兒童葡萄膜黑色素瘤1例

史麗英 孫先桃 盧躍兵 孫爽 趙軍陽

1鄭州大學(xué)附屬兒童醫(yī)院 河南省兒童醫(yī)院 鄭州兒童醫(yī)院眼科,鄭州 450018;2首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院眼科,北京 100045

患兒男,1歲9個(gè)月,因右眼視物偏斜2周于2020年5月6日至河南省兒童醫(yī)院就診。患兒既往身體健康,無外傷及手術(shù)史,否認(rèn)家族遺傳性疾病史,足月生產(chǎn),產(chǎn)后無窒息、缺氧病史,全身體格檢查未見明顯異常。眼部檢查:右眼視力無光感;左眼視力+0.50 DS/-0.25 DC×13°→0.6。右眼、左眼眼壓分別為9.9、12.8 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。左眼前后節(jié)檢查均未見明顯異常。手持式裂隙燈顯微鏡檢查顯示,右眼角膜透明,前房淺,虹膜后粘連,晶狀體混濁,有少許不規(guī)則縫隙狀透明區(qū),瞳孔變形呈細(xì)梭形,瞳孔對(duì)光反射消失(圖1);眼底窺不見。擴(kuò)瞳后采用第3代新生兒數(shù)字化廣域眼底成像系統(tǒng)行眼底檢查,右眼瞳孔不能擴(kuò)大,眼底窺不見。眼部B型超聲檢查顯示,玻璃體腔內(nèi)見17 mm×14 mm大小實(shí)性中低回聲團(tuán),幾乎充滿整個(gè)玻璃體腔,邊界尚清晰,內(nèi)回聲欠均勻,可見點(diǎn)片狀強(qiáng)回聲,基底回聲偏低,后伴聲影(圖2),提示右眼內(nèi)實(shí)性占位病變(性質(zhì)待定)。2020年5月8日,行眼眶磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI)檢查顯示,右側(cè)眼球內(nèi)可見不規(guī)則短T1短T2信號(hào),T2壓脂呈弱信號(hào),大小約20 mm×16 mm×17 mm;病變?cè)鰪?qiáng)后未見明顯強(qiáng)化,其后方及下方見條片狀短T1長T2信號(hào)(圖3)。頭顱MRI檢查顯示,眼外肌及視神經(jīng)未見異常,肌錐內(nèi)外間隙未見異常信號(hào)影,眼上、下靜脈及眼動(dòng)脈未見擴(kuò)張。初步診斷:右眼視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤(retinoblastoma,RB)可能。

圖1 兒童葡萄膜黑色素瘤患者右眼眼前節(jié)圖像 角膜透明,前房變淺,瞳孔呈細(xì)梭形,對(duì)光反射消失,瞳孔區(qū)晶狀體混濁

2020年5月15日行眼動(dòng)脈介入化療藥物灌注治療,經(jīng)微導(dǎo)管灌注卡鉑2 mg和馬法蘭4.5 mg。介入治療后18 d,右眼眼前節(jié)較治療前無明顯變化。眼部B型超聲檢查顯示,右眼玻璃體腔內(nèi)團(tuán)塊狀中等回聲,欠均勻,腫瘤較前無明顯減小。因患兒監(jiān)護(hù)人要求保眼,2020年6月5日患兒于全身麻醉下行閉合式三切口玻璃體切割術(shù)(pars planavitrectomy,PPV)。術(shù)中見前房極淺,虹膜后粘連,晶狀體混濁,虹膜明顯膨隆;切除混濁晶狀體后可見晶狀體及虹膜后質(zhì)韌實(shí)性黑色腫塊,充滿整個(gè)玻璃體腔,其內(nèi)有大量黑色素樣組織,玻璃體切割頭無法將其完全切割,剪出足量可疑腫瘤組織送病理檢查。

