中藥熏洗劑致皮膚不良反應的臨床分析

游正琴，高增杰，王儷甌，汪石麗，宋紅，覃裕

中藥具有多組分、多靶點的優(yōu)勢，在臨床治療各類疾病中發(fā)揮了重要作用，越來越受到人們的廣泛關注。中藥外用制劑是指不經口服、注射給藥，直接用于皮膚、黏膜或腔道的制劑［1］。中藥熏洗劑作為其外用制劑之一，具有使用方便、療效確切、患者易于接受等特點［2］，在許多醫(yī)院中廣泛使用。中藥熏洗劑由多種中藥材組成，經煎煮后，置于熏蒸床下，加熱揮發(fā)蒸汽，通過透氣孔道熏蒸患者需要治療的部位，以此達到治療目的。本研究中的中藥熏洗劑為某院中醫(yī)科的經驗方，由羌活20g、制川烏20g、制草烏20g 、防風30g、蒼術15g、續(xù)斷 15g、千年健 10g、紅花 20g、徐長卿 25g、伸筋草 35g、海桐皮30g、細辛8g、乳香15g、地龍15g組成，其功效為溫經通絡、活血止痛。該中藥熏洗劑可用于治療腰椎間盤突出癥、腰椎椎管狹窄癥、腰肌勞損、膝關節(jié)骨關節(jié)炎、頸椎病、閉合性軟組織損傷、踝關節(jié)骨關節(jié)炎、骨質疏松癥、骨折術后慢性痛等中醫(yī)辨證為寒濕痹阻、氣滯血瘀的痛痹。具體使用方法：上述中藥加水25L，經煎煮20min后置于熏蒸床下，加熱揮發(fā)蒸汽，通過透氣孔道接觸、熏蒸需要治療的部位，每次熏蒸20min，每日2次。然而，通過加熱揮發(fā)蒸汽熏蒸的方式易導致患者出現皮疹、皮膚破潰、皮膚過敏等藥品不良反應（adverse drug reaction，ADR）。ADR是臨床常見問題，關系到患者的用藥安全，是臨床治療過程中值得關注的重要問題［3］。目前，國內外關于外用中藥熏洗劑致ADR的相關報道較少。基于此，本研究通過回顧性分析2018年1月1日～2022年12月31日期間某院75例患者使用中藥熏洗劑致皮膚ADR的發(fā)生情況，以期為臨床合理安全使用中藥熏洗劑提供參考?，F報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性選取2018年1月1日～2021年12月31日于該院骨內科5個治療病區(qū)住院期間使用中藥熏洗劑治療的2894例患者資料。其中，男性763例（26.36%），女性2131例（73.64%）；年齡35～90歲，平均年齡（64.14±15.26）歲。

納入標準：①中醫(yī)辨證為寒濕痹阻、氣滯血瘀證的頸肩腰腿痛及椎體壓縮性骨折、骨質疏松癥者，且住院期間至少使用1劑中藥熏洗劑，住院時間至少1周。②使用中藥熏洗劑治療者。③入院時有肝功能、腎功能檢查記錄者。④病歷資料記錄完整者。

排除標準：①住院時間不足1周者。②病歷資料記錄不完整者。

1.2 研究方法

1.2.1 數據采集

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)收集設定時段內于該院骨內科5個治療病區(qū)住院期間使用中藥熏洗劑治療患者的電子病歷，并從中篩選出使用中藥熏洗劑后出現ADR的患者；根據《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》培訓教材［4］中不良反應/事件因果關系分析方法的5項原則，由臨床藥師（2名主管藥師）和醫(yī)生（2名主任醫(yī)師）共同討論，篩選出中藥熏洗劑與ADR癥狀關聯(lián)性為肯定、很可能或可能的患者。5項原則：①用藥與出現ADR有無合理的時間關系（用藥在前，ADR在后）。②可疑ADR是否符合藥物已知的ADR類型。③排除受患者病理狀態(tài)、合并用藥等影響所引起的可疑ADR。④停藥或減少用藥劑量后，可疑ADR是否減輕或消失。⑤再次接觸可疑藥物后是否再次出現同樣的ADR（ADR再出現可以肯定因果關系）。

從患者病歷中提取患者的基本信息，包括性別、年齡、體重指數（body mass index，BMI）、住院天數等。疾病信息主要包括入院診斷、基礎疾病、食物/藥物過敏史、入院時肝功能、腎功能、心電圖、胸部X射線等情況，以及ADR發(fā)生情況（發(fā)生時間、主要臨床表現等）及其關聯(lián)性評價、治療經過、使用藥物、轉歸時間及康復情況等相關信息。綜合上述數據，進行ADR評價。

