婦女圍受孕期服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑與孕早期貧血的關(guān)系

栗思思 劉春毅 金蕾 焦明遠(yuǎn) 張杰 孟文穎 靳蕾

孕早期是指末次月經(jīng)第一天至第13周末之前[1],孕早期貧血會(huì)增加?jì)D女孕中晚期貧血風(fēng)險(xiǎn)[2],還會(huì)增加早產(chǎn)、低出生體重和小于胎齡兒風(fēng)險(xiǎn)[3],也與孕婦妊娠期高血壓率[4]上升及宮內(nèi)窘迫風(fēng)險(xiǎn)[2]增加有關(guān)。孕早期貧血的主要原因是營(yíng)養(yǎng)不良,缺乏葉酸易形成巨幼紅細(xì)胞貧血[5],缺鐵易導(dǎo)致缺鐵性貧血[6]。

圍受孕期指受孕前14周至受孕后10周,是胎兒生長(zhǎng)發(fā)育的關(guān)鍵時(shí)期[7]。隨著全國(guó)增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目[8]的實(shí)施,圍受孕期營(yíng)養(yǎng)保健越來(lái)越為人們所重視。有些婦女會(huì)自費(fèi)購(gòu)買服用含葉酸的復(fù)方營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑,其中除葉酸外,還含有其他維生素及鐵、鈣等礦物質(zhì)。北京市通州區(qū)圍受孕期婦女服用復(fù)方營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的比例高達(dá)47.6%[9]。

研究表明,實(shí)施增補(bǔ)葉酸預(yù)防神經(jīng)管缺陷項(xiàng)目后,有效降低了神經(jīng)管缺陷[9]、先心病[10]、肢體畸形[11]、宮內(nèi)發(fā)育遲緩[12]的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),但未見該項(xiàng)目的實(shí)施對(duì)孕早期貧血患病率的影響研究。本研究擬以通州區(qū)孕期保健系統(tǒng)和醫(yī)療信息系統(tǒng)的數(shù)據(jù)為基礎(chǔ)評(píng)價(jià)圍受孕期服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑對(duì)孕早期貧血患病的影響。

對(duì)象與方法

一、研究對(duì)象

資料來(lái)源于北京市通州區(qū)孕期保健系統(tǒng)、通州區(qū)婦幼保健院的醫(yī)療信息系統(tǒng)和實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)。研究對(duì)象納入標(biāo)準(zhǔn):2013—2018年在通州區(qū)孕期保健系統(tǒng)注冊(cè)登記并在通州區(qū)婦幼保健院進(jìn)行孕期保健和分娩的婦女。排除標(biāo)準(zhǔn):孕早期血常規(guī)化驗(yàn)數(shù)據(jù)缺失者、營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑服用情況數(shù)據(jù)缺失者。最終納入研究對(duì)象37 034例,其中有血清鐵記錄的婦女5 083例。本研究已獲得北京大學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)(批號(hào):IRB00001052-18010)。

二、方法

1. 主要指標(biāo):研究對(duì)象基本信息包括年齡、民族、文化程度、職業(yè)、戶籍地、孕前BMI、分娩年份、胎數(shù)、產(chǎn)次,其中孕前BMI在2014年下半年開始收集。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑服用信息,包括圍受孕期營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑服用(未服用或服用)、服用配方[單純?nèi)~酸片(pure folic acid, PFA)或含葉酸的多種微量營(yíng)養(yǎng)素補(bǔ)充劑(multiple micronutrients containing folic acid, MMFA)]、開始服用時(shí)間(孕前或孕后,即末次月經(jīng)之前或之后)、服用頻率(10 d內(nèi)服用8 d及以上為高頻服用,服用1～7 d為低頻服用)。確診懷孕后婦女在社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行孕期保健系統(tǒng)注冊(cè)登記時(shí),由經(jīng)過(guò)統(tǒng)一培訓(xùn)的醫(yī)生面對(duì)面詢問(wèn)收集并錄入孕期保健系統(tǒng)。通州區(qū)婦幼保健院的婦保科醫(yī)生于每年10、11月各抽取200名婦女,通過(guò)電話隨訪,對(duì)上述信息進(jìn)行核實(shí)、質(zhì)控調(diào)查。

