苦菜膏聯(lián)合恩替卡韋治療慢性乙型肝炎肝纖維化的臨床觀察

李夢琪，劉繁榮，郭新建，朱 敏，劉彥花，王歡歡，白 玉，常凱旋

（1.陜西中醫(yī)藥大學，陜西 咸陽 712000；2.榆林市中醫(yī)醫(yī)院，陜西 榆林 719000）

慢性乙型肝炎[1]（chronic hepatitis B，CHB）是由乙型肝炎病毒（HBV）長期不間斷感染造成的慢性肝臟疾病，起病隱匿，早中期臨床癥狀不顯著，HBV不間斷感染和復制會使肝臟發(fā)生不同程度的肝纖維化，不治或誤治可發(fā)展為不可逆轉的肝硬化或肝癌。核苷酸類（NAs）[2]藥物恩替卡韋是目前治療CHB的一線抗病毒藥物，可有效阻止乙型肝炎病毒復制，持續(xù)性減少病毒載量，延緩疾病進展。恩替卡韋[3]作為核苷酸類逆轉錄酶抑制劑，具有強效低耐藥的特點，但無法完全阻斷肝纖維化的進展。肝纖維化在中醫(yī)里屬于 “脅痛”“積聚”范疇，有氣滯濕阻、血瘀痰阻、肝郁脾虛等證型。本研究主要討論苦菜膏結合恩替卡韋診治肝郁脾虛型慢乙肝肝纖維化患者的治療效果，旨在豐富CHB的治療方案，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月—2022年12月就診于榆林市中醫(yī)醫(yī)院肝病科門診的60例患者，診斷標準滿足慢性乙型肝炎肝纖維化西醫(yī)的診斷標準和中醫(yī)肝郁脾虛證辨證要點，據(jù)隨機數(shù)表法分成觀察組和對照組，各30例。觀察組年齡20～70歲，平均年齡（45.70±12.94）歲，病程2～30年，平均病程（11.23±7.93）年；對照組年齡20～70歲，平均年齡（45.90±12.80）歲，病程2～30年，平均病程（11.23±7.93）年。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。研究已通過榆林市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審核（倫理號：YLZYYLL-2022-014）。受試患者自愿參加本研究并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準

西醫(yī)診斷標準：以《慢性乙型肝炎防治指南》[4]中的標準診斷慢性乙型肝炎，以《肝纖維化診斷及治療共識》[5]中的標準診斷肝纖維化，7.40 kPa＜患者肝臟硬度值（LSM）＜10.0 kPa。

中醫(yī)診斷標準：參考《肝纖維化中西醫(yī)結合診療指南》[6]中肝郁脾虛肝纖維化診斷標準和結合臨床。主癥見脅肋脹滿疼痛，納食減少，脘腹痞塞脹悶不舒，大便異常，次癥見神疲乏力，面色萎黃，舌脈：舌質淡有齒痕，苔白膩或舌紅少苔，脈細弦或沉弦。具備2項主癥及1項次證，舌脈符合者即可診斷。

1.3 納入及排除標準

納入標準：1）符合慢性乙型肝炎肝纖維化診斷標準；2）符合中醫(yī)肝郁脾虛證；3）符合抗病毒治療指征[7]；4）肝纖4項檢查均有肝纖維化；5）年齡20～70歲，性別不限；6）了解治療過程并已簽署知情同意書。排除標準：1）合并其他肝病、明確診斷肝硬化或伴嚴重并發(fā)癥；2）慢加急性（亞急性）肝衰竭者；3）使用過抗乙肝病毒藥物、免疫抑制劑及抗肝纖維化藥物的患者；4）有嚴重復雜的基礎性疾病者；5）過敏體質對中藥不耐受的患者；6）有精神疾病病史者。