1.2.2 數據分析

根據收集的患者數據，計算中藥熏洗劑致ADR的發(fā)生率，及其臨床特征進行描述性統(tǒng)計分析。按照美國國立癌癥研究所通用不良事件術語標準5.0版［5］分析中藥熏洗劑致ADR的嚴重程度：①1級：無癥狀或癥狀輕微，僅為臨床或實驗室檢查所見，無需治療。②2級：有癥狀，需要較少的臨床干預。③3級：有嚴重的或具有重要臨床意義的異常，導致住院或延長住院時間或致殘，但不危及生命。④4級：危及生命，需要緊急治療。⑤5級：死亡。

2 結果

2.1 ADR患者的癥狀及治療情況

2894例患者中共75例［排除皮膚ADR可能為原發(fā)病或合并癥（如濕疹、帶狀皰疹、汗皰疹等）或合并用藥（如外用非甾體抗炎藥、外用抗生素、外用膏藥及凝膠）］發(fā)生ADR，其中男性10例，女性65例。ADR主要為單純皮疹（31例）、皮疹合并皮膚瘙癢（39例）及皮膚破潰（5例），未監(jiān)測到發(fā)生消化系統(tǒng)、泌尿系統(tǒng)及心血管系統(tǒng)相關ADR。75例患者中共25例患者既往有過敏史，占比達33.33%。潛伏期為開始應用中藥熏洗劑至出現ADR的時間，最短為用藥后6h，最長為用藥第4天，中位時間為2.3天。皮膚ADR癥狀緩解時間為2～6天。參照美國國立癌癥研究所通用不良事件術語標準5.0版［5］評價嚴重程度為1級者21例，2級者54例，未發(fā)生3級以上嚴重ADR，無死亡病例（表1）。

表1 發(fā)生ADR患者的癥狀及治療情況

2.2 發(fā)生ADR后患者的臨床用藥及轉歸情況

發(fā)生ADR癥狀后，75例患者均停用中藥熏洗劑。其中5例患者給予碘伏（山東利爾康醫(yī)療科技股份有限公司）局部消毒，并噴灑康復新液［內蒙古京新藥業(yè)有限公司，國藥準字Z15020805，規(guī)格：每1ml含美洲大蠊乙醇提取物（含總氨基酸以丙氨酸計）1mg］對癥處理以緩解ADR癥狀；35例患者使用復方醋酸地塞米松乳膏（廣州白云山醫(yī)藥集團股份有限公司白云山何濟公制藥廠，國藥準字H44024374，規(guī)格：復方）外用涂抹后癥狀緩解；4例患者因皮膚瘙癢較為嚴重，在使用復方醋酸地塞米松乳膏后癥狀緩解不明顯，故配合使用氯雷他定片（西安楊森制藥有限公司，國藥準字H20070030，規(guī)格10mg）抗過敏治療后癥狀緩解。其余患者在停藥進行局部清洗后ADR癥狀自行緩解。

患者入院及治療后復查谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶、膽紅素、肌酐、內生肌酐清除率均正常，治療過程中監(jiān)測未發(fā)現異常，血常規(guī)均正常，未出現因中藥熏洗劑死亡及投訴病例。所有患者ADR癥狀均在停藥或對癥處理后1～7天緩解，中位緩解時間為3.3天。

2.3 ADR相關疾病及聯(lián)合用藥情況

發(fā)生ADR的75例患者中入院第一診斷：腰椎間盤突出癥并椎管狹窄癥者32例（42.67%），膝關節(jié)骨關節(jié)炎并滑膜炎者23例（30.67%），混合型頸椎病者15例（20.00%），骨質疏松并椎體壓縮性骨折者5例（6.67%）。合并冠狀動脈粥樣硬化性心臟病者13例（17.33%），合并糖尿病者11例（14.67%），合并高血壓者27例（36.00%）；血沉增快者65例，沉降率均值為（43.33±8.41）mm/h；患者超敏C反應蛋白均正常。合并使用阿司匹林腸溶片者6例（8.00%）；合并使用阿托伐他汀鈣片者20例（26.67%）；合并使用硫酸氫氯吡格雷片者7例（9.33%）；合并使用阿卡波糖及鹽酸二甲雙胍片者11例（14.67%）；合并使用門冬胰島素30注射液者6例（8.00%）。上述藥物患者均在入院前長期規(guī)律使用，入院前及住院期間使用上述藥物未出現ADR。

