西妥昔單抗輔助FOLFIRI化療方案治療晚期結(jié)直腸癌的臨床效果

邵思維,陳宇,盧春

結(jié)直腸癌為消化系統(tǒng)惡性腫瘤中常見的一種,在我國(guó)惡性腫瘤發(fā)病率中居第4位,病死率居第5位[1]。結(jié)直腸癌早期通過(guò)手術(shù)展開治療可使患者5年生存率達(dá)到50.0%,但此病早期多無(wú)特異性癥狀,確診時(shí)多已進(jìn)入中晚期,錯(cuò)失手術(shù)治療時(shí)機(jī)[2]。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌患者,當(dāng)前臨床上多行全身化療,伊利替康+亞葉酸鈣+氟尿嘧啶(FOLFIRI)為常用方案,可使患者生存周期在一定程度上得以延長(zhǎng)[3]。近年來(lái),關(guān)于結(jié)直腸癌的臨床研究不斷深入,分子靶向治療逐漸被應(yīng)用于此病治療中,西妥昔單抗為表皮生長(zhǎng)因子受體抑制劑的一種,可特異性結(jié)合癌細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體,阻斷表皮生長(zhǎng)因子結(jié)合其他配體,對(duì)細(xì)胞內(nèi)信號(hào)傳導(dǎo)產(chǎn)生阻斷作用,達(dá)到抑制癌細(xì)胞增殖的效果[4]。本研究觀察在FOLFIRI化療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌的效果,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2021年2月—2022年2月于鹽城市第一人民醫(yī)院入院治療的晚期結(jié)直腸癌患者78例,按隨機(jī)數(shù)字表法分為西妥昔單抗組和常規(guī)化療組,每組39例。西妥昔單抗組男22例,女17例;年齡46～78(62.15±8.73)歲;原發(fā)癌位置：結(jié)腸24例,直腸15例。常規(guī)化療組男21例,女18例;年齡47～78(62.50±8.75)歲;原發(fā)癌位置：結(jié)腸23例,直腸16例。2組臨床資料比較差異不顯著(P>0.05)。本研究經(jīng)鹽城市第一人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理會(huì)審批。

1.2 病例選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)符合《中國(guó)結(jié)直腸癌診療規(guī)范(2020版)》[5]中的診斷標(biāo)準(zhǔn),且TNM分期為Ⅳ期;(2)無(wú)法行手術(shù)切除;(3)有1個(gè)以上可測(cè)量病灶;(4)近4周未接受相關(guān)化療、放療;(5)患者或家屬配合簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并重要臟器功能不全、嚴(yán)重基礎(chǔ)性疾病患者;(2)已經(jīng)出現(xiàn)腦、腦膜轉(zhuǎn)移者;(3)合并難以控制的腹水患者;(4)伴精神疾病患者;(5)對(duì)本研究涉及藥物過(guò)敏者。

1.3 治療方法 常規(guī)化療組行FOLFIRI化療：鹽酸伊立替康注射液180 mg/m2靜脈滴注,30～90 min內(nèi)完成,第1天;注射用亞葉酸鈣400 mg/m2靜脈推注,2 h左右完成,第1天;氟尿嘧啶注射液400 mg/m2靜脈推注,第1天,之后2 400 mg/m2,持續(xù)靜脈泵入46 h。西妥昔單抗組予以西妥昔單抗輔助FOLFIRI化療：FOLFIRI化療方案與常規(guī)化療組一致,西妥昔單抗注射液(德國(guó)默克公司生產(chǎn))500 mg/m2靜脈滴注,2 h左右完成,第1天;給藥前30 min,予鹽酸異丙嗪注射液(廣東南國(guó)藥業(yè)有限公司生產(chǎn))25 mg肌內(nèi)注射,并予醋酸地塞米松注射液(吉林精優(yōu)長(zhǎng)白山藥業(yè)有限公司生產(chǎn))5 mg靜脈推注。2組均以14 d為1個(gè)治療周期,持續(xù)4個(gè)周期。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)血清血管新生指標(biāo)：治療前后采集2組患者空腹靜脈血4 ml,通過(guò)放射免疫法檢測(cè)血清轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β1(TGF-β1)、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)水平;(2)血清腫瘤標(biāo)志物：治療前后采集2組患者空腹靜脈血4 ml,通過(guò)化學(xué)發(fā)光法檢測(cè)癌胚抗原(CEA)、糖類抗原19-9(CA19-9)水平;(3)不良反應(yīng)：采用《國(guó)際腫瘤化療藥物不良反應(yīng)評(píng)價(jià)系統(tǒng)——通用不良反應(yīng)術(shù)語(yǔ)標(biāo)準(zhǔn)4.0版》[6]判定與統(tǒng)計(jì)2組不良反應(yīng)發(fā)生情況,主要統(tǒng)計(jì)3級(jí)以上不良反應(yīng),包括白細(xì)胞計(jì)數(shù)降低、中性粒細(xì)胞降低、惡心嘔吐、腹瀉、脫發(fā)、貧血、肝功能受損、腎功能受損、心功能受損等。

