陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)對(duì)肝內(nèi)膽管癌患者根治術(shù)后預(yù)后的預(yù)測(cè)價(jià)值

謝偉選，柏楊，朱慶洲，羅昆侖，

（1.中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院 肝膽外科，江蘇 無(wú)錫 214044；2. 安徽醫(yī)科大學(xué)無(wú)錫臨床學(xué)院，江蘇無(wú)錫 214044）

方法：回顧性收集2017 年9 月—2020 年9 月中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院肝膽外科行根治性手術(shù)切除術(shù)150 例ICC 患者的臨床資料，分析影響患者術(shù)后生存的相關(guān)因素，以及不同陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)（N0：無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移；N1：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)＜3枚；N2：淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)≥3枚）患者術(shù)后生存的差異。

結(jié)果：?jiǎn)我蛩胤治鲲@示，術(shù)前糖類抗原19-9（CA19-9）水平、術(shù)前甲胎蛋白水平、切緣狀態(tài)、淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)與ICC 患者術(shù)后生存明顯有關(guān)（均P＜0.05）。多因素分析顯示，切緣狀態(tài)（P=0.003）、術(shù)前CA19-9 水平（P=0.008）、陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)（P＜0.001）是影響術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。全組150 例ICC患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為50.67%、24.67%、17.33%。62 例N0 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為79.03%、43.55%、32.25%；36 例N1 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為47.22%、27.78%、16.67%；52 例N2 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為19.23%、0、0，三組不同淋巴結(jié)狀態(tài)患者間總體生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=33.516，P＜0.001），且生存率在N0、N1、N2 患者中依次降低（均P＜0.05）。

結(jié)論：陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)是影響ICC 患者根治術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，以陽(yáng)性淋巴結(jié)3 枚作為臨界值結(jié)合其他相關(guān)因素的評(píng)估，可完善臨床上對(duì)ICC 患者的危險(xiǎn)分級(jí)，為ICC 術(shù)后治療策略提供理論依據(jù)。

膽管癌（cholangiocarcinoma，CCA） 屬于肝膽系統(tǒng)第二大腫瘤，約占所有消化系統(tǒng)腫瘤的3%[1]。該疾病起病較為隱匿、多無(wú)明顯癥狀，早期診斷率較低，多數(shù)患者因無(wú)痛性黃疸、皮膚瘙癢及消瘦就診時(shí)已為晚期，預(yù)后較差[2]。CCA 根據(jù)解剖位置可分為兩大類： 肝內(nèi)膽管癌（intrahepatic cholangiocarcinoma， ICC） 和 肝 外 膽 管 癌（extrahepatic cholangiocarcinoma，ECC）[3-4]。ICC 近年來(lái)發(fā)病率不斷升高，根治性切除仍是其可能獲得痊愈的唯一治療手段，但由于腫瘤已多發(fā)轉(zhuǎn)移、剩余肝儲(chǔ)備不足、患者一般情況不能耐受手術(shù)等原因，其根治性切除率較低，僅有15%～20%[5-6]。本文回顧性分析150 例行根治性手術(shù)且行淋巴結(jié)清掃的ICC 患者的臨床資料及隨訪資料，探討陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)與ICC 患者術(shù)后預(yù)后的關(guān)系，旨在為ICC手術(shù)預(yù)后評(píng)價(jià)提供參考，并為ICC 術(shù)后治療策略的選擇提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性收集2017 年9 月—2020 年9 月期間在中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院肝膽外科行根治性手術(shù)切除的ICC 患者臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 行ICC 根治性切除，且術(shù)后病理確診；⑵ 術(shù)中行淋巴結(jié)清掃，且術(shù)后淋巴結(jié)病理資料完整；⑶ 無(wú)合并其他類型腫瘤；⑷ 臨床資料及術(shù)后隨訪資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 術(shù)中未行淋巴結(jié)清掃；⑵ 合并有其他膽道系統(tǒng)疾?。虎?腫瘤侵及周圍組織；⑷ 死于其他疾病、失訪患者。本研究共150 例，其中男86 例，女64 例；年齡39～82 歲，平均年齡58 歲。本研究通過(guò)中國(guó)人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九〇四醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)（批號(hào)：20201054）。

