依達(dá)拉奉右莰醇治療進(jìn)展性腦梗死的臨床效果及對腦細(xì)胞的保護(hù)作用

謝麗萍

腦梗死是因腦組織缺血缺氧性損傷壞死造成的一種不可逆性功能損傷,為神經(jīng)內(nèi)科常見、高發(fā)性疾病,具有高致殘率、高復(fù)發(fā)率等特點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn),部分腦梗死患者在發(fā)病數(shù)小時(shí)內(nèi)神經(jīng)功能迅速進(jìn)展,出現(xiàn)不同程度的損傷。臨床認(rèn)為腦梗死有多種發(fā)病機(jī)制,涉及能量代謝障礙、大量釋放興奮性遞質(zhì)、大量生成自由基、鈣超載及發(fā)生炎性反應(yīng)等,相互作用交聯(lián),造成惡性循環(huán)[1]。單一藥物無法調(diào)控以上復(fù)雜的級聯(lián)反應(yīng),需聯(lián)合應(yīng)用多種藥物。依達(dá)拉奉右莰醇是我國新上市的第一代創(chuàng)新藥物,是一種復(fù)方依達(dá)拉奉注射液[2]。該藥物對缺血損害中炎性反應(yīng)相關(guān)蛋白的表達(dá)具有良好抑制作用,可起到協(xié)同增效效果,對腦梗死患者預(yù)后具有積極意義[3]。本研究觀察依達(dá)拉奉右莰醇治療進(jìn)展性腦梗死的臨床效果及對腦細(xì)胞的保護(hù)作用,報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 選取2020年6月—2022年6月當(dāng)陽市人民醫(yī)院收治的進(jìn)展性腦梗死患者60例,根據(jù)隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組,各30例。觀察組男17例,女13例;年齡50～83(66.83±4.79)歲;梗死部位：基底節(jié)區(qū)13例,腦葉皮質(zhì)5例,放射冠區(qū)或半卵圓中心7例,腦干梗死5例。對照組男18例,女12例;年齡48～82(66.14±4.51)歲;梗死部位：基底節(jié)區(qū)12例,腦葉皮質(zhì)6例,放射冠區(qū)或半卵圓中心6例,腦干梗死6例。2組患者臨床資料比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),具有可比性。本研究通過醫(yī)院倫理委員會審核批準(zhǔn),患者及家屬已知曉研究內(nèi)容并簽署知情同意書。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018年)》中急性腦梗死診斷標(biāo)準(zhǔn);發(fā)病到入院時(shí)間≤48 h;美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)評分4～24分。排除標(biāo)準(zhǔn)：對本研究用藥有禁忌證者;既往接受過靜脈溶栓治療及血管內(nèi)介入者;既往腦梗死遺留神經(jīng)功能障礙者;并發(fā)心房顫動(dòng)者;存在心臟瓣膜病變者;活動(dòng)性出血者;合并腦動(dòng)脈瘤者。

1.3 治療方法 2組均接受常規(guī)治療方案,予阿司匹林腸溶片(拜耳醫(yī)藥保健有限公司生產(chǎn))100 mg口服,每天1次;硫酸氫氯吡格雷片(深圳信立泰藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))75 mg口服,每天1次;阿托伐他汀鈣片(北京嘉林藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))20 mg睡前口服,每天1次;注射用血栓通(凍干)[廣西梧州制藥(集團(tuán))股份有限公司生產(chǎn)]500 mg混合0.9%氯化鈉注射液250 ml靜脈滴注,每天1次;銀杏內(nèi)酯注射液(成都百裕制藥股份有限公司生產(chǎn))10 ml混合0.9%氯化鈉注射液250 ml緩慢靜脈滴注,每天1次;丁苯酞氯化鈉注射液(石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司生產(chǎn))100 ml靜脈滴注,每天2次。治療過程中維持正常進(jìn)食,如經(jīng)口進(jìn)食困難者實(shí)施腸外營養(yǎng);合并高血壓、糖尿病者,積極控制血壓、調(diào)節(jié)血糖;伴明顯腦水腫占位者,應(yīng)用甘露醇、甘油果糖等。