2020年6月13日,初次病理診斷結(jié)果提示右眼黑色素細(xì)胞瘤。蘇木精-伊紅染色結(jié)果示少量成團(tuán)或散在分布的圓形或多邊形細(xì)胞,細(xì)胞體積較大,絕大部分具有良性形態(tài),細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有大量粗大的黑色素顆粒(圖4A)。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,Bcl-2(-)、CD34(血管+)、CD56(-)、CD99(-)、CEA(-)、CK(-)、EMA(-)、Fli-1(少數(shù)細(xì)胞+)、GFAP(-)、HMB-45(+)、Ki-67(5%+)、Melan-A(+)、NSE(-)、p53(-)、S-100(+)、Syn(-)、TH(-)、Vimentin(+)(圖4B)。

圖4 兒童葡萄膜黑色素瘤患者組織病理學(xué)檢查及免疫組織化學(xué)染色(×200,標(biāo)尺=50 μm) A:蘇木精-伊紅染色結(jié)果示少量成團(tuán)或散在分布的圓形或多邊形細(xì)胞,細(xì)胞體積較大,絕大部分具有良性形態(tài),細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有大量粗大的黑色素顆粒 B:免疫組織化學(xué)染色 S-100(+)、HMB-45(+)、Vimentin(+)、Ki-67(5%+)

2020年7月10日,上海市第九人民醫(yī)院病理會(huì)診結(jié)果顯示,送檢物中可見少量成團(tuán)或散在分布的圓形或多邊形細(xì)胞,細(xì)胞體積較大,絕大部分具有良性形態(tài),細(xì)胞質(zhì)內(nèi)含有大量粗大的黑色素顆粒;少數(shù)細(xì)胞核內(nèi)出現(xiàn)偏大的細(xì)胞核、局灶出現(xiàn)小梭形的瘤細(xì)胞以及9p21(P16)基因缺失,提示部分瘤細(xì)胞具備侵襲性及轉(zhuǎn)移潛能。由于送檢組織中可供診斷的細(xì)胞數(shù)量少,不除外瘤體內(nèi)還存在更高級(jí)別的病變。熒光原位雜交檢測結(jié)果顯示,9p21(P16)基因缺失,未檢測到6q23(MYB)、10q23(PTEN)基因缺失,6p25(RREB1)、11q23(CCND1)、8q24(MYC)擴(kuò)增。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,Ki67-RED(熱點(diǎn)區(qū)3%～4%)。病理會(huì)診診斷:右眼內(nèi)黑色素細(xì)胞瘤(不排除惡變)。

2020年8月15日,患兒再次入院后在全身麻醉下行右眼眼球摘除聯(lián)合同期義眼臺(tái)植入術(shù)。術(shù)前檢查顯示,右眼顳上玻璃體切割穿刺口結(jié)膜下隱約可見黑色素樣組織。術(shù)后摘除眼球及視神經(jīng)送病理檢查。

2020年8月28日,第2次病理檢查顯示,大體標(biāo)本眼球直徑約2 cm;視神經(jīng)斷端長0.9 cm,直徑0.3 cm;切開后可見黑色內(nèi)容物填滿玻璃體腔,腫瘤細(xì)胞生長活躍,有異型性,部分區(qū)域腫瘤惡變,呈黑色素瘤樣改變,鞏膜導(dǎo)管內(nèi)可見腫瘤細(xì)胞,向前侵犯睫狀體及虹膜組織,侵犯前房及角膜組織,病變累及全后部葡萄膜、睫狀體及玻璃體腔,累及晶狀體及角鞏膜緣,繼發(fā)性視網(wǎng)膜脫離伴視網(wǎng)膜下滲出。球后視神經(jīng)及視神經(jīng)切面未見腫瘤組織侵犯。蘇木精-伊紅染色示腫瘤細(xì)胞大,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見色素,腫瘤細(xì)胞核仁清楚,腫瘤組織廣泛壞死(圖5A)。免疫組織化學(xué)染色結(jié)果顯示,CD163(-)、CD34(-)、CD68(-)、CK(+)、EMA(-)、GFAP(-)、HMB-45(+)、Ki67(2%+)、Melan-A(+)、p53(-)、p63(-)、S-100(+)、Syn(+)、Vimentin(+)(圖5B)。病理診斷:右眼球內(nèi)葡萄膜黑色素瘤,浸潤角膜及鞏膜,視網(wǎng)膜及視神經(jīng)內(nèi)未見腫瘤。

