疏肝理氣養(yǎng)血方聯(lián)合氫溴酸西酞普蘭治療卒中后失眠伴抑郁老年患者的療效觀察及對睡眠質(zhì)量和神經(jīng)遞質(zhì)的影響

徐明超，樊書領(lǐng)，李盡義，任應(yīng)國

腦卒中是老年人群常見的腦血管疾病之一，不僅可引起患者神經(jīng)功能缺損而致肢體運(yùn)動功能障礙、語言功能障礙及認(rèn)知功能障礙，在腦卒中后2個月～1年患者還可能出現(xiàn)抑郁、失眠等并發(fā)癥，嚴(yán)重影響患者的康復(fù)進(jìn)程和生存質(zhì)量［1］。此外，失眠和抑郁還會相互影響，導(dǎo)致病情逐步加重。目前，臨床一般采用口服抗抑郁藥物、鎮(zhèn)靜催眠類藥物的方法來治療腦卒中后抑郁、失眠，氫溴酸西酞普蘭是代表藥物之一，其短期療效確切，但長期應(yīng)用時不良反應(yīng)明顯，且易產(chǎn)生依賴性［2］。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，卒中后失眠、抑郁屬于“不寐”“郁證”范疇，肝郁脾虛是其常見證型。卒中后肝氣郁結(jié)，肝失條達(dá)，乘脾犯胃，脾胃運(yùn)化失司，氣血生化乏源，無以滋養(yǎng)肝血而致病，治則以疏肝理氣、健脾養(yǎng)血為法［3］。本研究以經(jīng)方逍遙散為基礎(chǔ)加減得到疏肝理氣養(yǎng)血方，該方具有疏肝理氣、養(yǎng)血安神的功效，目前在改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的癥狀方面已獲得一定的療效，但其作用機(jī)制尚未進(jìn)行深入研究?；诖?，本研究擬探討疏肝理氣養(yǎng)血方聯(lián)合氫溴酸西酞普蘭治療卒中后失眠伴抑郁的老年患者的臨床療效及對睡眠質(zhì)量和神經(jīng)遞質(zhì)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2021年5月～2023年2月某院收治的114例卒中后失眠伴抑郁的老年患者為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為對照組和觀察組，每組57例。對照組：男性33例（57.89%），女性24例（42.11%）；年齡60～75歲，平均年齡（67.52±6.95）歲；病程3～30個月，平均病程（10.21±3.28）個月；卒中類型：缺血性（35例，61.40%），出血性（22例，38.60%）。觀察組：男性30例（52.63%），女性27例（47.37%）；年齡60～74歲，平均年齡（68.63±6.41）歲；病程3～32個月，平均病程（10.32±3.07）個月；卒中類型：缺血性（37例，64.91%），出血性（20例，35.09%）。兩組患者一般資料比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)，患者及家屬均知情并簽署知情同意書。

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2014年版）［4］與《中國腦出血診治指南》（2014年版）［5］中腦卒中標(biāo)準(zhǔn)者。即急性起病，伴有神經(jīng)功能缺損，影像學(xué)提示病理改變，同時排除其他非血管性病因，卒中病程＞2周。②年齡為60～75歲（含60歲和75歲）者。③符合《中國精神障礙分類與診斷標(biāo)準(zhǔn)》（第3版）［6］中失眠標(biāo)準(zhǔn)和抑郁標(biāo)準(zhǔn)者，即匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)（Pittsburgh sleep quality index，PSQI）評分＞7分，同時漢密爾頓抑郁量表（Hamilton depression scale，HAMD）評分為8～35分者。④符合《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（第2版）［7］中肝郁脾虛型標(biāo)準(zhǔn)者，即主癥為情志抑郁，失眠健忘，食欲減退，多疑善憂；次癥為胸脅或胃脘脹滿，面色萎黃，大便溏干不定，咽有異物感，疲乏無力；舌脈為舌質(zhì)淡，苔白，脈弦細(xì)或弦滑。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并嚴(yán)重的重要臟器系統(tǒng)疾病者。②存在認(rèn)知、溝通障礙或家族存在精神障礙史者。③其他情況所致的抑郁發(fā)作者。④對疏肝理氣養(yǎng)血方成分或氫溴酸西酞普蘭存在過敏現(xiàn)象者。⑤伴有血液疾病、自身免疫疾病者。