在上述基礎(chǔ)上,對照組予依達(dá)拉奉注射液(南京先聲東元制藥有限公司生產(chǎn),規(guī)格：20 ml ∶30 mg)30 mg混合0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注,每天2次。觀察組予依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液[先聲藥業(yè)有限公司生產(chǎn),規(guī)格：5 ml(10 mg ∶2.5 mg)]15 ml混合0.9%氯化鈉注射液100 ml靜脈滴注,每天2次。2組均持續(xù)用藥2周。

1.4 觀察指標(biāo)與方法 (1)改良Rankin量表(mRS)評分、NIHSS評分：于治療前后進(jìn)行評估,其中mRS總分0～6分,0分為無臨床癥狀,6分為死亡,0～2分表示患者預(yù)后良好;NIHSS評分范圍0～42分,分值越高表明神經(jīng)受損越嚴(yán)重。(2)神經(jīng)功能指標(biāo)：治療前后采集患者空腹血液樣本,離心處理后取血清,采用酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)測定神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)水平。(3)炎性因子：治療前后采用酶聯(lián)免疫吸附法測定白介素-1β(IL-1β)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、超敏C反應(yīng)蛋白(hs-CRP)水平。(4)氧化應(yīng)激指標(biāo)：治療前后應(yīng)用分光光度計(jì)檢測超氧化物歧化酶(SOD)水平,應(yīng)用硫代巴比妥酸比色法測定丙二醛(MDA)水平。(5)不良反應(yīng)：包括肝功能異常、消化道反應(yīng)、顱內(nèi)出血及皮疹等。

1.5 療效評定標(biāo)準(zhǔn) 依據(jù)《中國急性缺血性腦卒中診治指南(2018年)》評定,顯效：治療后患者NIHSS評分下降幅度>80%;有效：治療后患者NIHSS評分下降幅度30%～80%;無效：治療后患者NIHSS評分下降幅度<30%?？傆行?(顯效+有效)/總例數(shù)×100%。

2 結(jié) 果

2.1 臨床療效比較 觀察組治療總有效率為93.33%,高于對照組的73.33%(χ2=4.320,P=0.037),見表1。

表1 對照組與觀察組臨床療效比較 [例(%)]

2.2 mRS評分、NIHSS評分比較 治療前,2組mRS評分、NIHSS評分比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組mRS評分、NIHSS評分低于治療前,且觀察組低于對照組(P<0.05或P<0.01),見表2。

表2 對照組與觀察組治療前后mRS評分、NIHSS評分比較分)

2.3 神經(jīng)功能指標(biāo)比較 治療前,2組NSE、BDNF、IGF-1水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組NSE水平較治療前降低,BDNF、IGF-1水平較治療前升高,且觀察組降低/升高幅度大于對照組(P<0.05或P<0.01),見表3。

表3 對照組與觀察組治療前后神經(jīng)功能指標(biāo)比較

2.4 炎性因子水平比較 治療前,2組IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組IL-1β、TNF-α、hs-CRP水平低于治療前,且觀察組低于對照組(P均<0.01),見表4。

表4 對照組與觀察組治療前后炎性因子水平比較

2.5 氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 治療前,2組SOD、MDA水平比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05);治療2周后,2組SOD水平高于治療前,MDA水平低于治療前,且觀察組高/低于對照組(P<0.05或P<0.01),見表5。

表5 對照組與觀察組治療前后氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

2.6 不良反應(yīng)比較 觀察組與對照組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(10.00% vs. 20.00%,χ2=0.523,P=0.470),見表6。

表6 對照組與觀察組不良反應(yīng)比較 [例(%)]

3 討 論

腦梗死是因血液供應(yīng)障礙所造成的一種腦部疾病,具有較高的發(fā)病率和病死率。腦梗死存在多種病因及發(fā)生機(jī)制,治療關(guān)鍵在于清除自由基、抑制炎性反應(yīng),促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)。溶栓治療具有嚴(yán)格時(shí)間窗,通常發(fā)病時(shí)間>6 h者,主要采取內(nèi)科治療手段。