圖5 兒童葡萄膜黑色素瘤患者右眼眼球摘除后病理組織像(×100,標(biāo)尺=100 μm) A:蘇木精-伊紅染色示腫瘤細(xì)胞大,細(xì)胞質(zhì)寬,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見色素,腫瘤細(xì)胞核仁清楚,腫瘤組織廣泛壞死,視神經(jīng)斷端未見腫瘤浸潤 B:免疫組織化學(xué)染色 S-100(+)、HMB-45(+)、Vimentin(+)、Ki-67(2%+)

2020年9月2日,北京大學(xué)人民醫(yī)院病理會(huì)診結(jié)果顯示,右眼球內(nèi)可見片狀腫瘤組織,腫瘤細(xì)胞大,細(xì)胞質(zhì)寬,細(xì)胞質(zhì)內(nèi)可見色素,腫瘤細(xì)胞核仁清楚,腫瘤組織廣泛壞死,結(jié)合免疫組織化學(xué)染色結(jié)果較符合惡性黑色素瘤(上皮樣細(xì)胞型)診斷,視神經(jīng)斷端未見腫瘤浸潤。最終病理診斷:右眼葡萄膜黑色素瘤。

全外顯子基因測序結(jié)果顯示,未發(fā)現(xiàn)與臨床表型高度相關(guān)且致病性證據(jù)充分的基因變異。

2021年2月28日門診復(fù)查顯示,患兒局部及全身情況良好;眼眶MRI檢查顯示,右眼眶內(nèi)類圓形異常信號(hào),考慮義眼;右側(cè)視神經(jīng)眶內(nèi)段前段未見顯示,左眼未見明顯異常。其后患兒每半年門診復(fù)查,未見腫瘤復(fù)發(fā)傾向。

討論：葡萄膜黑色素瘤是一種少見的高度惡性腫瘤。眼部為皮膚之外常見的好發(fā)部位,常發(fā)生于成人。脈絡(luò)膜黑色素瘤惡性程度高,晚期易轉(zhuǎn)移,主要以肝轉(zhuǎn)移為主,治療難度大,存活時(shí)間短[1]。兒童發(fā)病少見,本例為兒童葡萄膜黑色素瘤晚期病例,其臨床表現(xiàn)與RB和相對(duì)良性的黑色素細(xì)胞瘤鑒別困難,最終診斷應(yīng)依據(jù)病理檢查。

本例患兒初診時(shí)眼底無法窺視,所以不能從腫物顏色或發(fā)生部位、初期形狀等方面給予診斷提示。脈絡(luò)膜黑色素瘤的B型超聲檢查有特征性表現(xiàn):(1)腫瘤呈蕈狀或圓頂樣生長;(2)低到中等內(nèi)反射,伴或不伴聲衰減及脈絡(luò)膜挖空征。本病例B型超聲檢查顯示玻璃體腔內(nèi)回聲不均勻,充滿整個(gè)玻璃體腔,其中可見點(diǎn)片狀中強(qiáng)回聲,后伴聲影,極似RB影像特征;MRI檢查示右側(cè)眼球內(nèi)不規(guī)則短T1短T2信號(hào),T2壓脂呈低信號(hào),病變?cè)鰪?qiáng)后未見明顯強(qiáng)化;其后方及下方見條片狀短T1長T2信號(hào),不符合典型黑色素瘤影像表現(xiàn),但與RB特征非常相像,因此臨床診斷RB可能。結(jié)合臨床眼動(dòng)脈灌注化學(xué)療法治療RB的經(jīng)驗(yàn)[2],給予介入治療,但介入治療后腫瘤無明顯變化,診斷存疑,提示可能為脈絡(luò)膜黑色素瘤或脈絡(luò)膜黑色素細(xì)胞瘤。因患兒家長仍希望保留眼球,結(jié)合臨床上RB PPV聯(lián)合病灶切除治療經(jīng)驗(yàn)[3],以及文獻(xiàn)上脈絡(luò)膜黑色素瘤治療方案[4],故選擇行PPV。手術(shù)后初次病理檢查結(jié)果為黑色素細(xì)胞瘤。外院病理會(huì)診結(jié)果,多數(shù)瘤細(xì)胞具有良性形態(tài),但少數(shù)瘤細(xì)胞具備侵襲性和轉(zhuǎn)移潛能,呈現(xiàn)一定惡變趨勢。據(jù)此行眼球摘除手術(shù)。術(shù)后本院病理檢查及多數(shù)醫(yī)院病理會(huì)診,結(jié)果均符合葡萄膜黑色素瘤診斷,視神經(jīng)斷端未見腫瘤浸潤。p53和S100A4在結(jié)膜黑色素瘤中異常表達(dá),有助于結(jié)膜黑色素瘤的早期診斷,對(duì)黑色素瘤疾病的診斷具有指導(dǎo)意義[5]。本病例2次病理結(jié)果均提示p53(-)、S-100(+),S-100(+)支持黑色素瘤的診斷。

