不同劑量枸櫞酸咖啡因預(yù)防早產(chǎn)兒支氣管肺發(fā)育不良的臨床效果

張猛,張承芳,吳嬌健,董青,張園園,井秀杰,孫勇

支氣管肺發(fā)育不良(BPD)是一種引起持續(xù)性呼吸窘迫的慢性肺部疾病,是早產(chǎn)兒最常見的并發(fā)癥之一,其主要病理特征為肺發(fā)育受阻后肺泡結(jié)構(gòu)的簡單化和肺血管發(fā)育異常,X線會(huì)以實(shí)質(zhì)性條紋和過度膨脹為主要特征。美國相關(guān)研究表明,BPD在胎齡<28周的早產(chǎn)兒中發(fā)病率高達(dá)40%以上,且發(fā)病率與出生胎齡成反比[1]。2019年,美國國家兒童健康與人類發(fā)展研究所的報(bào)道顯示,極早產(chǎn)兒(胎齡<32周)BPD的發(fā)病率高達(dá)71.1%[2]。存活的患兒可出現(xiàn)多種后遺癥,如肺動(dòng)脈高壓、哮喘、肺氣腫和心血管功能障礙如動(dòng)脈導(dǎo)管未閉等,以及遠(yuǎn)期生長障礙及認(rèn)知、智力等神經(jīng)發(fā)育遲緩等不良后果,通過及時(shí)的干預(yù)可明顯改善患兒上述癥狀,提高患兒生活質(zhì)量。枸櫞酸咖啡因?qū)儆诩谆S嘌呤類藥物,臨床研究發(fā)現(xiàn),早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因可降低BPD的發(fā)生率,且該藥物具有半衰期長、不良反應(yīng)相對(duì)較少等特點(diǎn),但目前對(duì)于用藥劑量存在一定爭議。本研究觀察不同劑量枸櫞酸咖啡因?qū)υ绠a(chǎn)兒BPD的預(yù)防作用及肺功能的影響,為臨床治療早產(chǎn)兒BDP的枸櫞酸咖啡因劑量選擇提供依據(jù),報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選擇2020年9月—2021年9月于泰安市中心醫(yī)院產(chǎn)科出生并轉(zhuǎn)入新生兒重癥監(jiān)護(hù)病房的早產(chǎn)兒90例為研究對(duì)象,以隨機(jī)數(shù)字表法分為高劑量組、低劑量組和對(duì)照組,每組30例。3組早產(chǎn)兒的性別、出生胎齡、出生體質(zhì)量、肺表面活性物質(zhì)(PS)應(yīng)用情況及早產(chǎn)兒出生1、5 min Apgar評(píng)分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性,見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn),早產(chǎn)兒的監(jiān)護(hù)人同意參與研究并簽署知情同意書。

表1 3組早產(chǎn)兒臨床資料比較 [例

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：早產(chǎn)兒胎齡<32周,體質(zhì)量<1 500 g。排除標(biāo)準(zhǔn)：圍生期有重度窒息史、母親有吸煙史、一級(jí)親屬中有哮喘史、遺傳代謝病、先天發(fā)育異常的早產(chǎn)兒。

1.3 治療方法 3組早產(chǎn)兒均接受機(jī)械通氣、PS替代治療及營養(yǎng)支持等常規(guī)治療,若出現(xiàn)呼吸暫停,給予氨茶堿治療。在此基礎(chǔ)上,高劑量組和低劑量組在患兒出生72 h內(nèi)給予枸櫞酸咖啡因注射液(成都苑東生物制藥股份有限公司生產(chǎn)),2組負(fù)荷量均為20 mg/kg,于0.5 h內(nèi)滴注完畢,之后維持劑量分別為10 mg/kg和5 mg/kg靜脈滴注,每天1次,至糾正胎齡34周時(shí)停用。

1.4 觀察指標(biāo) 治療28 d后,比較3組早產(chǎn)兒BPD發(fā)生情況及糾正胎齡40周時(shí)呼吸頻率、潮氣量(TV)、達(dá)峰時(shí)間比(TPTEF/TE)、達(dá)峰容積比(VPEF/VE)、25%潮氣量時(shí)呼氣流速(TEF25)、50%潮氣量時(shí)呼氣流速(TEF50)、75%潮氣量時(shí)呼氣流速(TEF75)。

2 結(jié) 果

2.1 輔助通氣時(shí)間比較 高劑量組輔助通氣時(shí)間為(127.03±69.99)h,低劑量組為(183.86±78.35)h,對(duì)照組為(183.53±108.59)h,3組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(F=4.212,P=0.018),組間兩兩比較,高劑量組通氣時(shí)間短于低劑量組和對(duì)照組(t=2.963、2.395,P=0.004、0.020);低劑量組與對(duì)照組通氣時(shí)間比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t=0.013,P=0.989)。

2.2 BPD發(fā)生情況比較 3組BPD總發(fā)生率及中重度BPD發(fā)生率比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),組間兩兩比較,高劑量組BPD總發(fā)生率及中重度BPD發(fā)生率與低劑量組中重度BPD發(fā)生率均低于對(duì)照組(P<0.05),其余兩兩比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);3組輕度BPD發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 3組早產(chǎn)兒BPD發(fā)生情況比較 [例(%)]

2.3 早產(chǎn)兒糾正胎齡40周時(shí)肺功能比較 3組早產(chǎn)兒糾正胎齡40周時(shí)呼吸頻率、TV、TPTEF/TE、VPEF/VE、TEF25、TEF50、TEF75比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。組間兩兩比較,高劑量組和低劑量組呼吸頻率低于對(duì)照組,TV、TPTEF/TE、VPEF/VE、TEF50高于對(duì)照組(P<0.05);高劑量組TEF25、TEF75高于低劑量組和對(duì)照組(P<0.05),見表3。