依達(dá)拉奉屬于抗氧化劑自由基清除劑,可通過血腦屏障,發(fā)揮細(xì)胞膜抗氧化作用,同時(shí)清除自由基,降低腦細(xì)胞膜損傷,以保護(hù)腦細(xì)胞,改善腦梗死患者預(yù)后[4]。依達(dá)拉奉右莰醇注射用濃溶液是在依達(dá)拉奉基礎(chǔ)上添加右莰醇結(jié)構(gòu),組成最佳配比為4∶1,血腦屏障通透率為60%,含有互變異構(gòu)體3種,可轉(zhuǎn)化為陰離子形式,與中性形式依達(dá)拉奉相比,陰離子形式的依達(dá)拉奉能更快清除羥基自由基。該藥物可降低黃嘌呤氧化酶活性,促進(jìn)前列環(huán)素合成,清除羥基自由基,減輕細(xì)胞毒性,避免大量氧自由基造成繼發(fā)性腦損傷,調(diào)節(jié)腦血流動(dòng)力學(xué),緩解腦水腫,減小梗死面積[5]。

IGF-1由中樞神經(jīng)系統(tǒng)中神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞分泌,具有促進(jìn)增殖作用,從而修復(fù)神經(jīng)損傷;BDNF具有神經(jīng)營養(yǎng)和神經(jīng)生長作用,可在缺血缺氧狀態(tài)下保護(hù)神經(jīng)元,使神經(jīng)細(xì)胞增殖并促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù)[6]。NSE、BDNF為大腦神經(jīng)生化標(biāo)志物,是中樞神經(jīng)損傷程度評估的重要指標(biāo)[7]。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后mRS評分、NIHSS評分與NSE水平低于治療前與對照組,BDNF、IGF-1水平高于治療前與對照組。依達(dá)拉奉右莰醇具有良好抗炎、清除氧自由基作用,可協(xié)同增效,發(fā)揮顯著腦細(xì)胞保護(hù)作用,促進(jìn)神經(jīng)功能恢復(fù),改善患者預(yù)后[8]。

腦梗死發(fā)生后缺血灶大量釋放炎性因子,引起“級聯(lián)反應(yīng)”,其中較為典型的炎性因子是IL-1β、TNF-α及hs-CRP。TNF-α可激活巨噬細(xì)胞產(chǎn)生及炎性反應(yīng)的多條通路,通過細(xì)胞毒性損害及凝血機(jī)制障礙,造成神經(jīng)功能損害,是腦梗死患者神經(jīng)功能損害的始動(dòng)調(diào)節(jié)因子。IL-1β通過誘導(dǎo)神經(jīng)元細(xì)胞凋亡參與腦卒中神經(jīng)損傷的炎性反應(yīng)[9-10]。hs-CRP水平與腦梗死患者病情嚴(yán)重程度呈正比。SOD、MDA為抗氧化酶,其水平低說明氧自由基清除效果好。本研究結(jié)果顯示,觀察組治療后IL-1β、TNF-α、hs-CRP、MDA水平低于對照組,SOD水平高于對照組。右莰醇具有良好的抗炎作用,為雙環(huán)單萜類炎性因子抑制劑,不僅可抑制炎性因子表達(dá),還可與依達(dá)拉奉發(fā)揮協(xié)同作用,阻斷炎性反應(yīng)、氧化應(yīng)激的循環(huán)作用,以減輕腦梗死患者神經(jīng)功能損傷[11];且還能改善腦血管通透性,提高SOD活性,以增強(qiáng)抗氧化能力,減少細(xì)胞凋亡,降低缺血再灌注損傷,減小梗死面積[12]。

本研究結(jié)果顯示,2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義;說明使用依達(dá)拉奉右莰醇治療安全性高,分析原因?yàn)橛逸ù紝ABAAR亞型高度親和且具有高選擇性,效果溫和,不良反應(yīng)低。

綜上所述,依達(dá)拉奉右莰醇治療進(jìn)展性腦梗死的療效顯著,可明顯改善神經(jīng)功能并抑制炎性反應(yīng),清除機(jī)體內(nèi)自由基,降低氧化應(yīng)激反應(yīng),發(fā)揮顯著腦細(xì)胞保護(hù)作用,且安全性較高。

利益沖突所有作者聲明無利益沖突