角膜內(nèi)皮移植研究熱點分析及未來研究方向預測

郭鈺 張弘

哈爾濱醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院眼科醫(yī)院,哈爾濱 150007

角膜內(nèi)皮移植(endothelial keratoplasty,EK)是一種僅更換病變的角膜內(nèi)皮層和后彈力層而保留自體健康角膜基質(zhì)層的角膜移植術(shù),目前已逐漸代替穿透角膜移植(penetrating keratoplasty,PK)成為治療角膜內(nèi)皮病變的首選術(shù)式[1-4]。2018年美國眼庫協(xié)會(Eye Bank Association of America,EBAA)共完成了85 441例角膜移植手術(shù),因角膜內(nèi)皮失代償而行角膜移植手術(shù)的患者占角膜移植總數(shù)的55.2%,其中78.3%通過EK治療[5]。目前,國際上較主流的EK術(shù)式包括角膜后彈力層剝除內(nèi)皮移植(Descemet stripping endothelial keratoplasty,DSEK)、自動板層刀輔助下角膜后彈力層剝除內(nèi)皮移植(Descemet stripping automated endothelial keratoplasty,DSAEK)和角膜后彈力層內(nèi)皮移植(Descemet membrane endothelial keratoplasty,DMEK)[6]。相較于PK,DSEK和DSAEK減少了散光和縫線相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生,角膜前表面更平滑,減少了因眼表疾病導致植片衰竭的可能,視力恢復效果更好,屈光度更早趨于穩(wěn)定[7-8]。但植片中額外的基質(zhì)層使患者DSEK術(shù)后出現(xiàn)遠視化,平均屈光度為1.2 D,影響患者術(shù)后視力的恢復[9]。DMEK植片僅包含內(nèi)皮層和后彈力層,厚度為10～15 μm[10-11]。與DSEK和DSAEK相比,DMEK術(shù)后患者視力恢復更好,恢復時間更短,免疫排斥發(fā)生率更低。但較薄的植片在減少術(shù)后遠視傾向的同時,也帶來了手術(shù)操作難度大、植片脫位等并發(fā)癥發(fā)生率高的問題[12-13]。雖然近年來植片制備和植入展開等技術(shù)在持續(xù)改進,但仍存在術(shù)中植片損耗、術(shù)后植片脫位和高眼壓等并發(fā)癥發(fā)生率高的問題,影響了視覺質(zhì)量的恢復和植片的長期存活。本研究應用文獻計量學分析方法以及VOSviewer軟件對近年EK相關(guān)文獻進行梳理統(tǒng)計和可視化分析,了解相關(guān)領域文獻分布特征和研究熱點,尋求影響EK安全性及有效性的主要因素,以期對EK未來的基礎實驗和臨床應用提供參考。

1 資料與方法

1.1 資料和數(shù)據(jù)收集

從Web of Science核心合集中的科學引文擴展索引(Science Citation Index Expanded,SCIE)和社會科學引文索引(Social Science Citation Index,SSCI)中提取發(fā)表年份為2011年1月1日至2021年11月12日的數(shù)據(jù),為提高檢索質(zhì)量,采用高級檢索功能,檢索策略如下:TS=‘endothelial keratoplasty’,Languages=‘All languages’,Document types=‘a(chǎn)rticle’,Time span=‘2011—2021’,Database=SCIE,SSCI in Web of Science Core Collection。通過此檢索策略共檢索EK相關(guān)文獻1 700篇,刪除與EK無關(guān)的文獻,例如非EK治療角膜內(nèi)皮疾病的文獻。過濾原始文獻后,1 454篇文獻符合納入標準,導出相關(guān)文獻的標題、作者信息、關(guān)鍵詞、參考文獻、期刊名等信息。

1.2 數(shù)據(jù)可視化分析

1.2.1國家、期刊、年文獻量和引用數(shù) 通過Web of Science固有功能“Analyze Results”和“Citation Report”,獲得相關(guān)文獻的國家、期刊、年文獻量等信息,并按記錄數(shù)由大到小進行排列,繪制統(tǒng)計圖表。同時獲取引文報告,對引用頻次排名前10的文獻內(nèi)容進行總結(jié)。

1.2.2作者和關(guān)鍵詞 將文獻的相關(guān)信息導入VOSviewer軟件(版本1.6.16),對文獻的作者和關(guān)鍵詞進行關(guān)系網(wǎng)絡構(gòu)建以及可視化分析。篩選出的文獻涉及作者和關(guān)鍵詞較多,若共現(xiàn)聚類分析的閾值過低會出現(xiàn)關(guān)鍵詞過多無法展示主要研究者和研究主題,也會出現(xiàn)部分聚類未相互關(guān)聯(lián)的情況;閾值過高則易導致聚類主題較少,無法得到該領域詳細研究主題[14]。故對閾值進行以下設定:(1)作者 基于VOSviewer的合著作者分析,進一步將核心作者定義為參與發(fā)表論文20篇以上,論文被引100次以上的作者,最終共有29名作者納入分析;(2)關(guān)鍵詞 在2 503個關(guān)鍵詞中,設置最小出現(xiàn)頻次為20次,并對關(guān)鍵詞進行過濾合并,例如將DMEK、Descemet membrane endothelial keratoplasty、Descemet's membrane endothelial keratoplasty合并為DMEK。

