地黃葉總苷膠囊聯(lián)合低劑量雷公藤多苷片治療腎移植術(shù)后蛋白尿的臨床效果

周亞男

腎臟移植手術(shù)能很好地提升患者術(shù)后近期存活率,但遠(yuǎn)期存活率尚低,主要影響因素有排異反應(yīng)、高血壓、高血脂、藥物毒性等。此外,蛋白尿也是損傷腎功能的一種獨(dú)立因素[1]。雷公藤多苷是于中草藥雷公藤中提取而來(lái)的脂溶性混合藥物,又被稱為“中草藥激素”,能顯著抑制機(jī)體的免疫反應(yīng),對(duì)慢性腎小球腎炎、糖尿病腎病的治療效果均較好。地黃葉總苷膠囊的原料為地黃葉,將其有效成分,即花蕊花糖苷提取出來(lái),精制成中成藥物,其主要藥理作用為改善腎臟微循環(huán)、腎臟血液流變學(xué)、血液黏度等,對(duì)糖尿病腎病、IgA腎病的治療效果較顯著,但對(duì)于腎臟移植手術(shù)后蛋白尿的治療效果尚無(wú)確切報(bào)道?；诖?本研究采用地黃葉總苷膠囊加低劑量雷公藤多苷片治療腎移植手術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿的臨床效果及對(duì)肝腎功能、不良反應(yīng)的影響,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性選取2017年4月—2020年8月衡陽(yáng)市中心醫(yī)院收治的腎移植手術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿的患者100例,根據(jù)治療方案差異分為觀察組和對(duì)照組各50例。觀察組男36例,女14例;年齡21～65(44.77±3.51)歲;病程11～140(35.88±6.29)個(gè)月;體質(zhì)指數(shù)15～34(22.68±4.22)kg/m2;原發(fā)病類型：慢性腎小球腎炎19例,高血壓性腎病6例,多囊腎腎病4例,間質(zhì)性腎炎7例,痛風(fēng)性腎病4例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎病10例。對(duì)照組男35例,女15例;年齡22～65(44.23±3.82)歲;病程10～140(35.43±6.68)個(gè)月;體質(zhì)指數(shù)15～33(22.50±4.41)kg/m2;原發(fā)病類型：慢性腎小球腎炎20例,高血壓性腎病5例,多囊腎腎病5例,間質(zhì)性腎炎6例,痛風(fēng)性腎病4例,系統(tǒng)性紅斑狼瘡腎病10例。2組臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)接受腎移植手術(shù)且術(shù)后產(chǎn)生蛋白尿;(2)未接受血液凈化治療;(3)尿蛋白24 h定量超過(guò)300 mg;(4)接受血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)、血管緊張素受體阻滯劑(ARR)藥物治療超過(guò)1個(gè)月,且療效不佳;(5)臨床資料完善;(6)無(wú)其他嚴(yán)重疾病;(7)治療依從性較好;(8)能夠正常溝通交流,認(rèn)知功能無(wú)障礙。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)具有急性、慢性排斥反應(yīng)者;(2)血壓、血糖控制不佳者;(3)合并腫瘤,血液、免疫、精神系統(tǒng)疾病者;(4)存在嚴(yán)重器官疾病者;(5)胃、十二指腸潰瘍處于活動(dòng)期者;(6)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏者;(7)接受ACEI、ARR藥物治療效果甚佳者。

1.3 治療方法 對(duì)照組實(shí)施常規(guī)免疫抑制劑加低劑量雷公藤多苷治療：環(huán)孢素A 150～200 μg/L,后期可調(diào)節(jié)至100～150 μg/L,霉酚酸酯1.0～1.5 g/d,潑尼松5～10 mg/d,對(duì)于同時(shí)患有高血壓的患者,可適當(dāng)調(diào)節(jié)免疫抑制劑的劑量,維持治療4周,4周后給予雷公藤多苷片(廣東華南藥業(yè)集團(tuán)有限公司生產(chǎn))0.5 mg·kg-1·d-1口服,每天3次,持續(xù)治療8周。觀察組給予地黃葉總苷膠囊(四川美大康藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))0.4 g口服,每天2次;雷公藤多苷片用法同對(duì)照組,持續(xù)治療8周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)肝功能指標(biāo)：于治療前后,采用連續(xù)檢測(cè)法檢測(cè)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT),采用酶偶聯(lián)法檢測(cè)天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST),采用鹽析法檢測(cè)血清白蛋白(Alb),采用重氮鹽法檢測(cè)總膽紅素(TBil)。(2)腎功能指標(biāo)：于治療前后檢測(cè)血尿素氮(BUN)、血肌酐(SCr)、尿微量白蛋白(MAU)水平及24 h尿蛋白定量(24 hUTP)。(3)血壓、血糖、血脂：于治療前后,檢測(cè)舒張壓(DBP)、收縮壓(SBP)、空腹血糖(FBG)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)。(4)炎性指標(biāo)、免疫指標(biāo)：于治療前后,使用免疫吸附法檢測(cè)白介素-6(IL-6)、白介素-17(IL-17)及T淋巴細(xì)胞亞群指標(biāo)(CD3+、CD4+、CD8+)。(5)中醫(yī)證候評(píng)分：由專業(yè)醫(yī)師對(duì)納差腹脹、神疲乏力、腰膝酸軟癥狀進(jìn)行評(píng)分,分值0～3分,分值越高表示癥狀越嚴(yán)重。(6)不良反應(yīng)：包括惡心、腹部不適、頭暈、心悸、月經(jīng)失調(diào)、皮膚瘙癢、皮疹等。