表3 3組早產(chǎn)兒糾正胎齡40周時(shí)肺功能比較

3 討 論

BPD嚴(yán)重影響患兒的生活質(zhì)量及預(yù)后,隨著二胎、三胎政策的開放,高齡、高危孕產(chǎn)婦的數(shù)量成直線上升,早產(chǎn)兒的出生率也隨之提高。隨著近些年醫(yī)療衛(wèi)生及護(hù)理技術(shù)的不斷進(jìn)步,極低體質(zhì)量兒和更小胎齡早產(chǎn)兒救治成功率隨之提高,BPD發(fā)病率增加,成為人們研究和關(guān)注的重點(diǎn)。相關(guān)研究表明,BPD患兒可出現(xiàn)肺功能異常、易感染、活動(dòng)耐力下降、喘息、憋喘等癥狀,并與早產(chǎn)兒預(yù)后密切相關(guān),可增加患兒病死率、腦癱率、部分患兒甚至出現(xiàn)智力發(fā)育問題[3]。研究發(fā)現(xiàn)重度BPD的病死率高達(dá)14%～38%,出院后的患兒仍需要長期家庭吸氧,出生后第1年內(nèi)再入院率達(dá)50%,且神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育遲緩的發(fā)生率較正常新生兒明顯增高[4]。因此應(yīng)盡早針對(duì)BPD采取積極有效干預(yù)措施,降低并發(fā)癥,提高患兒的生活質(zhì)量。

枸櫞酸咖啡因是一種具有興奮呼吸中樞作用的甲基黃嘌呤類藥物,可非特異性阻斷腺苷受體,通過抗炎、減少氧化應(yīng)激反應(yīng)、改善肺功能等作用,以減少呼吸暫停呼吸抑制的發(fā)生,還可通過縮短機(jī)械通氣時(shí)長,從而減輕機(jī)械通氣相關(guān)性肺損傷,在臨床中常用于預(yù)防和治療早產(chǎn)兒呼吸暫停及BPD[5]。

大量研究發(fā)現(xiàn),在出生后72 h內(nèi)給予早產(chǎn)兒枸櫞酸咖啡因,可有效降低早產(chǎn)兒呼吸暫停的發(fā)生率,并在一定程度上減少BPD的發(fā)生率,同時(shí)可在一定程度上降低早產(chǎn)兒的病死率[6-7]。枸櫞酸咖啡因作為預(yù)防及減輕BPD的藥物已得到臨床認(rèn)可和應(yīng)用[8]。目前國際上常規(guī)推薦枸櫞酸咖啡因的負(fù)荷劑量為20 mg/kg,維持劑量為5 mg/kg,但隨著研究的深入,枸櫞酸咖啡因的建議應(yīng)用劑量范圍較大,常用負(fù)荷劑量20～80 mg/kg,維持劑量5～20 mg/kg,可更好降低BPD的發(fā)生率[9]。對(duì)于枸櫞酸咖啡因用于預(yù)防BPD的具體劑量仍存在爭議。國內(nèi)已發(fā)表的多篇文獻(xiàn)中顯示,首次劑量一般為20 mg/kg,出生后的24～72 h內(nèi)給予靜脈注射,而維持劑量以10 mg/kg和5 mg/kg居多,每天1次,均顯示對(duì)BPD有防治效果[10-13]。本研究比較不同維持劑量對(duì)預(yù)防BPD的效果差異。

本研究結(jié)果顯示,高劑量組BPD總發(fā)生率、中重度BPD發(fā)生率及低劑量組中重度BPD發(fā)生率均低于對(duì)照組。一項(xiàng)回顧性研究同樣將枸櫞酸咖啡因分為高劑量組(10 mg/kg)和低劑量組(5 mg/kg),與本研究有同樣發(fā)現(xiàn)：高劑量組BPD發(fā)生率低于低劑量組,但重度BPD發(fā)生率比較無顯著差異,可能原因?yàn)榇搜芯恐兄囟菳PD發(fā)生率以總BPD發(fā)生率為分母,與本研究有所差異[14]。此外,本研究中,高劑量組和低劑量組呼吸頻率、TV、TPTEF/TE、VPEF/VE、TEF50指標(biāo)均優(yōu)于對(duì)照組,而高劑量組TEF25、TEF75均高于低劑量組和對(duì)照組。因此,對(duì)于BPD的預(yù)防,推薦枸櫞酸咖啡因的劑量：負(fù)荷劑量20 mg/kg,維持劑量10 mg/kg。且有研究發(fā)現(xiàn),高劑量的枸櫞酸咖啡因不會(huì)對(duì)早產(chǎn)兒的發(fā)育、性格及行為等產(chǎn)生不良影響,且不會(huì)增加早產(chǎn)兒發(fā)生壞死性小腸結(jié)腸炎的風(fēng)險(xiǎn),有較高的臨床安全性[15]。

綜上所述,早產(chǎn)兒早期應(yīng)用枸櫞酸咖啡因能降低BPD的發(fā)生率,高劑量使用更具有良好效果。但本研究樣本量相對(duì)較少,隨訪時(shí)間較短,未來將對(duì)入組患兒進(jìn)行長期隨訪,進(jìn)一步研究患兒的預(yù)后情況,另有待擴(kuò)大樣本,通過多維度、多中心的前瞻性研究更加深入研究枸櫞酸咖啡因?qū)PD的治療機(jī)制、使用劑量及相關(guān)危險(xiǎn)因素。

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