2.4 ADR因果關系判定

根據《藥品不良反應報告和監(jiān)測管理辦法》培訓教材［4］中不良反應/事件因果關系分析方法的5項原則評估，該中藥熏洗劑與出現ADR的因果關系判定均為很可能。

3 討論

3.1 中藥熏洗劑致ADR的關聯(lián)性評價

中藥熏洗劑在臨床中應用較廣泛，使用量較大，可通過皮膚熏蒸、外敷、浸泡、封包等直達病灶，具有操作簡便、起效快、患者易于接受等優(yōu)勢［6］。通過檢索國內外數據庫可以發(fā)現，關于中藥熏洗劑致ADR的臨床報道較少，但并不代表外用中藥安全無不良反應或不會造成嚴重ADR。通過皮膚吸收后，外用中藥與口服中藥同樣可引發(fā)ADR，甚至是嚴重ADR，應引起重視。目前，很多有毒中藥的外用功效及配伍禁忌尚不明確，如《中國藥典》（2020版）［7］中，記載有42種有毒中藥均未明確其適宜的外用劑量。

參照國家藥品監(jiān)督管理局《關于發(fā)布個例藥品不良反應收集和報告指導原則的通告》（國家藥監(jiān)局2018年第131號）［8］進行關聯(lián)性評價。75例患者中，患有高血壓、冠狀動脈粥樣硬化性心臟病及糖尿病的患者在使用中藥熏洗劑治療前規(guī)律使用調血脂、穩(wěn)定斑塊、抗血小板及控制血糖的藥物進行治療，均未出現ADR，但在使用中藥熏洗劑后患者出現皮膚瘙癢、單純皮疹等ADR。ADR癥狀嚴重程度為1級或2級的31例單純皮疹患者在停用中藥熏洗劑康復后再次使用，再次出現了皮疹癥狀，提示中藥熏洗劑與患者發(fā)生單純皮疹ADR密切相關。

3.2 中藥熏洗劑致ADR的原因分析

本研究報道的皮膚ADR屬于接觸性皮炎范疇，是由于外源性刺激物或者抗原暴露所引起的炎癥性皮膚?。?］，發(fā)生機制可能與炎癥因子［如腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白介素-6（interleukin-6，IL-6）釋放有關。一種藥物激發(fā)變態(tài)反應的能力由多種因素所決定，包括藥物的分子特性、藥物代謝的個體差異、遺傳背景及接受藥物時的個體狀況等。中藥成分中的大分子物質是導致發(fā)生接觸性皮炎等ADR的常見原因。本研究所用的中藥熏洗劑由羌活、制川烏、制草烏、防風、蒼術、續(xù)斷、千年健、紅花、徐長卿、伸筋草、海桐皮、細辛、乳香、地龍等多味中藥組成，其中包含蟲類藥物地龍、樹脂類中藥乳香。草烏、川烏均為毒性藥物，上述藥物在煎煮后成分更加復雜，存在發(fā)生交叉反應的可能性。研究顯示［10］，配伍、炮制方法及煎煮時間是烏頭類藥物發(fā)生ADR的影響因素。用藥應當辨證論治、藥證相符，遵從烏頭的炮制規(guī)律。乳香為乳香樹的油膠樹脂，含有五環(huán)三萜、四環(huán)三萜、大環(huán)二萜、阿拉伯糖以及揮發(fā)油等成分［11］。研究發(fā)現乳香引起ADR與既往過敏史及用藥劑量有密切關系［12］，提示過敏史是乳香發(fā)生ADR的危險因素。地龍中含有砷［13］，這也可能是中藥熏洗劑引起ADR的原因。上述多種藥物配伍使用成分復雜，在煎煮情況下，不排除成分之間發(fā)生化學反應，多種藥物混合使用可能會增加皮膚ADR的發(fā)生率。此外，T細胞介導的遲發(fā)超敏反應也是發(fā)生接觸性皮炎的主要機制。藥物誘發(fā)接觸性皮炎的機制研究發(fā)現［14］，在皮疹中可發(fā)現CD3+和CD4+T細胞，提示經典的T細胞介導的遲發(fā)超敏反應參與其發(fā)病，同時可能涉及CD4+Th1細胞、巨噬細胞的ⅠVa型反應，也有細胞毒性CD4+和CD8+T細胞參與的ⅠVc型反應。