1.4 治療方法

對照組口服恩替卡韋（福建廣生唐藥業(yè)股份有限公司，國藥準字：H20110172），每次0.5 mg，每日1次，每日晚上空腹服用。觀察組在對照組基礎上口服苦菜膏，藥物組成：敗醬草2 000 g，生黃芪1 000 g，大棗1 000 g，加入蜂蜜500 g濃縮為膏（糖尿病患者用木糖醇500 g）而成，每次10 g，每日2次，早中晚餐后服用。此膏劑由榆林市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科供給。2組均連續(xù)治療48周。

1.5 療效的判定標準[8]

顯效：臨床癥狀顯著減輕，肝纖維化、肝功能指標基本恢復；有效：臨床癥狀有所減輕，肝纖維化、肝功能指標明顯改善；無效：臨床癥狀未改善，肝纖維及肝功能指標無明顯變化。總有效率=顯效率+有效率。

1.6 觀察指標

觀察2組治療前后血清學肝纖維化指標4項、血清肝臟功能[總膽紅素（TBil）、ALT、AST]、LSM、HBV-DNA及HBeAg陰轉率、中醫(yī)癥候療效。

1.7 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 19.0軟件進行統(tǒng)計學分析，其中計數(shù)資料應用χ2檢驗，計量資料采用均數(shù)±標準差（±s）表示，當計量資料服從正態(tài)分布時，2組患者自身前后比較用配對樣本t檢驗，2組間的治療比較用獨立樣本t檢驗（方差齊）或t'檢驗（方差不齊），計量資料不符合正態(tài)分布采用U檢驗。以P＜0.05表示差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 2組治療前后血清肝臟纖維化指標4項比較

見表1。

表1 2組治療前后血清肝纖維化指標4項結果比較（±s ，n= 30）

表1 2組治療前后血清肝纖維化指標4項結果比較（±s ，n= 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別時間HA/（ng·mL-1） LN/（ng·mL-1）PC-III/（μg·mL-1） IV-C/（μg·mL-1）對照組治療前254.5±32.6471.73±16.3546.92±8.9456.54±12.05治療后114.7±27.31#31.86±7.28#34.36±6.01#32.77±6.68#觀察組治療前254.5±32.6071.70±16.3246.90±8.9256.52±12.03治療后76.49±13.30#△25.54±10.54#△20.62±4.08#△22.08±4.16#△

2.2 2組治療前后血清學肝功能比較

見表2。

表2 2組治療前后血清學肝功能比較（±s ，n= 30）

表2 2組治療前后血清學肝功能比較（±s ，n= 30）

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別時間ALT/（U·L-1） AST/（U·L-1）TBil /（μmol·L-1） LSM/KPa對照組治療前61.5±24.7056.10±21.6126.86±13.098.15±0.95治療后25.0±0.36#25.65±10.10#20.71±7.89#6.50±0.45#觀察組治療前61.5±24.6756.08±21.5926.80±13.038.14±0.94治療后20.1±7.61#△22.62±7.08#△17.45±6.08#△3.45±0.38#△

2.3 2組治療后病毒學指標比較

見表3。

表3 2組治療后病毒學指標比較 %

2.4 2組治療前后中醫(yī)癥候評分比較

見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)癥候評分比較（±s ，n = 30） 分

表4 2組治療前后中醫(yī)癥候評分比較（±s ，n = 30） 分

注：與治療前比較，# P＜0.05；與對照組比較，△P＜0.05

組別時間脅痛倦怠乏力食少納呆脘腹脹滿對照組治療前3.57±0.573.15±0.573.03±0.703.97±0.62治療后2.97±0.50#2.80±0.40#2.34±0.61#2.89±0.32#觀察組治療前3.58±0.593.14±0.563.04±0.752.99±0.64治療后1.80±0.23#△1.40±0.21#△1.57±0.34#△1.85±0.30#△