1.2 治療方法

對照組口服給予氫溴酸西酞普蘭片［H.Lundbeck A/S，國藥準(zhǔn)字HJ20170318，規(guī)格20mg（按C20H21FN2O計）］20mg/次，qd。觀察組在對照組治療基礎(chǔ)上加用疏肝理氣養(yǎng)血方，疏肝理氣養(yǎng)血方：柴胡10g、薄荷6g、炒白芍10g、炒白術(shù)10g、茯苓10g、當(dāng)歸10g、川芎10g、陳皮6g、干姜6g、酸棗仁10g、遠(yuǎn)志10g、炙甘草6g。每日1劑，水煎取汁300ml，分早晚2次溫服。兩組患者均于治療8周后評價療效。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）神經(jīng)遞質(zhì)水平。于治療前后采集兩組患者外周靜脈血4ml，靜置0.5h后，采用TDL-4型醫(yī)用離心機(jī)（上海安亭儀器廠，r=12.5cm），3000r/min（4℃）離心10min，取上層血清待測。采用酶聯(lián)免疫吸附法，使用MK3型酶標(biāo)儀（美國賽默飛世爾科技公司）檢測5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）、甘氨酸、γ-氨基丁酸、P物質(zhì)（substance P，SP）的水平。試劑盒均購自武漢艾迪抗生物科技有限公司。

（2）美國國立衛(wèi)生院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分［8］、日常生活活動量表（activity of daily living scale，ADL）評分［9］、PSQI評分［10］、HAMD評分［11］及中醫(yī)癥狀評分。其中，NIHSS包括意識、共濟(jì)、感覺、構(gòu)音障礙、面癱等13個項目，總分42分，評分越高提示患者神經(jīng)功能缺損程度越嚴(yán)重。ADL包括上廁所、吃飯、活動、穿衣、洗澡等10項，總分為100分，其中，①評分＜40分：ADL功能重度損害。②評分40～59分：ADL功能中度損害。③評分≥60分：ADL功能輕度損害。PSQI由19個自評問題和和5個他評問題組成，共涵蓋7個維度，總分21分，分?jǐn)?shù)越高提示患者睡眠質(zhì)量越差。HAMD共24項，總分51分：①評分≥35分：患者嚴(yán)重抑郁。②評分20～34分：輕度或中度抑郁。③評分8～19分：存在抑郁。④評分＜8分：無抑郁。中醫(yī)癥狀評分包含4項主癥和5項次癥，情志抑郁、失眠健忘、食欲減退、多疑善憂等主癥的分值范圍為0～6分，而胸脅或胃脘脹滿、面色萎黃、大便溏干不定、咽有異物感、疲乏無力等次癥的分值范圍為0～3分，總分39分，分值越高提示癥狀越嚴(yán)重。

（3）臨床療效［6］。①痊愈：抑郁和失眠相關(guān)癥狀消失，且PSQI評分、HAMD評分的減分率均≥75%。②顯效：抑郁和失眠相關(guān)癥狀緩解，且50%≤PSQI評分、HAMD評分的減分率＜75%。③有效：抑郁和失眠相關(guān)癥狀有所改善，且25%≤PSQI評分、HAMD評分的減分率＜50%范圍內(nèi)。④無效：抑郁和失眠相關(guān)癥狀未改善，2項評分減分率＜25%。臨床治療總有效率（%）=（痊愈+顯效+有效）病例數(shù)/總病例數(shù)×100%。

（4）不良反應(yīng)。記錄兩組患者胃腸道反應(yīng)、頭暈、頭痛、皮疹、口干等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 19.0軟件統(tǒng)計數(shù)據(jù)，符合正態(tài)或近似正態(tài)分布的計量資料以±s表示，行t檢驗；計數(shù)資料以n（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后兩組患者神經(jīng)遞質(zhì)水平比較

治療前，兩組患者5-HT、SP、甘氨酸、γ-氨基丁酸水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者5-HT、甘氨酸、γ-氨基丁酸水平均高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）；SP低于治療前，且觀察組低于對照組（P＜0.05）（表1）。

表1 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 n=57，±s

表1 兩組神經(jīng)遞質(zhì)水平比較 n=57，±s

5-HT：5-羥色胺；SP：P物質(zhì)；與同組治療前比較，a：p＜0.05；與對照組同時間段比較，b：p＜0.05。下同

指標(biāo)對照組觀察組治療前治療后治療前治療后5-HT（ng/ml）81.02±15.63118.12±21.23a79.37±17.11136.98±24.47ab SP（μg/L）112.25±15.7485.59±12.12a110.32±16.9664.58±9.45ab甘氨酸（nmol/L）1.52±0.272.14±0.36a1.49±0.232.56±0.44ab γ-氨基丁酸（ng/ml）1.63±0.333.33±0.78a1.71±0.294.28±1.04ab