2 結(jié)果

2.1 文獻分布特點

在Web of Science核心合集中的SCIE和SSCI數(shù)據(jù)庫共檢索到2011—2021年發(fā)表的、以“endothelial keratoplasty”為主題、文獻類型為“article”的文獻共1 454篇,年文獻發(fā)表量呈線性增長(圖1)。文獻來源于56個國家,其中美國作者發(fā)表文獻量最多,共432篇,占全部文獻的29.71%;其次是德國,共249篇,占17.12%(圖2)。中國發(fā)表相關(guān)文獻39篇,占2.68%,居第13位。

圖1 2011—2021年EK相關(guān)年文獻量隨時間變化趨勢Figure 1 Trend in EK-related literature volume from 2011 to 2021

發(fā)表文獻總量排名第1的期刊為Cornea。被引頻次前10的文章中,6篇來源于Ophthalmology(表1)。共有3 837名作者參與發(fā)表了EK相關(guān)文章,其中核心作者29名。根據(jù)主要研究領域不同分為5個聚類,其中以Cursiefen C為中心的聚類,主要研究方向為EK術(shù)后并發(fā)癥,尤其是免疫排斥反應發(fā)生的危險因素及處理;以Busin M為中心的聚類,主要研究方向為超薄植片-自動板層刀輔助下角膜后彈力層剝除內(nèi)皮移植;其余3個聚類因國家不同分別以Melles GRJ、Price MO、Sorkin N為中心,主要研究方向為EK手術(shù)技術(shù)的改進以及EK術(shù)后效果的比較(圖3)。作為DMEK和DSEK的創(chuàng)造者,Melles GRJ和Price MO發(fā)表論文數(shù)和總被引頻次分別占據(jù)第1位和第2位(表2)。

圖3 2011—2021年EK相關(guān)研究領域的作者共現(xiàn)分析圖Figure 3 Co-occurrence analysis of authors in EK-related research fields from 2011 to 2021

表1 2011—2021年EK相關(guān)文獻發(fā)表量前10的期刊Table 1 Top 10 journals with the highest number of published EK-related literature from 2011 to 2021

表2 2011—2021年EK相關(guān)文獻發(fā)表量前10的作者Table 2 Top 10 authors with the highest number of published EK-related literature from 2011 to 2021

2.2 引用頻次前10的論文

根據(jù)2021年11月12日檢索結(jié)果顯示,2011—2021年EK相關(guān)文獻被引頻次總計20 695條,去除自引后為9 316條;施引文獻共4 311篇,去除自引后為3 058篇。2011—2021年EK相關(guān)領域引用頻次前10的論文中8篇與DMEK相關(guān),主要觀點為DMEK術(shù)后的視覺質(zhì)量恢復和并發(fā)癥的發(fā)生率方面均優(yōu)于DSEK,標準“No-touch”技術(shù)是其最常用的手術(shù)方式(表3)。

表3 2011—2021年EK相關(guān)領域引用頻次前10位的論文信息及其主要觀點Table 3 Top 10 cited EK-related articles from 2011 to 2021 and key points

2.3 EK研究熱點及其演變

采用VOSviewer對1 454篇文獻的關(guān)鍵詞進行分析,共有93個關(guān)鍵詞達到要求。對關(guān)鍵詞進行過濾合并后最終得到61個關(guān)鍵詞,這些關(guān)鍵詞被分為紅、黃、綠、藍、紫5個聚類,其中聚類1(紅色)是關(guān)于EK術(shù)后視覺質(zhì)量的評價;聚類2(綠色)是術(shù)后并發(fā)癥和移植失敗的高風險因素的分析;聚類3(藍色)是以DMEK為中心的適應證和手術(shù)技巧的研究;聚類4(黃色)是植片相關(guān)問題,如植片制備、內(nèi)皮細胞損失、術(shù)后植片脫位的處理等;聚類5(紫色)主要是角膜移植術(shù)式的變化趨勢(圖4)。出現(xiàn)頻次最多的關(guān)鍵詞是DMEK,共559次,也是共現(xiàn)分析圖的中心,說明目前DMEK是EK相關(guān)研究領域的重點。根據(jù)關(guān)鍵詞出現(xiàn)時間順序,overlay圖中關(guān)鍵詞的顏色從紫色到黃色。2017年以來,“DMEK” “previous trabeculectomy” “graft preparation” “stability” “safety” “air”等關(guān)鍵詞出現(xiàn)頻次增加,由此可見有青光眼手術(shù)史的病例處理、手術(shù)的安全性和穩(wěn)定性、大氣泡法制備植片是近幾年來的研究熱點(圖5)。

