原發(fā)性胃彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤治療的進(jìn)展

王 貞，吳元玉，連樹林

（1.長春中醫(yī)藥大學(xué)，長春 130117；2.吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院胃腸結(jié)直腸外科，長春 130033；3.長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院普通外科，長春 130021）

彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（diffuse large B-cell lymphoma, DLBCL）是最常見的非霍奇金淋巴瘤（non-Hodgkin's lymphoma, NHL），占全部NHL的30%～40%[1]原發(fā)性胃腸道淋巴瘤（primary gastrointestinal lymphoma, PGIL）最常見的發(fā)生部位是胃，且以DLBCL為主。原發(fā)性胃彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤（primary gastric diffuse large B-cell lymphoma, PG-DLBCL）來源于胃黏膜下層淋巴組織，是一種高度異質(zhì)性、侵襲性的B細(xì)胞性淋巴瘤。由于臨床表現(xiàn)缺乏特異性，臨床癥狀多表現(xiàn)為腹痛、惡心嘔吐、乏力和消瘦等。同時(shí)，少部分患者會(huì)出現(xiàn)消化道出血或穿孔[2-3]，容易被誤診為消化性潰瘍、急腹癥或其他惡性消化道疾病，在治療以及預(yù)后中具有明顯的生物學(xué)異質(zhì)性，近年來PG-DLBC發(fā)病率呈現(xiàn)明顯的增長趨勢，治療也呈現(xiàn)多樣化。目前就最佳治療方法還未達(dá)成共識(shí)?，F(xiàn)就其規(guī)范化治療方案及最新治療研究進(jìn)行闡述。

1 手術(shù)治療

在過去一段時(shí)間，手術(shù)切除是治療的基本手段。隨著術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率的增高及患者生活質(zhì)量的下降，以及放化療及免疫治療的不斷發(fā)展，使PG-DLBCL 的手術(shù)治療尚存在爭議。一項(xiàng)大型的隨機(jī)對照試驗(yàn)研究[4]通過對比單純化療、聯(lián)合化療、手術(shù)+化療及單純手術(shù)來治療原發(fā)性胃DLBCL發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合化療可明顯提高患者的無進(jìn)展生存期，化療與手術(shù)+化療效果相當(dāng)，而手術(shù)并不能提高完全緩解率（complete response, CR）或總生存期（overal survival, OS）。所以越來越多的學(xué)者不再建議行手術(shù)治療。但LIN等[5]研究說明，手術(shù)治療對低風(fēng)險(xiǎn)患者（＜75 歲，I/II 期，接受或不接受化療）的長期生存率可能會(huì)更高。該研究顯示了手術(shù)治療的益處。對于初診時(shí)有大瘤塊，特別是處于早期的患者，可經(jīng)過手術(shù)切除腫瘤從而減輕腫瘤負(fù)荷后輔以化療能提高患者生存率，且對于化療耐受的患者，手術(shù)可能是其主要的治療方式。近年來我國仍有大量患者行手術(shù)治療，主要是因?yàn)榇蟛糠只颊弑徽`診為胃癌或行手術(shù)姑息治療，因此提高對該病的認(rèn)識(shí)及確診率至關(guān)重要。目前手術(shù)治療一般用于出現(xiàn)嚴(yán)重穿孔、出血或消化道阻塞等并發(fā)癥的患者。

2 抗幽門螺旋桿菌治療

相對于胃黏膜相關(guān)淋巴組織（mucosa associated lymphoid tissue, MALT）淋巴瘤而言，Hp在胃DLBCL中的檢出率不高。一些高度惡性的胃MALT淋巴瘤有可能轉(zhuǎn)化為PG-DLBCL，35% 的胃DLBCL患者存在Hp感染，抗Hp治療后50%～60% 的病例可以持久完全緩解，特別是在伴有MALT淋巴瘤成分的DLBCL[6]。在一項(xiàng)前瞻性多中心研究[7]中，對含有MALT成分的早期胃DLBCL進(jìn)行了一線抗生素治療，結(jié)果顯示80%患者可獲得完全緩解，8年總生存率可達(dá)到90%。雖然胃 DLBCL與Hp感染之間的關(guān)系仍不明確，而且單獨(dú)根除 Hp的效果也不如 MALT淋巴瘤。但有研究[8]表明，根除Hp是I期MALT淋巴瘤和胃DLBCL的主要治療策略，這一結(jié)論還需要進(jìn)一步研究證實(shí)。