2.2 治療前后兩組患者NIHSS評分、ADL評分、PSQI評分、HAMD評分及中醫(yī)癥狀評分比較

治療前，兩組患者NIHSS評分、ADL評分、PSQI評分、HAMD評分、中醫(yī)癥狀評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，兩組患者NIHSS評分、PSQI評分、HAMD評分、中醫(yī)癥狀評分均低于治療前，且觀察組PSQI評分、HAMD評分、中醫(yī)癥狀評分低于對照組（P＜0.05）；ADL評分高于治療前，且觀察組高于對照組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后兩組患者NIHSS評分、ADL評分、PSQI評分、HAMD評分及中醫(yī)癥狀評分比較 n=57，±s，分

表2 治療前后兩組患者NIHSS評分、ADL評分、PSQI評分、HAMD評分及中醫(yī)癥狀評分比較 n=57，±s，分

NIHSS：美國國立衛(wèi)生院卒中量表；ADL：日常生活活動量表；PSQI：匹茲堡睡眠質(zhì)量指數(shù)；HAMD：漢密爾頓抑郁量表

指標(biāo)對照組觀察組治療前治療后治療前治療后NIHSS評分8.96±2.116.75±1.96a9.11±2.086.47±1.87a ADL評分61.01±5.0275.36±6.56a59.74±4.8784.45±5.17ab PSQI評分15.05±3.6610.13±2.05a14.61±3.477.11±1.69ab HAMD評分28.89±4.6318.23±3.41a29.47±5.1114.12±2.77ab中醫(yī)癥狀評分25.85±4.1113.69±2.77a26.47±3.969.25±1.64ab

2.3 兩組患者臨床療效比較

觀察組的臨床治療總有效率（91.23%）高于對照組（77.19%）（P＜0.05）（表3）。

表3 兩組患者臨床療效比較 n=57，n（%）

2.4 不良反應(yīng)發(fā)生情況

治療期間，兩組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）（表4）。

表4 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=57，n（%）

3 討論

腦卒中后失眠、抑郁的發(fā)生比較常見，約占腦卒中患者的39%～52%。其發(fā)生機(jī)制比較復(fù)雜，已有的研究認(rèn)為與卒中后神經(jīng)功能異常、神經(jīng)內(nèi)分泌紊亂、炎癥因子異常釋放等有關(guān)［12］。失眠、抑郁相互影響，不僅會增加腦卒中患者的身心痛苦，還可影響其康復(fù)治療的依從性，不利于肢體運(yùn)動功能障礙的康復(fù)治療［13］。氫溴酸西酞普蘭是臨床常用的抗抑郁藥物，屬于選擇性5-HT再攝取抑制藥，具有良好的抗抑郁作用，是目前臨床治療卒中后抑郁的首選藥物，患者抑郁程度得到減輕后，睡眠質(zhì)量大多可隨著改善。胡洋等［14］應(yīng)用氫溴酸西酞普蘭治療缺血性腦卒中后抑郁，發(fā)現(xiàn)其在改善患者的情緒、認(rèn)知功能和神經(jīng)功能方面具有良好的效果。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，卒中后失眠、抑郁之病位在腦，與痰瘀、血虛等密切相關(guān)。卒中后氣血不足、痰瘀阻滯，有礙脾胃之運(yùn)化，影響氣血化生，肝血不足則氣機(jī)郁滯?！夺t(yī)宗金鑒》有云：“肝為木氣，全賴土以滋培……若中土虛則木不升而郁”［15］。逍遙散出自《太平惠民和劑局方》，功擅疏肝解郁、養(yǎng)血健脾。本研究在此方基礎(chǔ)上加減得到疏肝理氣養(yǎng)血方，方中柴胡、薄荷共為君藥，柴胡疏肝解郁、升舉陽氣；薄荷疏肝行氣、清利頭目。二藥相伍，可增強(qiáng)疏肝解郁之效。炒白芍養(yǎng)血柔肝、平抑肝陽；當(dāng)歸補(bǔ)血活血。二藥相伍，善滋養(yǎng)肝血。佐以炒白術(shù)健脾益氣、燥濕利水；茯苓健脾滲濕、寧心安神；川芎活血行氣、祛風(fēng)止痛；陳皮理氣健脾、燥濕化痰；干姜溫中散寒、回陽通脈；酸棗仁養(yǎng)心補(bǔ)肝、寧心安神；遠(yuǎn)志安神益智、交通心腎。炙甘草補(bǔ)脾和胃、益氣復(fù)脈，緩急和中，兼為使藥。諸藥共奏疏肝解郁，健脾養(yǎng)血之功［16］。