圖4 2011—2021年EK相關(guān)文獻關(guān)鍵詞的共現(xiàn)分析圖 Figure 4 Co-occurrence analysis of keywords in EK-related literature from 2011 to 2021

圖5 2011—2021年EK相關(guān)文獻關(guān)鍵詞Overlay圖Figure 5 Overlay visualization of keywords in EK-related literature from 2011 to 2021

3 討論

文獻計量學是對某一領域的歷史、現(xiàn)狀和未來進行定性及定量分析的學科[25]。共現(xiàn)分析是文獻計量學的主要研究方法之一,其原理在于對出現(xiàn)在同一篇文獻中的關(guān)鍵詞進行兩兩統(tǒng)計,出現(xiàn)次數(shù)越多則關(guān)系越緊密,出現(xiàn)次數(shù)越少則關(guān)系越疏遠,以此為基礎對這些詞進行聚類分析,進而評估該領域的研究熱點、預測未來的研究方向[26-28]。VOSviewer的應用使共現(xiàn)分析更加清楚直觀,其基于共現(xiàn)數(shù)據(jù)構(gòu)建作者、期刊或關(guān)鍵詞地圖,并根據(jù)不同需求創(chuàng)建諸如Network Visualization、Overlay Visualization、Density Visualization等不同種類的地圖[29]。Web of Science設置了獨特的“引文索引”功能,即通過歷史文獻被當前文獻引用的頻次,來說明文獻之間的相關(guān)性及歷史文獻對當前文獻的影響力。因此,對Web of Science收錄的文獻進行作者、國家、期刊和關(guān)鍵詞等方面的共現(xiàn)分析,可以幫助我們更好地掌握所研究領域的現(xiàn)狀和趨勢[30]。

3.1 EK的文獻分布特點

自2004年Melles等[31]成功完成了第1例后彈力層剝除手術(shù)后,EK逐漸成為角膜移植的熱門領域。2011—2021年,EK相關(guān)文獻年發(fā)表數(shù)趨于穩(wěn)定,保持著一定的研究熱度。原始的技術(shù)創(chuàng)新對于1個國家或地區(qū)相關(guān)領域的研究具有一定的學術(shù)引領作用。Melles GRJ作為后彈力層剝除和DMEK手術(shù)的首創(chuàng)者,在角膜移植領域具有極大影響力,其團隊致力于角膜移植手術(shù)技術(shù)改進和治療效果評估相關(guān)的臨床型研究,在EK相關(guān)文獻發(fā)表量前10的作者中,5名來自荷蘭Melles GRJ團隊,形成了彼此合作關(guān)聯(lián)的學術(shù)圈。Mathews等[32]對1995—2017年排名前10期刊發(fā)表的角膜移植相關(guān)臨床研究進行統(tǒng)計發(fā)現(xiàn),1/3的文獻來源于北美洲,而此地角膜盲患者僅占全世界角膜盲患者的1.5%,東亞和非洲擁有世界50%以上角膜盲患者,但在過去20年僅有不到5%的文獻報道,這一統(tǒng)計結(jié)果與本研究相似。本研究中,美國EK相關(guān)文獻發(fā)表量最多,以Price MO和Price FW為代表,并與新加坡、日本等國家合作密切。我國發(fā)表的EK相關(guān)文獻較少,可能與眼庫協(xié)會的建立、適應證的不同以及手術(shù)技術(shù)的發(fā)展有關(guān)[33]。EK需要高質(zhì)量的角膜組織,在美國,供體角膜供應充足,且EBAA可預先制備植片并根據(jù)不同需求進行分配調(diào)度;然而,中國角膜供體短缺,而且缺乏國家眼庫協(xié)會的統(tǒng)一管理和分配,無法實現(xiàn)角膜供體最大限度的利用,也無法對我國角膜移植術(shù)式的變化趨勢進行全面統(tǒng)計。另外,我國角膜移植的主要病因為角膜白斑和細菌性角膜炎,并非EK的手術(shù)適應證,所以PK仍是我國較常實施的角膜移植術(shù)式[33]。