1.5 近期療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)[7]以實(shí)體腫瘤療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)1.1版為參照,評(píng)價(jià)2組療效。完全緩解(CR)：病灶完全消失且持續(xù)>4周;部分緩解(PR)：病灶較治療前縮小>30%,且持續(xù)>4周;穩(wěn)定(SD)：病灶較治療前縮小≤30%,或增大≤25%;進(jìn)展(PD)：病灶較治療前增大>25%?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 近期療效比較 西妥昔單抗組患者ORR為89.74%,高于常規(guī)化療組的71.80%(χ2=4.044,P=0.044),見表1。

表1 常規(guī)化療組與西妥昔單抗組近期療效比較 [例(%)]

2.2 血清血管新生指標(biāo)比較 治療前,2組TGF-β1、VEGF水平比較差異不顯著(P>0.05);治療后,2組TGF-β1、VEGF水平降低,且西妥昔單抗組低于常規(guī)化療組(P<0.01),見表2。

表2 常規(guī)化療組與西妥昔單抗組治療前后血清血管新生指標(biāo)比較

2.3 血清腫瘤標(biāo)志物比較 治療前,2組CEA、CA19-9水平比較差異不顯著(P>0.05);治療后,2組CEA、CA19-9水平降低,且西妥昔單抗組低于常規(guī)化療組(P<0.01),見表3。

表3 常規(guī)化療組與西妥昔單抗組治療前后血清腫瘤標(biāo)志物比較

2.4 不良反應(yīng)比較 西妥昔單抗組與常規(guī)化療組各項(xiàng)不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異不顯著(P>0.05),見表4。

表4 常規(guī)化療組與西妥昔單抗組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

結(jié)直腸癌早期癥狀主要為消化不良、大便潛血等,與大部分消化道疾病癥狀相似,容易漏診,因此確診時(shí)多已進(jìn)入晚期,無(wú)法再通過(guò)手術(shù)治療[8]。對(duì)于晚期結(jié)直腸癌,全身化療為目前主要治療方法,通過(guò)合理用藥可殺滅腫瘤細(xì)胞,促進(jìn)患者生存周期延長(zhǎng),但總體療效不佳。近年來(lái),分子生物技術(shù)不斷發(fā)展進(jìn)步,分子靶向藥物逐漸被廣泛應(yīng)用于結(jié)直腸癌治療后,其可在很大程度上延長(zhǎng)此類患者的生存周期。