2.5 2組臨床療效比較

見表5。

表5 2組臨床療效比較 例（%）

3 討論

全世界感染HBV的患者約有2.4億，其中我國約有9 700萬人，是HBV感染的高發(fā)地區(qū)，其中大約有2 000～3 000萬是慢性乙型肝炎患者[9]。慢性乙型肝炎指HBV不間斷的反復感染造成的慢性肝臟炎癥性疾病，病毒的持續(xù)感染除了引起炎癥反應，肝纖維化也是一大組織學特點，是指肝臟受到損傷后引起肝星狀細胞的激活和增殖，造成由膠原、蛋白多糖和糖蛋白等物質構成的細胞外基質的過量沉積與異常分布，使肝臟表面形成疤痕式組織代替正常肝臟組織，使得肝臟代謝、合成、排毒及免疫等正常功能受到影響[10]。肝纖維化是慢性乙型肝炎向肝硬化或肝癌發(fā)展的一個中心環(huán)節(jié)，以慢性乙型肝炎為誘因引起肝硬化的年發(fā)生率約為2%～10%，由此可見最大程度的抗肝纖維化，可顯著降低與乙肝相關的肝硬化的發(fā)生率，延緩疾病進展，改善預后以減輕患者經(jīng)濟負擔。CHB治療以病因治療抗病毒為主，一線藥物恩替卡韋通過阻斷病毒的啟動、轉錄而抑制病毒在體內持續(xù)復制，可為受損的肝細胞修復提供時間，抑制肝纖維化的發(fā)展或逆轉，但不足之處就是肝纖維化形成的主要原因是肝星狀細胞的激活，繼而促進細胞外基質的合成，但肝星狀細胞還可以通過旁分泌機制激活，也可合成分泌因子自我激活，一旦激活啟動，即使沒有誘因，肝纖維化進程仍可繼續(xù)，所以部分患者在服藥治療后仍會出現(xiàn)纖維化進展，因此還需要在抗病毒的基礎上專門進行抗肝纖維化治療[11]。由于肝纖維化的發(fā)病機制復雜，涉及的細胞因子及通路眾多，故目前尚未研制出有靶向作用的抗纖維化西藥，而中醫(yī)由于獨特的診療優(yōu)勢和中藥復雜的成分被驗證有多靶向治療作用，在抗肝纖維化方面效果明顯[12]。

CHB根據(jù)癥狀和體征可屬于中醫(yī)“脅痛”“積聚”等范疇[13]。中醫(yī)認為本病主要與正氣不足，又受到濕熱疫毒內襲有關，因外感、情志、飲食、勞倦而誘發(fā)，長期使得肝絡受損，臟腑失和，引起“濕熱互結證”，濕熱阻滯氣機影響到肝臟則表現(xiàn)出肝臟疏泄功能失司，而肝病傳脾，所以脾胃運化功能也失常，最終形成“肝郁脾虛證”的臨床表現(xiàn)。總體來說本虛標實，虛實夾雜之證為其病性。故治療需祛濕熱毒邪和扶正同時進行。劉繁榮認為肝木主疏泄，司藏血，喜調達惡抑郁，脾土司運化，是氣血生化之源，而木克土，肝郁日久必影響脾胃運化功能，導致氣血生成不足，正氣虧損，機體免疫力降低，而肝郁氣滯又會影響到體內血液、津液的運行，而血液津液運行不暢日久成濕成熱又會加重肝郁脾虛之證，若治療不當，失調陰陽，則會進入正氣愈虛，邪毒愈盛的虛損生積的惡性循環(huán)中，故在“本虛標實”的病理基礎上歸納總結出扶正祛邪兼并的經(jīng)驗方苦菜膏治療肝郁脾虛證肝纖維化。