3 放射療法

由于全胃對放射線耐受有限，一般很少用單獨(dú)放療作為PG-DLBCL的治療，多數(shù)作為化療或手術(shù)治療的輔助治療，對于局部侵犯范圍大或者浸潤較深的患者及經(jīng)化療未達(dá)到完全緩解的患者一般建議使用放療輔助治療。西南腫瘤小組（SWOG）0014研究[9]認(rèn)為，對早期PG-DLBCL患者R-CHOP（利妥昔單抗+環(huán)磷酰胺、阿霉素、長春新堿、潑尼松）聯(lián)合放療，可獲得良好的預(yù)后。一項(xiàng)回顧性研究[10]顯示，DLBCL患者接受6～8個(gè)周期的 R-CHOP 化療后，接受放療患者的5年無進(jìn)展生存期（progression free survival, PFS）、OS為82%、59%，而不接受放療患者的5年P(guān)FS、OS分別為91%和68%；而晚期患者的PFS和OS分別為76%、55%和89%、66%，均有顯著差異。上述研究均證實(shí)，放療可提高接受R-CHOP方案化療患者的局部控制率、PFS和OS，無論是早期或晚期。但也有研究[11]認(rèn)為放療可能會(huì)導(dǎo)致胃腸道消化不良及嚴(yán)重并發(fā)癥，對患者的營養(yǎng)狀況及生活質(zhì)量造成一定的影響。

4 化療與免疫治療

4.1 傳統(tǒng)治療

化療在PG-DLBCL中的敏感性高，療效好，是一種重要的治療方式。CHOP方案是胃DLBCL治療中的經(jīng)典治療方案。隨著DLBCL的治療靶點(diǎn)的不斷發(fā)現(xiàn)，化療聯(lián)合靶向治療逐漸成為DLBCL的主要治療方式。利妥昔單抗（rituximab）是一種單克隆抗體，能與CD20 抗原特異性結(jié)合，通過抗體依賴性細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞毒性殺死成熟B細(xì)胞?？捎糜谥委烠D20陽性的B細(xì)胞性NHL。然而，對于PGDLBCL患者，利妥昔單抗聯(lián)合方案的療效仍有一定的爭議。TANAKA等[12]給予PG-DLBCL患者4-6個(gè)周期R-CHOP方案，同時(shí)接受或不接受放療，對早期局限性患者，可獲得較好的預(yù)后，而對晚期患者該方案并未發(fā)揮優(yōu)勢。ROTARU等[13]、SOHN等[14]認(rèn)為，與單純CHOP方案相比，R-CHOP并不能帶來良好的生存優(yōu)勢。但是在一項(xiàng)日本的研究中表明，利妥昔單抗可提高PG-DLBCL患者的生存率。POESCHEL等[15]、PROUET等[16]研究發(fā)現(xiàn)使用利妥昔聯(lián)合化療可改善PFS和OS。同樣地，黃海雯等[17]在83例PG-DLBCL患者的回顧性分析中得出相同結(jié)論。因此，為進(jìn)一步證實(shí)利妥昔單抗在PGDLBCL中的安全性及療效，患者獲益情況，仍需要進(jìn)行前瞻性、大樣本、多中心研究進(jìn)一步證實(shí)。

雖然胃DLBCL治療的總體效果有所改善，但仍有部分的患者會(huì)復(fù)發(fā)或?qū)χ委煯a(chǎn)生耐藥性，因此胃DLBCL的復(fù)發(fā)率、發(fā)病率和死亡率持續(xù)上升。目前，重要的研究方向就在于如何有效控制病程，減少并發(fā)癥，延長生存期和改善預(yù)后。