3.3 中藥熏洗劑致ADR的風險分析

本研究中，中藥熏洗劑導致的ADR存在明顯性別差異，女性患者ADR發(fā)生率高于男性，可能與該院選擇中藥熏洗劑治療的女性患者就診人數多于男性有關。相關研究顯示［15-16］，細胞色素P450、CYP3A4及CYP1A2的性別差異造成了不同藥物在不同性別之間存在藥動學和藥效學差異。此外，也有研究證實［17］，性別與發(fā)生過敏反應存在差異性，可能與女性皮下脂肪較厚有關。外用藥物可通過脂肪吸收，女性患者使用中藥熏洗劑后藥物吸收多，其血漿藥物濃度增加，這也可能是女性患者ADR發(fā)生率高于男性的原因。既往中藥ADR研究結果提示［18］，女性、中老年人群是發(fā)生中藥不良反應/事件的高危群體。

本研究發(fā)現，該中藥熏洗劑ADR的發(fā)生率為2.59%，既往存在食物、藥物過敏史患者占比達33.33%，提示既往存在食物及藥物過敏史是使用中藥熏洗劑后發(fā)生皮膚ADR的危險因素，這與易艷等［19］研究發(fā)現藥物過敏史是患者發(fā)生藥疹等皮膚ADR的危險因素相符。此外，相關研究也發(fā)現［20］，既往存在食物、藥物過敏史是患者發(fā)生ADR的獨立危險因素。

3.4 ADR的干預措施

針對患者病情，分別給予停藥觀察、對癥止癢等治療。75例患者均停用中藥熏洗劑。5例患者因局部皮膚破潰，給予碘伏局部消毒，并噴灑康復新液促進皮損修復；35例患者因皮疹伴有皮膚瘙癢，給予復方醋酸地塞米松乳膏抗炎以抑制免疫反應；4例患者因皮膚瘙癢較為嚴重，在使用復方醋酸地塞米松乳膏后癥狀緩解不明顯，故聯(lián)合使用氯雷他定片進行抗過敏治療。本研究中，發(fā)生ADR的75例患者均未監(jiān)測到肝腎功能損害和異常，提示該中藥熏洗劑透皮吸收量少，經肝腎代謝少，且通過熏蒸療法給藥途徑對患者的肝腎功能影響較小，具有一定的安全性。然而，局部熏蒸部位易出現過敏反應、燙傷、皮疹等ADR。因此，在使用中藥熏洗劑時，應注意熏蒸溫度、患者過敏史，并及時和醫(yī)生反饋治療效果及不適情況。在監(jiān)測到可能出現ADR時，可提前介入處理。

醫(yī)生應詳細詢問患者病情，篩選、排查發(fā)生過敏反應的潛在危險因素，提前做好醫(yī)患溝通，及時調整治療方案。告知患者存在過敏反應、ADR等不良事件的可能性，以減輕患者痛苦、確保醫(yī)療安全及減少醫(yī)源性傷害。此外，對于女性患者和中老年患者，應明確告知熏蒸藥物可能會造成的ADR和不良后果，尊重患者的知情權和選擇權，必要時減少或避免使用。

4 小結

本研究中的中藥熏洗劑為名中醫(yī)經驗方，其在治療頸肩腰腿痛、非開放性骨折、閉合性軟組織挫傷、肌肉勞損等疾病方面療效顯著。中藥熏洗劑在國內中醫(yī)院較為常見，因其能直達病灶，患者易于接受，故使用人數較多。然而，局部熏蒸部位易出現過敏反應、燙傷、皮疹等ADR。當患者出現皮疹、皮膚瘙癢等癥狀時，可使用抗炎、抑制免疫反應等治療，緩解患者癥狀；出現皮膚破潰時，應清潔患者皮膚，保持干燥，預防感染，必要時可使用促進皮膚愈合的藥物，如康復新液等。中醫(yī)藥在治療諸多疾病方面療效顯著，但關于高質量的中藥安全性評價的相關數據較為缺乏，因此開展中藥安全性評價至關重要［20］。但由于研究手段、研究水平的限制，部分中成藥、院內制劑、經驗方劑的具體功效、作用機制、藥理學、毒理學尚未闡明，這為發(fā)生潛在的ADR埋下了隱患，臨床應積極尋找發(fā)生ADR的原因、優(yōu)化配伍、改良劑型，加強對該類制劑的基礎研究、監(jiān)測和監(jiān)管，以期為患者提供安全、有效的醫(yī)療服務。