1.2 手術(shù)治療及隨訪

150 例ICC 患者中，行肝左外葉切除42 例、肝左外葉+左內(nèi)葉交界處切除23 例、肝左內(nèi)葉切除31 例、肝左內(nèi)葉+肝右葉交界處19 例、肝右葉切除35 例。淋巴結(jié)清掃標(biāo)準(zhǔn)：《肝內(nèi)膽管癌外科治療中國(guó)專家共識(shí)2020 版》[7]建議：清掃范圍基于腫瘤部位，起源于肝左葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、小網(wǎng)膜至胃小彎和賁門附近淋巴結(jié)，起源于肝右葉者清掃范圍包括肝十二指腸韌帶、門腔間隙和胰腺后方淋巴結(jié)。隨訪采用電話及門診隨訪，截至為2023 年9 月10 日，最長(zhǎng)隨訪時(shí)間為36 個(gè)月。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 25.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，多組間率的比較采用χ2檢驗(yàn)進(jìn)行比較，生存分析采用Kaplan-Meier 法，采用Cox 逐步回歸模型分析影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 單因素分析結(jié)果

在150 例ICC 患者中，對(duì)性別、年齡、有無(wú)肝硬化、HBV 定量、肝功能、肝功能Child-Pugh 分級(jí)、術(shù)前糖類抗原19-9（CA19-9）水平、術(shù)前甲胎蛋白（AFP）水平、HbsAg、腫瘤位置、被膜侵犯、腫瘤數(shù)目、腫瘤最大直徑、脈管癌栓、切緣狀態(tài)、陽(yáng)性淋巴結(jié)清掃個(gè)數(shù)15 個(gè)因素進(jìn)行分析，結(jié)果顯示：術(shù)前CA19-9 水平、術(shù)前AFP 水平、切緣狀態(tài)、陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)與患者術(shù)后生存有關(guān)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（均P＜0.05）（表1）。

表1 影響ICC患者術(shù)后預(yù)后危險(xiǎn)因素的單因素分析Table 1 Univariate analysis of risk factors for the prognosis of ICC patients

2.2 多因素分析結(jié)果

將單因素分析中對(duì)ICC 術(shù)后生存有影響的因素進(jìn)行Cox 多因素分析，結(jié)果顯示：切緣狀態(tài)、陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、術(shù)前CA19-9 水平是影響ICC 患者術(shù)后生存的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（均P＜0.05）（表2）。

表2 影響ICC患者術(shù)后預(yù)后危險(xiǎn)因素的多因素分析Table 2 Multivariate analysis of risk factors for the prognosis of ICC patients

2.3 生存情況

全組150 例ICC 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為50.67%、24.67%、17.33%，術(shù)后中位生存時(shí)間為12.5 個(gè)月。62 例N0 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為79.03%、43.55%、32.25%，術(shù)后中位生存時(shí)間為22.5 個(gè)月；36 例N1 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為47.22%、27.78%、16.67%，術(shù)后中位生存時(shí)間為9.5 個(gè)月；52 例N2 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為19.23%、0、0，術(shù)后中位生存時(shí)間為7 個(gè)月，三組不同淋巴結(jié)狀態(tài)患者間總體生存率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.001）。三組間兩兩比較結(jié)果顯示：N0 患者術(shù)后生存優(yōu)于N1、N2 患者（均P＜0.05）； N1 患者術(shù)后生存優(yōu)于N2 患者（P＜0.05）（圖1）。

圖1 不同陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)ICC患者術(shù)后生存曲線比較Figure 1 Comparison of postoperative survival curves among ICC patients with different numbers of positive lymph nodes