1.5 療效判定標(biāo)準(zhǔn) 控制：蛋白尿顯示陰性,24 hUTP<150 mg;顯效：24 hUTP降低>40%;有效：24 hUTP降低≤40%;無(wú)效：24 hUTP未降低甚至升高?？傆行?控制率+顯效率+有效率。

2 結(jié) 果

2.1 療效比較 觀察組總有效率為84.00%,高于對(duì)照組的66.00%(χ2=4.320,P=0.038),見(jiàn)表1。

表1 對(duì)照組與觀察組療效比較 [例(%)]

2.2 肝功能指標(biāo)比較 治療前,2組肝功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組TBil水平均低于治療前(P<0.05),2組ALT、AST、Alb、TBil組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表2。

表2 對(duì)照組與觀察組治療前后肝功能指標(biāo)比較

2.3 腎功能指標(biāo)比較 治療前,2組腎功能各項(xiàng)指標(biāo)比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后,2組SCr、MAU水平及24 hUTP均低于治療前,治療后觀察組24 hUTP低于對(duì)照組(P<0.01);而BUN、SCr、MAU組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表3。

表3 對(duì)照組與觀察組治療前后腎功能指標(biāo)比較

2.4 血壓、血糖、血脂水平比較 治療前,2組DBP、SBP、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組DBP、SBP低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01);觀察組FBG低于治療前(P<0.05);2組TC、TG、HDL-C、LDL-C水平治療前后及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見(jiàn)表4。

表4 對(duì)照組與觀察組治療前后血壓、FBG、血脂水平比較

2.5 炎性指標(biāo)、免疫指標(biāo)比較 治療前,2組IL-6、IL-17、CD3+、CD4+、CD8+水平比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療8周后,2組IL-6、IL-17、CD8+水平均低于治療前,CD3+、CD4+水平均高于治療前,且觀察組降低、升高幅度大于對(duì)照組(P<0.05或P<0.01),見(jiàn)表5。

表5 對(duì)照組與觀察組治療前后炎性指標(biāo)、免疫指標(biāo)比較

2.6 中醫(yī)證候評(píng)分比較 治療前,2組中醫(yī)證候各項(xiàng)評(píng)分比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療8周后,2組納差腹脹、神疲乏力、腰膝酸軟評(píng)分均低于治療前,且觀察組低于對(duì)照組(P<0.01),見(jiàn)表6。

表6 對(duì)照組與觀察組治療前后中醫(yī)證候評(píng)分比較分)

2.7 不良反應(yīng)比較 觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為10.00%,低于對(duì)照組的30.00%(χ2=6.250,P=0.012),見(jiàn)表7。

表7 對(duì)照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

腎移植手術(shù)后出現(xiàn)蛋白尿不僅會(huì)影響移植腎的功能性,還會(huì)降低患者遠(yuǎn)期存活率。腎臟移植術(shù)后是否出現(xiàn)蛋白尿與患者腎小球?yàn)V過(guò)屏障作用息息相關(guān)。