黑色素細(xì)胞瘤和黑色素瘤在臨床表現(xiàn)、疾病特點(diǎn)上難以鑒別[6]。兒童脈絡(luò)膜黑色素瘤及脈絡(luò)膜黑色素細(xì)胞瘤病例更罕見。病理學(xué)診斷是唯一可靠的鑒別方法。眼內(nèi)黑色素細(xì)胞瘤是一種少見的良性腫瘤,生長緩慢,可浸潤?quán)徑M織,有向黑色素瘤轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)[7]。因此,本例患者首次病理報(bào)告為黑色素細(xì)胞瘤后,進(jìn)行了進(jìn)一步病理會(huì)診,提示有部分黑色素瘤,及時(shí)摘除眼球。最終多院病理會(huì)診報(bào)告符合黑色素瘤診斷。本病例首次病理組織學(xué)檢查結(jié)果為黑色素細(xì)胞瘤,可能與取材量較少、取材部位局限有關(guān),未能采集到惡性腫瘤細(xì)胞,最后眼球摘除后的病理診斷可以看到更多細(xì)胞異型性,腫瘤細(xì)胞生長活躍,大量組織壞死,符合惡性黑色素瘤的診斷;另外,考慮該病例眼球內(nèi)病變發(fā)生進(jìn)展及惡變,黑色素細(xì)胞瘤部分細(xì)胞向黑色素瘤轉(zhuǎn)化可能。

本例患兒年齡小,就診較晚,從初診至眼球摘除明確診斷歷時(shí)3個(gè)月余。雖然病理診斷為黑色素瘤,但腫瘤組織起源部位及眼球內(nèi)病變是先天攜帶還是后天發(fā)生尚不能明確。該患兒1歲9個(gè)月確診葡萄膜黑色素瘤,首先考慮基因突變可能,但全外顯子測序并未發(fā)現(xiàn)與臨床表型高度相關(guān)且致病性證據(jù)充分的基因變異,可能相關(guān)基因突變不在已知突變范圍;其次,尚不明確與患兒胎兒期及出生后是否接觸致癌物有關(guān),該患兒葡萄膜黑色素瘤的發(fā)病機(jī)制、分子遺傳學(xué)的改變尚需進(jìn)一步探討。

兒童葡萄膜黑色素瘤臨床極為少見,本病例根據(jù)患兒年齡、兒童眼部腫瘤發(fā)生率、眼眶影像學(xué)檢查等結(jié)果初步診斷為RB,最終根據(jù)眼球摘除術(shù)后的腫瘤顏色、質(zhì)地和組織病理學(xué)及免疫組織化學(xué)染色最終確診為脈絡(luò)膜黑色素瘤,提示兒童眼部占位性病變?cè)\斷一定要謹(jǐn)慎,避免誤診。本病例不足之處在于患兒首診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院時(shí)已拍攝眼眶CT,家長不愿重復(fù)拍攝,因此未收集到首次眼眶CT影像。兒童眼定期保健非常有必要,眼部異常情況早發(fā)現(xiàn)、早治療對(duì)患兒的良好預(yù)后有重要意義。本例患兒病理檢查發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜、視神經(jīng)無腫瘤組織,目前隨訪患兒局部及全身情況良好。對(duì)于兒童葡萄膜黑色素瘤患兒須密切隨訪,及時(shí)了解局部及全身情況。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突