3 討 論

ICC 是一種原發(fā)性膽管細(xì)胞癌，主要起源于包括二級(jí)膽管在內(nèi)的膽管末梢側(cè)，雖然其發(fā)病率僅占肝原發(fā)惡性腫瘤的5%～10%，但是該病的5 年生存率較低，僅有10%～49%，預(yù)后較差[8-9]。如不能施行根治切除，肝移植也是CCA 患者的另一選擇，肝移植后5 年生存率為51%[10]。本研究共納入的150 例ICC 患者術(shù)后1、2、3 年生存率分別為50.67%、24.67%、17.33%，術(shù)后中位生存時(shí)間為12.5 個(gè)月。其中，N0 患者分別為79.03%、43.55%、32.25%，術(shù)后中位生存時(shí)間為22.5 個(gè)月；N1 患者分別為47.22%、27.78%、16.67%，術(shù)后中位生存時(shí)間為9.5 個(gè)月；N2 患者分別為19.23%、0、0，術(shù)后中位生存時(shí)間為7 個(gè)月，以上數(shù)據(jù)顯示ICC 即使行根治性手術(shù)，長(zhǎng)期預(yù)后仍不良。有國(guó)內(nèi)外文獻(xiàn)[11-13]顯示，ICC 患者術(shù)后的生存影響因素包括切緣狀態(tài)、腫瘤直徑大小、腫瘤多灶性、淋巴管浸潤(rùn)等。以上學(xué)者研究與本文部分結(jié)果相符，本文通過(guò)單因素和多因素分析得出切緣狀態(tài)、陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)、術(shù)前CA19-9 水平是影響ICC 預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。

陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)是影響ICC 術(shù)后預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。有研究[14]根據(jù)膽囊癌、肝門部CCA、胰腺癌N 分期標(biāo)準(zhǔn)將陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)納入分期內(nèi)，結(jié)果顯示，術(shù)后陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)差異對(duì)患者術(shù)后生存有顯著影響，N0 患者術(shù)后生存情況顯著優(yōu)于N1 和N2 患者，而N1 術(shù)后生存優(yōu)于N2 患者，不同組別之間術(shù)后生存情況存在明顯的分層現(xiàn)象。因此，本研究選擇淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移個(gè)數(shù)等于3 枚作為臨界值。目前，美國(guó)癌癥聯(lián)合委員會(huì)（AJCC）第8 版指南沒有將陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)納入分期標(biāo)準(zhǔn)，只根據(jù)區(qū)域淋巴結(jié)是否有轉(zhuǎn)移，分為N0（無(wú)區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）、N1（區(qū)域淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移）。本研究將淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)細(xì)化，進(jìn)一步分類比較，可更好預(yù)測(cè)ICC 術(shù)后生存情況，更精準(zhǔn)指導(dǎo)ICC 術(shù)后治療方案的制定。本研究結(jié)果顯示，150 例ICC 患者中有88 例淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率58.67%，淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率與部分文獻(xiàn)報(bào)道相接近[15-19]。但對(duì)于是否需要對(duì)ICC 常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，國(guó)內(nèi)外仍存在巨大爭(zhēng)議。黃徐建等[20-21]研究顯示，淋巴結(jié)清掃對(duì)淋巴結(jié)陰性患者預(yù)后無(wú)明顯改善，且延長(zhǎng)了患者住院時(shí)間，應(yīng)該謹(jǐn)慎決定是否常規(guī)行淋巴結(jié)清掃。但是，本研究通過(guò)單因素分析和多因素分析得出陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)是影響ICC 術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素（P＜0.05），與以上結(jié)果相反。吳錦洪等[22]研究結(jié)果顯示，淋巴結(jié)陽(yáng)性情況不僅是反應(yīng)ICC 術(shù)后預(yù)后的重要評(píng)估指標(biāo)，也可用于評(píng)估是否需接受綜合治療。因此，筆者認(rèn)為ICC 術(shù)中需常規(guī)行區(qū)域淋巴結(jié)清掃，此舉可協(xié)助ICC 術(shù)后治療方案選擇。而且，Zhu 等[23]研究顯示陽(yáng)性淋巴結(jié)的數(shù)目與生存時(shí)間成反比例，在N0 組中3 年生存率為62%，在N1 組中為50%，而在N2 組為0。Bagante 等[17]對(duì)561 例患者的回顧性研究結(jié)果表明：未行淋巴結(jié)清掃的患者在短期生存率與淋巴結(jié)陽(yáng)性的患者相近，而未清掃組和淋巴結(jié)陽(yáng)性組的遠(yuǎn)期生存率相當(dāng)，這說(shuō)明在沒有精細(xì)的淋巴結(jié)分期會(huì)導(dǎo)致臨床對(duì)ICC預(yù)后的錯(cuò)誤評(píng)估。因此，從以上研究可以得出：ICC 術(shù)中常規(guī)行淋巴結(jié)清掃及統(tǒng)計(jì)淋巴結(jié)陽(yáng)性個(gè)數(shù)，可更好指導(dǎo)ICC 術(shù)后綜合治療方案的制定，延長(zhǎng)ICC 患者術(shù)后生存時(shí)間。