本研究中，治療后兩組患者NIHSS評分、PSQI評分、HAMD評分、中醫(yī)癥狀評分均低于治療前，且觀察組PSQI評分、HAMD評分、中醫(yī)癥狀評分均低于對照組；ADL評分高于治療前，且觀察組高于對照組；且觀察組臨床治療總有效率高于對照組。該結(jié)果提示，疏肝理氣養(yǎng)血方聯(lián)合氫溴酸西酞普蘭可有效改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的抑郁和失眠癥狀，提高睡眠質(zhì)量，且臨床療效優(yōu)于單用氫溴酸西酞普蘭。分析其原因可能為：疏肝理氣養(yǎng)血方中柴胡所含的皂苷類成分可通過調(diào)節(jié)炎癥因子、神經(jīng)遞質(zhì)水平而調(diào)節(jié)下丘腦-垂體-腎上腺（hypothalamic-pituitary-adrenal axis，HPA）軸功能［17］；茯苓所含的茯苓酸、茯苓多糖可延長睡眠時間，減少睡眠-覺醒周期數(shù)量而改善睡眠質(zhì)量［18］；酸棗仁所含的皂苷及黃酮類化合物具有鎮(zhèn)靜、催眠作用，可通過抑制中樞神經(jīng)異常興奮而延長慢波睡眠時間等［19］。

神經(jīng)遞質(zhì)水平紊亂是引起抑郁、失眠的重要機(jī)制，5-羥色胺（5-HT）是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，參與調(diào)節(jié)睡眠-覺醒周期，可延長非快速眼動睡眠而抑制覺醒；甘氨酸是中樞神經(jīng)必需的氨基酸，也是一種抑制性神經(jīng)遞質(zhì)，具有鎮(zhèn)靜、促進(jìn)睡眠等作用；γ-氨基丁酸具有中樞抑制作用，可參與維持深度睡眠；SP可調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)多種神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)和晝夜生物節(jié)律，其高表達(dá)時可引起失眠［20-21］。本研究發(fā)現(xiàn)，兩組治療后5-HT、甘氨酸、γ-氨基丁酸均高于治療前，且觀察組高于對照組；而SP低于治療前，且觀察組低于對照組。該結(jié)果提示，疏肝理氣養(yǎng)血方聯(lián)合氫溴酸西酞普蘭可更好地調(diào)節(jié)神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)，這可能是其治療卒中后失眠伴抑郁的重要機(jī)制之一。分析其原因可能為：白芍所含的白芍總苷可抑制炎癥反應(yīng)，并能通過調(diào)節(jié)單胺類神經(jīng)遞質(zhì)而發(fā)揮抗抑郁作用［22］；白術(shù)所含的揮發(fā)油及蒼術(shù)酮、白術(shù)內(nèi)酯等單體成分具有抗抑郁作用［23］；干姜所含的姜黃素可提高海馬區(qū)及額葉皮層5-HT含量、調(diào)節(jié)HPA軸功能［24］。此外，治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異，提示疏肝理氣養(yǎng)血方的應(yīng)用不會明顯增加不良反應(yīng)風(fēng)險。本研究尚存在局限和不足，例如每組樣本量僅57例，可能導(dǎo)致實驗結(jié)果有一定的偏倚，今后仍需多中心、大樣本研究進(jìn)一步探討和證實。

綜上所述，與單用氫溴酸西酞普蘭相比，疏肝理氣養(yǎng)血方聯(lián)合氫溴酸西酞普蘭可有效改善卒中后失眠伴抑郁的老年患者的抑郁和失眠癥狀，提高睡眠質(zhì)量，這可能與調(diào)節(jié)5-HT、甘氨酸、γ-氨基丁酸和SP等神經(jīng)遞質(zhì)的表達(dá)有關(guān)，且不會增加不良反應(yīng)風(fēng)險。