門冬酶注射液為例,其說明書標(biāo)注的兒童用法用量為14 d 82.5 IU/kg。兒童腫瘤發(fā)病在兒童死因順位排序中占第二[16]。根據(jù)我國第3次死因調(diào)查顯示,不同年齡段的兒童惡性腫瘤的死因排名不同,在0歲、1～4歲、5～14歲的兒童中,惡性腫瘤的死因排名分別為第9位、第5位、第2位,僅次于損傷中毒。對于醫(yī)院使用的抗腫瘤藥物說明書信息中,兒童用藥信息標(biāo)注率雖為100.00%,但存在許多藥品兒童并不能使用,部分藥品說明書中僅標(biāo)示“兒童禁用的、慎用的”“尚未明確”“尚無充足的安全性研究資料”等內(nèi)容,許多可用于治療其他類型腫瘤的藥物,如可用于治療霍奇金淋巴瘤、肝癌的卡瑞利珠單抗在兒童用藥項下標(biāo)注的內(nèi)容為“尚未確立安全性和療效”,而無明確的兒童用法用量信息給臨床用藥提供指導(dǎo)。妊娠期或哺乳期女性也有同樣的情況,一般是通過FDA妊娠分級對孕婦是否用藥達(dá)到指導(dǎo)作用,未標(biāo)注具體的用法用量。老年患者的用藥信息標(biāo)注也存在有模糊的詞匯,如醫(yī)院所用的注射用鹽酸表柔比星的老年患者用藥僅模糊標(biāo)注“老年患者心功能減退者宜慎用或減量”,未標(biāo)注具體應(yīng)該減少的劑量。

溫度對藥品質(zhì)量影響不容忽視,不適宜的溫度會導(dǎo)致藥品變性、變質(zhì),降低療效。一般溫度越高,會加快揮發(fā)性成分的揮發(fā),催化藥品的各類反應(yīng),使部分藥物滅活失效。溫度過低,使藥物的溶解度降低,發(fā)生混濁或析出結(jié)晶,使水針凍裂,生物制品凍結(jié)后可能會失去活性等[17]。每種藥品在上市前均已進(jìn)行穩(wěn)定性相關(guān)試驗,其貯藏溫度數(shù)據(jù)是經(jīng)過科學(xué)驗證的[18]。

綜上所述,藥品說明書是臨床用藥的第一法定依據(jù),為臨床正確使用藥品、減少不良反應(yīng)提供了重要參考依據(jù)。針對目前抗腫瘤藥物說明書內(nèi)容尚不規(guī)范、項目缺失等問題,建議相關(guān)監(jiān)督管理部門應(yīng)高度重視藥物說明書相關(guān)內(nèi)容的規(guī)范及完善,為患者提供更安全、有效的用藥保障。

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