3.2 EK的研究熱點與變遷

VOSviewer的關(guān)鍵詞共現(xiàn)分析將高頻關(guān)鍵詞按照相關(guān)度進行聚類,便于分類分析EK的研究熱點。目前EK研究熱點主要分為5個聚類,即EK術(shù)后視覺質(zhì)量評價、術(shù)后并發(fā)癥和移植失敗的高風險因素分析、以DMEK為中心的適應證和手術(shù)技巧研究、植片相關(guān)問題和角膜移植術(shù)式的變化趨勢。作為術(shù)后短期內(nèi)可以觀察到的指標,EK的視覺質(zhì)量和植片相關(guān)并發(fā)癥是2011—2016年的研究重點。研究者們對手術(shù)方式進行改進以期獲得更好的療效,如使用自動板層刀和飛秒激光制備植床,盡可能創(chuàng)造平滑的植床-植片界面;改進植入方法,使用預制植片,從而減少植片損傷等。隨著檢查設備的升級,高階像差、低階像差、角膜散射等指標開始應用于EK術(shù)后的視覺質(zhì)量評價。同時,各個國家眼庫逐步建立完善,預制植片廣泛應用,解決了術(shù)中制備植片費時、植片損耗率高的問題,但DMEK術(shù)中角膜植片較薄,仍存在植入展開困難、內(nèi)皮細胞丟失率高的問題。通過“eye bank”這一關(guān)鍵詞可以檢索到植片制備的最新技術(shù)以及植片質(zhì)量檢測和影響因素的相關(guān)文獻。

EK開展一段時間后,許多影響植片長期存活率的并發(fā)癥問題暴露出來。2016年以后,EK的研究熱點已逐漸向術(shù)后并發(fā)癥和移植失敗的高風險因素分析偏移。并發(fā)癥、移植失敗、排斥反應、危險因素、植片存活和內(nèi)皮細胞密度等是近5年來快速發(fā)展的研究方向。青光眼、角膜炎和角膜內(nèi)皮炎是常被關(guān)注的3種高危因素,既往小梁切除術(shù)對治療效果的影響在最近的研究中也頻繁涉及,對復雜病例進行EK治療等相關(guān)研究逐漸增多,眼科研究人員應關(guān)注EK對復雜病癥的治療,進一步拓寬EK的適應證。

據(jù)美國EBAA統(tǒng)計,自2014年起,DMEK的年手術(shù)量呈線性增長[5]。與之相關(guān)的手術(shù)安全性和穩(wěn)定性評估、大氣泡植片制備法同樣也是近5年的研究熱點。當空氣注入基質(zhì)層與后彈力層前膜之間,形成界限清楚的中央圓頂狀氣泡,稱為Ⅰ型氣泡。這種由Ⅰ型氣泡制備而成的植片包含后彈力層前膜(即Dua層)、后彈力層和內(nèi)皮層。2014年,Agarwal等[34]應用此植片進行角膜移植,并將其命名為角膜后彈力層前內(nèi)皮移植(pre-Descemet membrane endothelial keratoplasty,PDEK)。這種較厚的植片可以改進術(shù)中植片難以展開及固定這一技術(shù)難題,同時年輕供體也可應用于PDEK,擴大了供體的選擇范圍。根據(jù)EBAA統(tǒng)計報告[5],2017年起PDEK這一術(shù)式才開始被記錄在案,2017年美國年手術(shù)量為21例,2018年為26例,較少的手術(shù)量使得PDEK的長期術(shù)后效果尚未明確,但可以肯定的是PDEK在供體年齡、組織處理、操作難易度以及植片展開方面具有優(yōu)勢,在角膜內(nèi)皮病變的治療中展現(xiàn)了良好的應用前景。

本研究仍存在一定的局限性:首先,雖然相關(guān)文獻大量發(fā)表,但僅部分英文文獻能收錄進核心數(shù)據(jù)庫,而且許多發(fā)布于在線數(shù)據(jù)庫的論文未被收錄;其次,新近發(fā)表文獻被引頻次較少,也可能對真實結(jié)果產(chǎn)生影響。

綜上所述,2011—2021年在EK相關(guān)研究中,文獻發(fā)表量最多的國家和期刊分別是美國和Cornea,在Ophthalmology中可以檢索到許多EK相關(guān)的高質(zhì)量文獻。目前,EK的研究熱點主要聚焦在多種術(shù)式術(shù)后效果的比較和相關(guān)并發(fā)癥的處理方面。植片制備技巧、角膜內(nèi)皮疾病患者青光眼的治療方法、PDEK長期術(shù)后效果的評估可能成為今后研究發(fā)展的方向,增加對復雜病例的研究可以進一步拓寬EK適應證,從而減少角膜盲人數(shù)。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突

作者貢獻聲明郭鈺:直接參與選題、醞釀和設計試驗、實施研究、采集數(shù)據(jù)、分析/解釋數(shù)據(jù)、起草及修改文章;張弘:參與選題和設計試驗、對文章知識性內(nèi)容的審閱和智力性內(nèi)容的修改及定稿