2. 貧血診斷標(biāo)準(zhǔn):妊娠婦女外周血血紅蛋白濃度(hemoglobin, Hb)<110 g/L為妊娠期貧血[13]。依據(jù)Hb的不同,將貧血分為輕度(100～109 g/L)、中度(70～99 g/L)、重度(<70 g/L)[13]。依據(jù)紅細(xì)胞平均體積(mean cell volume, MCV)及紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度(Mean corpuscular hemoglobin concentration, MCHC)的大小,將貧血分為大細(xì)胞性貧血(MCV>100 fL,32%

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)處理:應(yīng)用SPSS 16.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析,計(jì)量資料Hb和血清鐵濃度不符合正態(tài)分布,采用P50(P25, P75)描述其分布趨勢(shì);計(jì)數(shù)資料以例數(shù)或百分比表示。采用Kruskal-Wallis檢驗(yàn)比較不同年份Hb差異,采用線性回歸比較Hb隨年份變化。以婦女孕早期是否貧血為因變量、以營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑服用情況為自變量,采用Logistic回歸模型分析圍受孕期服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑與貧血的關(guān)聯(lián)。在具備血清鐵濃度記錄的孕婦中,采用廣義線性模型分析圍受孕期服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑與孕早期血清鐵水平的關(guān)系。采用雙側(cè)檢驗(yàn),檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05,P<0.05表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

一、研究對(duì)象的基本特征

研究對(duì)象年齡(28.9±4.0)歲,25～29歲的婦女占比最高(47.6%)。本科及以上文化程度婦女占39.2%,職業(yè)以專業(yè)技術(shù)人員所占比例較高(20.1%)。本地戶籍婦女占44.4%,夫妻雙方均為外地戶籍占36.8%。63.0%的婦女孕前BMI正常,19.8%的婦女孕前超重。62.3%的婦女為初產(chǎn)婦。不同年齡、民族、文化程度、戶籍地、孕前BMI、產(chǎn)次的婦女孕早期貧血患病差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表1。

表1 貧血與非貧血婦女的基本特征 [例(%)]aTable 1 Characteristics of women with anemia and non-anemia [n(%)]a

二、 孕早期Hb及貧血患病率

婦女孕早期Hb為131(125, 137)g/L,貧血患病率為1.8%(668/37 034)。各年份均以輕度貧血占比較高。2014年和2015年正常細(xì)胞性貧血占比較高外,其余年份以小細(xì)胞低色素性貧血占比較高。2013—2018年平均Hb呈上升趨勢(shì),正常細(xì)胞性貧血患病率呈下降趨勢(shì),而小細(xì)胞低色素性貧血患病率呈上升趨勢(shì)。見表2。

表2 2013—2018年妊娠婦女孕早期Hb及貧血患病情況Table 2 Hb and prevalence of anemia among pregnant women in first trimester of gestational period from 2013 to 2018

三、 圍受孕期服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑與孕早期貧血患病率的關(guān)系

1. 服用與否和孕早期貧血的關(guān)系:與未服用者相比,圍受孕期服用PFA或MMFA的婦女孕早期總貧血和不同類型貧血患病差異均未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

2. 服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑配方與孕早期貧血的關(guān)系:圍受孕期服用MMFA的婦女總貧血患病率(1.6%)低于服用PFA者(2.0%),cOR和aOR分別為0.80(95%CI:0.68～0.94)和0.79(95%CI:0.66～0.95)。類似地,服用MMFA婦女小細(xì)胞低色素性貧血患病風(fēng)險(xiǎn)也更低,cOR(crude odds ratio)和aOR(adjusted odds ratio)分別為0.75(95%CI:0.59～0.97)和0.69(95%CI:0.53～0.91)。但與正常細(xì)胞性貧血的關(guān)系未見統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

3. 開始服用時(shí)間與孕早期貧血的關(guān)系:圍受孕期服用PFA的婦女中,單因素分析中孕前開始服用者總貧血患病風(fēng)險(xiǎn)低于孕后開始者,cOR為0.73(95%CI:0.58～0.92),但調(diào)整混雜因素后差異未見統(tǒng)計(jì)意義,aOR為0.77(95%CI:0.59～1.01)。未見孕前開始服用者較孕后開始服用者小細(xì)胞低色素性貧血、正常細(xì)胞性貧血患病風(fēng)險(xiǎn)的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

在圍受孕期服用MMFA的婦女中,孕前開始服用者總貧血患病風(fēng)險(xiǎn)較孕后開始服用者更低,cOR和aOR分別為0.64(95%CI:0. 50～0.81)和0.69(95%CI:0.53～0.90);開始服用時(shí)間與小細(xì)胞低色素性貧血的患病風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)聯(lián)也類似,cOR和aOR分別為0.48(95%CI:0.32～0.71)和0.47(95%CI:0.30～0.75)。見表3。