CA19-9 也是影響ICC 術(shù)后預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，CA19-9 在肝膽系統(tǒng)腫瘤中研究較多，其輕度升高可見于消化道炎癥反應(yīng)，明顯升高可見于消化道腫瘤，有助于胰腺癌、CCA 等腫瘤的診斷[24]。CA19-9 也用于診斷原發(fā)性硬化性膽管炎演變的CCA，是輔助診斷CCA 的重要依據(jù)之一[25-26]。血清CA19-9 水平與惡性腫瘤的嚴(yán)重程度呈正比例關(guān)系，對(duì)腫瘤的治療效果評(píng)估和腫瘤分級(jí)有重大意義[27]。本研究通過(guò)單因素分析和多因素分析得出血清CA19-9 水平是影響患者預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，與以上結(jié)果相一致。因此，筆者認(rèn)為可通過(guò)評(píng)估血清CA19-9 水平判斷ICC 患者術(shù)后預(yù)后。

切緣狀態(tài)也是影響ICC 術(shù)后預(yù)后的重要獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，關(guān)于切緣影響預(yù)后的機(jī)制尚不完全明確，本研究通過(guò)單因素和多因素分析得出手術(shù)切緣狀態(tài)是影響ICC 的預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，這與Wang 等[28-31]研究結(jié)果相一致，他們認(rèn)為CCA 術(shù)后生存時(shí)間依賴于手術(shù)切緣（R0或R1切除），ICC術(shù)后生存時(shí)間的重要影響因素包括R0切除、腫瘤分化程度。因此，筆者認(rèn)為在肝臟儲(chǔ)備充足的前提下，應(yīng)盡可能擴(kuò)大切緣，保證無(wú)瘤殘余，可提升ICC 術(shù)后生存時(shí)間。

綜上所述，切緣狀態(tài)、術(shù)前CA19-9 水平及陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)是影響ICC 患者術(shù)后預(yù)后的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前，根治性切除仍是可能治愈ICC 的唯一措施，在剩余肝體積允許的前提下，應(yīng)盡可能擴(kuò)大手術(shù)切緣，保證無(wú)腫瘤殘余，還應(yīng)常規(guī)行淋巴結(jié)清掃和統(tǒng)計(jì)陽(yáng)性淋巴結(jié)個(gè)數(shù)。通過(guò)這些指標(biāo)能更好地評(píng)估患者預(yù)后，完善臨床上對(duì)ICC 患者的危險(xiǎn)分級(jí)，為ICC 術(shù)后治療策略的選擇提供科學(xué)依據(jù)，從而延長(zhǎng)患者術(shù)后生存時(shí)間。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻(xiàn)聲明：謝偉選、羅昆侖是文章的主要撰寫人，完成相關(guān)文獻(xiàn)資料的收集和分析工作，完成文章初稿的寫作；謝偉選、柏楊、朱慶洲、羅昆侖參與手術(shù)及臨床資料的分析；羅昆侖指導(dǎo)文章寫作與修改。全體作者都閱讀并同意最終的文本。