苦菜膏由敗醬草、生黃芪、大棗及蜂蜜濃縮為膏。方中敗醬草又別稱苦菜，是君藥，最早記載于《神農本草經(jīng)》具有清熱解毒，祛瘀止痛的作用。敗醬草含有多種化學成分如黃酮類、三萜皂苷類、甾醇類等，有疏通毛細膽管、消退肝細胞炎癥以促進肝細胞再生和阻止肝細胞變性等抑制肝纖維化發(fā)展的作用。補一身之氣的黃芪是臣藥，性甘，微溫，歸脾肺兩經(jīng)。有健脾益氣扶正、生津養(yǎng)血、行滯托毒排膿的功效，與君藥敗醬草相輔相成，有祛邪不傷正，扶正使邪去之妙。在現(xiàn)代藥理學研究中發(fā)現(xiàn)黃芪[14]可調控肝纖維化大鼠肝組織中p38MAKP信號傳導通路中相關蛋白的表達，從而抑制致纖維因子的表達，從而抑制肝纖維的形成。大棗和蜂蜜為佐，增強正氣。其中大棗[15]補中益氣，養(yǎng)血安神，現(xiàn)代藥理研究發(fā)現(xiàn)大棗藥理活性廣泛，有修復肝損傷、增強免疫力的作用。蜂蜜性甘，味平，入大腸肺脾經(jīng)，有補中、止痛及解毒之功效，當代藥理學研究發(fā)現(xiàn)蜂蜜可以在提高人體的新陳代謝方面發(fā)揮重要作用，還可增加肝糖的儲備能力，以滋潤之質保護肝臟，促進肝細胞的再生，提高身體本身抗感染的能力[16]?？v觀全方，用藥巧妙，配伍恰當，一瀉一補，有扶正祛邪之妙。同時制為膏劑起到穩(wěn)攻緩補的治療效果。

肝纖維化分期的“金標準”是肝臟穿刺組織學活檢，但由于有創(chuàng)性、觀察者誤差和不方便動態(tài)觀察及價格昂貴等原因，臨床接受度低。隨著醫(yī)學技術的發(fā)展，血清生物標志物聯(lián)合影像學瞬時彈性成像（TE）技術因為可操作性強，價格合理等優(yōu)勢已被廣泛應用于臨床。估計肝纖維化嚴重程度的血清學指標有直接指標和間接指標：直接指標是指由肝星狀細胞（HSC）活化產(chǎn)生的細胞外基質（ECM）的代謝產(chǎn)物有層黏連蛋白（LN）、III型前膠原（PC-III）、透明質酸（HA）及IV型膠原（Ⅳ-C），動態(tài)觀察其變化可判斷肝纖維化程度；間接指標指體現(xiàn)肝功能水平的血清指標，比如大部分存在于肝細胞中的ALT及部分存在于肝臟中的AST，其二者可最早反應肝細胞的損害程度，TBil可代表肝細胞的代謝能力，血中總膽紅素含量與肝細胞損害程度呈正相關[17-18]。瞬時彈性成像（TE）[19-20]是一種檢測肝纖維化的技術，簡便無創(chuàng)是其特點，超聲波測量剪切波在肝臟組織中的傳播速度，然后把剪切波速度轉化計算成LSM而判斷肝纖維化的嚴重程度的。此次臨床研究結果顯示，2組治療后 LN、HA、PC-Ⅲ、Ⅳ-C水平及LSM均較本組治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后均低于對照組（P＜0.05）。表明苦菜膏有抗肝纖維化作用。本研究結果還顯示，觀察組臨床療效優(yōu)于對照組（P＜0.05）。2組治療后 ，ALT、AST及TBil均降低（P＜0.05），且治療后觀察組ALT、AST、TBil均低于對照組（P＜0.05）。2組治療后癥候積分均較本組治療前降低（P＜0.05），且觀察組治療后脅痛、乏力、納差、脘腹脹滿積分均低于對照組（P＜0.05）。觀察組48周的HBV DNA 轉陰率比對照組高（P＜0.05）。表示苦菜膏結合抗病毒藥物恩替卡韋在改善肝臟功能、臨床癥狀、抑制HBV DNA復制方面比單一使用抗病毒藥物有一定的優(yōu)勢。

由此可見，苦菜膏聯(lián)合恩替卡韋治療肝郁脾虛CHB可以取得較滿意的臨床效果，可改善肝臟功能，明顯減輕臨床癥狀，具有臨床推廣意義。目前劉繁榮肝病研究團隊正在進行關于苦菜膏通過谷氨酸受體-5增強NK細胞毒性抑制肝星狀細胞活化防治肝纖維進展的實驗基礎研究，為進一步證明苦菜膏有抗肝纖維化作用提供科學依據(jù)。