4.服用頻率與孕早期貧血的關(guān)系:在圍受孕期服用PFA的婦女中,未發(fā)現(xiàn)與未服用組相比,低頻或高頻服用組婦女的總貧血、不同類型貧血患病差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在圍受孕期服用MMFA的婦女中,總貧血患病風(fēng)險(xiǎn)隨服用頻率增高而降低,與未服用者相比,低頻服用和高頻服用組的aOR分別為0.89(95%CI:0.65～1.22)和0.59(95%CI:0.41～0.86)。同樣,與未服用者相比,低頻和高頻服用MMFA的婦女小細(xì)胞低色素性貧血的患病風(fēng)險(xiǎn)也依次降低,aOR值分別為0.95(95%CI:0.59～1.51)和0.42(95%CI:0.23～0.76)。然而,在正常細(xì)胞性貧血婦女中并未發(fā)現(xiàn)該差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表3。

四、圍受孕期服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑與孕早期血清鐵水平的關(guān)系

與未服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的婦女相比,未見服用PFA者血清鐵水平更高,進(jìn)一步比較了不同開始服用時(shí)間和頻率組婦女的血清鐵濃度,也均未見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。與未服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的婦女相比,未見服用MMFA者血清鐵水平更高,而與孕后開始服用MMFA的婦女相比,孕前開始服用者血清鐵水平更高(aβ=4.25, 95%CI:1.70～6.80);與未服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的婦女相比,高頻服用MMFA者血清鐵水平更高(aβ=6.97, 95%CI:3.14～10.80)。見表4。

表4 婦女圍受孕期服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑和孕早期血清鐵濃度的關(guān)系Table 4 The association between periconceptional nutritional supplementation and serum iron concentration among women in first trimester of gestational period

討 論

本研究人群孕早期貧血患病率為1.8%,以輕度貧血為主。與都柏林大學(xué)人類生殖中心[15]的研究一致,比上海的回顧性隊(duì)列研究中妊娠早期的貧血患病率(4.4%)低[2],可能是婦女的平均孕前BMI比本研究低,而孕前BMI值較低的婦女Hb值也較低[16-17],貧血患病風(fēng)險(xiǎn)較高。

本研究發(fā)現(xiàn),2013—2018年小細(xì)胞低色素性貧血患病率逐年上升,正常細(xì)胞性貧血患病率逐年下降。小細(xì)胞低色素性貧血患病率逐年上升可能與期間營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑尤其是MMFA的孕前開始服用率和高頻服用率呈下降趨勢(shì)有關(guān)[9]。國(guó)內(nèi)市場(chǎng)上最常用的幾個(gè)品牌的MMFA均含有一定劑量的鐵。此外,本研究結(jié)果提示,婦女孕早期血清鐵水平與服用MMFA的開始服用時(shí)間和頻率有關(guān)。與孕后開始服用MMFA的婦女相比,孕前開始服用者血清鐵水平更高;與未服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的婦女相比,高頻服用MMFA者血清鐵水平更高(表5),說(shuō)明研究期間小細(xì)胞低色素性貧血患病率的上升可能與期間婦女 MMFA的孕前開始服用率和高頻服用率呈下降趨勢(shì)[9]有關(guān)。正常細(xì)胞性貧血患病率的下降可能主要與國(guó)內(nèi)經(jīng)濟(jì)發(fā)展居民營(yíng)養(yǎng)狀況全面提升有關(guān)。

有研究[18]認(rèn)為懷孕前半年內(nèi)服用過(guò)葉酸者可降低24%的孕期貧血,但本研究未發(fā)現(xiàn)圍受孕期服用PFA或MMFA的婦女較未服用者貧血患病率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這可能是由于該研究[18]與本研究差異較大。首先,研究對(duì)象的基本特征有差異。該研究[18]來(lái)自全國(guó)31個(gè)省份的大、中、小城市和普通農(nóng)村及貧困農(nóng)村,而本研究人群來(lái)自北京市通州區(qū)。其次,該研究[18]人群中孕早期婦女所占比例不足1/4,早期貧血患病率高達(dá)9.9%,而本研究的研究對(duì)象全部是孕早期婦女。第三,該研究的結(jié)局指標(biāo)是全孕期貧血。