4.2 嵌合抗原受體T細(xì)胞免疫療法（CAR-T療法）

CAR-T療法旨在利用基因改造的 T 細(xì)胞治療惡性腫瘤，改造的 T 細(xì)胞能識(shí)別并結(jié)合與腫瘤相關(guān)的特定抗原，通過信號(hào)傳導(dǎo)通路激活 T 細(xì)胞，釋放多種效應(yīng)因子，并有效地消滅腫瘤細(xì)胞。淋巴瘤細(xì)胞表面表達(dá)的CD19和CD20等特異性抗原[18]，可作為CAR-T療法良好的免疫治療靶點(diǎn)。2015年，美國國家癌癥研究所（NCI）在一項(xiàng)針對11例DLBCL患者的研究中首次證明了抗 CD19 CAR-T 對 DLBCL的療效。當(dāng)復(fù)發(fā)/難治性B細(xì)胞非霍奇金淋巴細(xì)胞白血?。╮rB-NHL）患者接受FC療法預(yù)處理，然后輸注CAR-T細(xì)胞時(shí)，4例rrDLBCL患者中有2例達(dá)到了CR[19]。也有研究[20]同樣了證實(shí)抗CD19 CAR-T對多種復(fù)發(fā)/難治性非霍奇金淋巴瘤（包括DLBCL）具有顯著的抗瘤活性，12個(gè)月的總緩解率（overall response rate, ORR）和PFS分別為68%和62%。ZUMA-1多中心Ⅱ期試驗(yàn)[21]共招募了101名患者（包含DLBCL、原發(fā)性縱隔B細(xì)胞淋巴瘤和轉(zhuǎn)化濾泡性淋巴瘤，以及既往治療無效或復(fù)發(fā)的患者），ORR為83%，CR為58%。JULIET試驗(yàn)[22]中的ORR為52%，CR為40%?？梢奀AR-T在DLBCL中有療效。但一項(xiàng)對患有胃腸道病變的24例DLBCL患者的回顧性研究[23]顯示，CAR-T可持久的緩解，但會(huì)增加治療期間疾病進(jìn)展和誘發(fā)胃腸道穿孔的風(fēng)險(xiǎn)。雖然CAR-T療法正在迅速發(fā)展成為一種可為患者提供持續(xù)CR的創(chuàng)新療法，但CAR-T能否在PGDLBCL廣泛應(yīng)用，需要繼續(xù)研究。

4.3 造血干細(xì)胞移植（hematopoietic stem cell transplantaion, HSCT）

根據(jù)美國NCCN指南，對于化療敏感的復(fù)發(fā)DLBCL患者、如果能達(dá)CR或僅達(dá)PR，建議進(jìn)行auto-HSCT聯(lián)合局部放療或allo-HSCT。KANEKO等[24]的SWOG9704研究[25]認(rèn)為，Auto-HSCT可改善復(fù)發(fā)難治患者的PFS和OS，使患者獲益。作為auto-HSCT失敗后的一種挽救療法，allo-HSCT可延長患者生存期。而對于 allo-HSCT移植后復(fù)發(fā)，HARDY等[26]實(shí)驗(yàn)顯示腫瘤浸潤淋巴細(xì)胞輸注治療allo-HSCT后復(fù)發(fā)的DLBCL具有可行性和安全性。隨著放射免疫療法（Radioimmunotherapy，RIT）的發(fā)展，多個(gè)臨床試驗(yàn)[27-28]表明，對于DLBCL復(fù)發(fā)患者，給予托西莫單抗131I或替伊莫單抗90Y聯(lián)合高劑量BEAM的Auto-HSCT治療，患者可獲得較高的CR、OS和PFS。目前這種治療方法還未成熟，需要更多研究加以證明。

4.4 新藥物的應(yīng)用

4.4.1 免疫調(diào)節(jié)藥物來那度胺 可以調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境，同時(shí)也有抗血管生成作用。近年來越來越多的臨床研究表明，來那度胺對DLBCL也有療效，而且在原發(fā)性及rrDLBCL中單獨(dú)使用或與化療聯(lián)合使用也有一定的療效。一項(xiàng)隨機(jī)多中心、2/3期臨床研究[29]比較來那度胺單藥與選擇單藥（IC：利妥昔單抗、吉西他濱、奧沙利鉑或依托泊苷）治療rrDLBCL的療效和安全性，其中來那度胺的ORR為27.5%，中位PFS為13.6周，IC的ORR為11.8%，中位PFS為7.9周。VITOLO等[30]通過進(jìn)行的開放性、多中心Ⅱ期臨床試驗(yàn)中評估了來那度胺與R-CHOP化療方案的聯(lián)合治療效果，共治療了49例患者，其中45例患者 ORR達(dá)到92%，包括42例達(dá)CR（86%），3例PR（6%）。由此可見來那度胺聯(lián)合R-CHOP治療方案具有良好的療效及安全性高，能顯著提高患者的生存率，為減少DLBCL復(fù)發(fā)或難治提供了新的治療策略，但其長期效果還需進(jìn)一步研究。