當(dāng)足突細(xì)胞、腎小球足突細(xì)胞裂隙隔膜受到損傷時(shí),腎小球?yàn)V過(guò)屏障作用將會(huì)降低,蛋白濾過(guò)率隨之降低,從而產(chǎn)生蛋白尿。此外,球內(nèi)系膜也會(huì)嚴(yán)重影響濾過(guò)屏障的協(xié)調(diào)作用。臨床認(rèn)為出現(xiàn)蛋白尿的主要原因?yàn)槊庖咭蛩亍⒎敲庖咭蛩?。免疫因素具體包括術(shù)后排斥反應(yīng)、復(fù)發(fā)及新發(fā)腎小球炎等。非免疫因素具體包括腎單位過(guò)低、環(huán)孢素腎毒性、缺血—再灌注損傷、高血壓等。接受過(guò)腎臟移植術(shù)的患者,其術(shù)后蛋白尿的治療難度比一般腎臟疾病產(chǎn)生的蛋白尿更高。長(zhǎng)時(shí)間的免疫抑制劑治療能夠有效提升患者存活率,但是很難完全控制住蛋白尿。

雷公藤多苷是一種免疫抑制劑,又被稱為“斷腸草”“水莽草”,是從植物雷公藤中提取出來(lái)的脂溶性混合藥物,去除其自身毒性后,其抗炎免疫調(diào)節(jié)效果十分顯著,臨床一般應(yīng)用于免疫系統(tǒng)疾病治療中,如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、慢性腎小球腎炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡(SLE)等,近幾年來(lái)也被逐漸應(yīng)用于器官移植排斥反應(yīng)的治療中[2-3]。雷公藤多苷使用時(shí)可分為大劑量(1.5 mg·kg-1·d-1)、中劑量(1.0 mg·kg-1·d-1)、小劑量(0.5 mg·kg-1·d-1)。劑量對(duì)于治療效果的改變不顯著,但是會(huì)影響不良反應(yīng)發(fā)生率,所以臨床主要使用小劑量雷公藤多苷,在保證療效的同時(shí)提升其安全性[4-5]。地黃葉總苷膠囊是從地黃葉中提取分離而來(lái),主要成分為毛蕊花糖苷、梓醇等,能夠有效滋陰補(bǔ)腎、涼血活血、攝精止血,在IgA腎病、糖尿病腎病治療中的效果均較好。當(dāng)患者產(chǎn)生術(shù)后蛋白尿時(shí),有功能腎臟單位數(shù)量會(huì)顯著降低,從而導(dǎo)致移植的腎臟出現(xiàn)功能衰竭。因此,為了提升移植腎臟的功能性,降低24 hUTP十分關(guān)鍵。雷公藤多苷不僅能夠消除基底膜上的免疫復(fù)合物,提升毛細(xì)血管壁的負(fù)電荷,對(duì)腎小球基底膜蛋白起到良好的保護(hù)、修復(fù)作用,保持其電荷屏障的完善性,提高腎小球?yàn)V過(guò)膜的通透性,抑制系膜增生,還能夠引發(fā)T細(xì)胞凋亡,抑制T細(xì)胞增生及IL-2的產(chǎn)生[6]。地黃葉總苷膠囊的主要成分為苯乙醇苷類,其活性高,毒性低,安全性高,對(duì)人體免疫系統(tǒng)的調(diào)控作用明顯,提升機(jī)體非特異性免疫功能強(qiáng)度;能夠顯著提升溶血素和纖維蛋白原水平;能夠?qū)ρ仔赃f質(zhì)起到抑制作用,降低內(nèi)皮素水平;顯著抑制腎小球系膜細(xì)胞的增生、基質(zhì)的沉積,降低腎小球系膜區(qū)單核細(xì)胞的浸潤(rùn)、系膜區(qū)單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)和轉(zhuǎn)化生子因子(TGF)的表達(dá),避免腎臟出現(xiàn)病理性變化。因此,以上兩種藥物結(jié)合使用能夠有效降低患者的24 hUTP。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療總有效率較對(duì)照組更高,不良反應(yīng)總發(fā)生率較對(duì)照組更低。治療8周后,觀察組24 hhUTP較對(duì)照組更低,納差腹脹、神疲乏力、腰膝酸軟癥狀評(píng)分較對(duì)照組更低,IL-6、IL-17、CD8+水平更低,CD3+、CD4+水平更高;而2組ALT、AST、Alb、TBil、BUN、SCr、MAU、FBG、TC、TG、HDL-C、LDL-C在治療前后及組間比較差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示地黃葉總苷膠囊、低劑量雷公藤多苷在治療蛋白尿時(shí),對(duì)患者的肝腎功能、血糖、血脂水平未產(chǎn)生顯著影響。

綜上所述,地黃葉總苷膠囊聯(lián)合低劑量雷公藤多苷片治療腎移植術(shù)后蛋白尿效果顯著,能夠顯著降低患者24 hUTP,改善其臨床癥狀,且安全性也更高。

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