本研究發(fā)現(xiàn),與圍受孕期服用PFA婦女相比,服用MMFA對(duì)孕早期貧血有預(yù)防效果,尤其對(duì)小細(xì)胞低色素性貧血預(yù)防效果更好。這與一項(xiàng)在中國(guó)河北開展的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)[19]的研究結(jié)果一致。主要原因可能是多數(shù)婦女服用的MMFA中含有鐵劑,服用MMFA的孕婦孕期鐵營(yíng)養(yǎng)狀況更好,患缺鐵性貧血風(fēng)險(xiǎn)較低。

本研究發(fā)現(xiàn),孕前開始服用MMFA的婦女相較于孕后開始服用者,貧血尤其是小細(xì)胞低色素性貧血患病率更低?？赡芤环矫媸怯捎阼F參與人體骨髓造血組織中高鐵血紅素、血紅蛋白的合成[6]。孕前開始服用MMFA的婦女,體內(nèi)鐵儲(chǔ)備更充足,對(duì)婦女血紅蛋白及紅細(xì)胞的影響時(shí)間更長(zhǎng),對(duì)孕早期貧血尤其是小細(xì)胞低色素性貧血有更好的預(yù)防效果。另一方面,可能孕前開始服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的婦女教育水平比較高,營(yíng)養(yǎng)意識(shí)較強(qiáng),更注意膳食平衡,貧血風(fēng)險(xiǎn)較低[20]。

本研究有以下主要優(yōu)勢(shì):(1)暴露與結(jié)局時(shí)序關(guān)系明確。營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的開始服用時(shí)間為婦女確診懷孕后在社區(qū)醫(yī)院進(jìn)行孕期保健系統(tǒng)注冊(cè)登記時(shí)收集并錄入通州區(qū)孕期保健系統(tǒng),即如果婦女回答是孕后開始服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑,那開始服用的時(shí)間最晚也不會(huì)遲于婦女在孕期保健系統(tǒng)注冊(cè)登記時(shí)。此后,婦女在通州區(qū)婦幼保健院進(jìn)行孕期保健,進(jìn)行血常規(guī)檢測(cè)。孕后開始服用的婦女也是先開始服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑,后進(jìn)行Hb檢測(cè),時(shí)間順序明確。(2)數(shù)據(jù)質(zhì)量較高。圍受孕期營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑服用信息是婦女孕早期在孕期保健系統(tǒng)注冊(cè)時(shí)由社區(qū)醫(yī)生通過(guò)面對(duì)面詢問(wèn)婦女收集,且實(shí)時(shí)錄入孕期保健系統(tǒng)的,回憶偏倚小。血紅蛋白濃度是在醫(yī)院檢驗(yàn)科采用全自動(dòng)血細(xì)胞分析儀檢測(cè),并自動(dòng)記錄在醫(yī)院的實(shí)驗(yàn)室信息系統(tǒng)的。檢驗(yàn)科每日開始正式測(cè)樣之前均對(duì)儀器的運(yùn)行狀態(tài)和檢測(cè)質(zhì)量進(jìn)行質(zhì)控檢測(cè),確保所有的樣品檢測(cè)結(jié)果可靠。此外,通州區(qū)婦幼保健院檢驗(yàn)科還參加國(guó)家衛(wèi)生健康委臨床檢驗(yàn)中心和北京市臨床檢驗(yàn)中心的室間質(zhì)評(píng),檢驗(yàn)數(shù)據(jù)可靠性強(qiáng)。(3)較為全面地分析了營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的服用方式與不同類型貧血之間的關(guān)系。

本研究存在的局限性:(1)基于常規(guī)工作記錄,缺少膳食習(xí)慣、運(yùn)動(dòng)量、經(jīng)濟(jì)條件、孕前貧血病史、早孕反應(yīng)情況等潛在混雜因素信息,無(wú)法排除其對(duì)研究結(jié)果的干擾。(2)由于缺乏開始服用營(yíng)養(yǎng)補(bǔ)充劑的具體日期信息,只能用孕前開始還是孕后開始估計(jì),比較粗略。(3)單中心研究,患病率結(jié)果只能代表類似地區(qū)人群。

綜上所述,北京市通州區(qū)婦女孕早期貧血患病率較低,以輕度和小細(xì)胞低色素性貧血為主。圍受孕期服用MMFA對(duì)孕早期貧血,尤其是小細(xì)胞低色素性貧血有較好的預(yù)防效果。

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