4.4.2 蛋白酶抑制劑硼替佐米（BTZ） 是一種可逆的26S蛋白酶體抑制劑，是硼酸二肽的水溶性類似物。通過抑制IκB-α降解和抑制NF-κB信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而到達(dá)治療目的。一項(xiàng)對DLBCL患者應(yīng)用BTZ聯(lián)合化療研究[31]發(fā)現(xiàn)，該方案可選擇性對rrABC-DLBCL有效，而對GCB亞型作用微乎其微，這可能與ABC型細(xì)胞內(nèi)的NF-κB持續(xù)活化有關(guān)，這為不同遺傳類型患者，提供了新的治療措施。但也有報(bào)道[32]顯示單獨(dú)使用BTZ治療DLBCL的療效并不理想，支持這一觀點(diǎn)的相關(guān)治療研究相對較少，還需要進(jìn)一步研究證明。

4.4.3 程序性死亡受體1（PD-1） PD-1是一種在T細(xì)胞高表達(dá)的免疫抑制受體，與配體 PD-L1結(jié)合，介導(dǎo)免疫反應(yīng)，導(dǎo)致活化的T細(xì)胞凋亡。在一項(xiàng)使用抗PD-1抗體治療Auto-HSCT后rrDLBCL的Ⅱ期臨床研究[33]結(jié)果顯示ORR為51%，Auto-HSCT后仍有殘留病灶患者的CR率為34%；16個(gè)月的PFS為72%。這表明 PD-1抑制劑可能對rrDLBCL具有一定治療作用。

4.4.4 HDAC抑制劑 HDAC抑制劑屬于一類常見的金屬蛋白酶，與 HATs酶聯(lián)合，以不同方式調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)的功能蛋白活性，從而達(dá)到抑制腫瘤細(xì)胞增殖、促使腫瘤細(xì)胞凋亡等效果。HDAC抑制劑（HDACi）可治療DLBCL，尤其對GCB型有效，其中治療復(fù)發(fā)難治性NHC的ORR、CR均為18%，46達(dá)穩(wěn)定狀態(tài)。這表明HDACi可對不同分子遺傳學(xué)的DLBCL有效，可以深入研究，針對不同類型找到更好的治療措施。

4.4.5 布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑 伊布替尼具有強(qiáng)效性、高選擇性及抑制腫瘤細(xì)胞增殖作用。2018年開始，伊布替尼全新上市應(yīng)用于B細(xì)胞淋巴瘤的治療中。一項(xiàng)對54例rrDLBCL患者進(jìn)行的伊布替尼試驗(yàn)顯示，ABC型客觀反應(yīng)率為21%，GCB型客觀反應(yīng)率為18%，這表明伊布替尼對rrDLBCL有效，對ABC型患者更有效。其他抑制劑，如依魯替尼等，也對rrDLBCL有一定療效。因此，如何聯(lián)合其他新型化療藥物，更好的服務(wù)于患者，使患者獲益，還需要更多的臨床研究加以驗(yàn)證。

5 小結(jié)

近年來，隨著對原發(fā)性胃DLBCL研究的不斷深入，手術(shù)治療已經(jīng)不是首選，隨著各種化療藥物的不斷發(fā)展，疾病的靶點(diǎn)不斷被發(fā)現(xiàn)，化療及靶向或分子免疫治療可能成為未來的主流趨勢。但仍有部分患者不可治愈，目前最重要的研究方向是如何將現(xiàn)有的治療方案與新藥和治療方法的結(jié)合，從而能有效控制病程，改善患者預(yù)后，使更多患者受益。