西妥昔單抗為抗表皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體的一種,可對(duì)表皮生長(zhǎng)因子的磷酸化產(chǎn)生良好抑制作用,達(dá)到破壞細(xì)胞增殖的效果,對(duì)血管新生進(jìn)行阻斷,并對(duì)細(xì)胞凋亡產(chǎn)生誘導(dǎo)作用,抗腫瘤作用良好[9]。本研究結(jié)果顯示,西妥昔單抗組患者ORR高于常規(guī)化療組;西妥昔單抗組治療后血清血管新生指標(biāo)(TGF-β1、VEGF)、血清腫瘤標(biāo)志物(CEA、CA19-9)水平低于常規(guī)化療組。提示予以晚期結(jié)直腸癌患者西妥昔單抗輔助FOLFIRI化療可有效降低其血清血管新生指標(biāo)與血清腫瘤標(biāo)志物水平,并進(jìn)一步提升療效。TGF-β1、VEGF在多種惡性腫瘤中均有表達(dá),且表達(dá)水平與腫瘤浸潤(rùn)、惡性程度等呈正相關(guān)[10]。CEA、CA19-9均為常見糖類蛋白腫瘤標(biāo)志物,大量臨床研究顯示,其水平可反映結(jié)直腸癌患者治療效果、預(yù)后情況[11-12]。西妥昔單抗可與惡性腫瘤細(xì)胞表面的表皮生長(zhǎng)因子受體進(jìn)行特異性結(jié)合,并將表皮生長(zhǎng)因子與其他配體的結(jié)合競(jìng)爭(zhēng)性阻斷,通過(guò)絡(luò)氨酸激酶有效發(fā)揮抑制腫瘤細(xì)胞增殖、誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡的作用[13]。FOLFIRI化療方案中,伊立替康為細(xì)胞毒類抗腫瘤藥物的一種,可對(duì)DNA復(fù)制、抗可溶性抗原形成產(chǎn)生良好的抑制作用,殺滅腫瘤細(xì)胞;5-氟尿嘧啶是抗代謝類腫瘤藥物的一種,本身無(wú)代謝獲取,但進(jìn)入體內(nèi)可產(chǎn)生代謝產(chǎn)物,而代謝產(chǎn)物可對(duì)胸腺嘧啶合成酶的活性產(chǎn)生良好的抑制作用,致使DNA修復(fù)、合成無(wú)法完全,最終抑制腫瘤細(xì)胞生長(zhǎng);亞葉酸鈣為常用生化調(diào)節(jié)劑的一種,常被應(yīng)用于5-氟尿嘧啶增效中,進(jìn)入人體內(nèi)可代謝產(chǎn)生還原型四氫葉酸,促進(jìn)三元復(fù)合物穩(wěn)定性提升,使5-氟尿嘧啶抗癌活性增強(qiáng)[14]。通過(guò)西妥昔單抗輔助FOLFIRI化療的方案對(duì)晚期結(jié)直腸癌患者實(shí)施治療時(shí),可進(jìn)一步增強(qiáng)抗癌效果,使腫瘤細(xì)胞、血管新生得到有效抑制,降低血清血管新生、腫瘤標(biāo)志物水平,從而達(dá)到提升總有效率的效果[15]。

在晚期結(jié)直腸癌的全身化療、分子靶向治療過(guò)程中,相關(guān)藥物在殺滅腫瘤細(xì)胞的同時(shí),也可能對(duì)正常細(xì)胞產(chǎn)生一定的損傷作用,致使患者發(fā)生化療相關(guān)不良反應(yīng),增加其痛苦[16]。本研究中,統(tǒng)計(jì)2組3級(jí)以上不良反應(yīng)發(fā)生情況,包括惡心嘔吐、脫發(fā)、肝功能損傷、心功能受損等,發(fā)現(xiàn)2組差異不顯著,但西妥昔單抗組發(fā)生不良反應(yīng)的例數(shù)總體較常規(guī)化療組多。提示在晚期結(jié)直腸癌治療中,應(yīng)用西妥昔單抗輔助FOLFIRI化療方案總體安全性較高,但治療過(guò)程中仍應(yīng)全程觀察患者不良反應(yīng),強(qiáng)化血常規(guī)監(jiān)測(cè)、營(yíng)養(yǎng)支持,并適當(dāng)展開預(yù)防性用藥,進(jìn)一步降低化療相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率,提升患者臨床受益程度[17-18]。

綜上所述,在FOLFIRI化療方案基礎(chǔ)上應(yīng)用西妥昔單抗治療晚期結(jié)直腸癌效果顯著,且不良反應(yīng)較少,安全性較高。但此次研究存在不足,包括樣本量小且均一、未行更長(zhǎng)期的隨訪觀察等,結(jié)論準(zhǔn)確性可能受此影響,仍需展開更大規(guī)模的研究,以進(jìn)一步驗(yàn)證晚期結(jié)直腸癌行西妥昔單抗輔助FOLFIRI化療的效果與安全性。

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