丁苯酞聯(lián)合銀杏葉提取物對急性缺血性腦卒中患者血流動力學(xué)及血清神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響分析

冀桂苗，張亞娟，付水鴿，徐浩

急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）是由于腦部相關(guān)血管突然堵塞，使血液流通受阻，進(jìn)而造成腦部相關(guān)組織缺血缺氧性壞死。AIS在我國腦卒中患者中的占比高達(dá)69.6%～70.8%，具有發(fā)病率及病死率高的特點(diǎn)，嚴(yán)重影響了患者的生活質(zhì)量與身心健康［1-3］。AIS的病因主要為血栓形成，目前臨床上常用的治療方法有藥物溶栓、介入治療以及手術(shù)治療。藥物溶栓多以阿司匹林和氯吡格雷抗血小板聚集，但這2種藥物存在起效慢、不良反應(yīng)大等問題，故探討安全有效的新型藥物治療對AIS至關(guān)重要。丁苯酞氯化鈉注射液是一種治療AIS的新型藥物，經(jīng)臨床研究證實(shí)［4-6］其治療效果理想。AIS的發(fā)生涉及腦血管血流動力學(xué)以及凝血功能的改變，中醫(yī)認(rèn)為，銀杏具有益心斂肺、降血壓、降膽固醇、提高血管彈性、改善血流動力學(xué)和降低血液黏稠度的作用［7］。銀杏葉提取物注射液是一種中藥制劑，相關(guān)臨床研究證實(shí)［8］，其可用于抗血小板聚集和防止血栓形成，有效促進(jìn)患者腦部血液循環(huán)。隨著對銀杏葉提取物注射液作用機(jī)制的闡明，其對于神經(jīng)的保護(hù)作用已成為目前的研究重點(diǎn)。相關(guān)研究表明［9］，銀杏葉提取物注射液可有效改善AIS患者血液循環(huán)、減輕神經(jīng)系統(tǒng)損傷。血清神經(jīng)營養(yǎng)因子作為一種內(nèi)源性神經(jīng)保護(hù)因子，其水平升高，可有效改善AIS患者預(yù)后。目前，關(guān)于丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液對AIS患者血流動力學(xué)及血清神經(jīng)營養(yǎng)因子影響的報道較為缺乏?；诖?，本研究通過給予AIS患者丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液，分析其對AIS患者血流動力學(xué)及血清神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響，以期為臨床治療AIS提供參考?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020年1月～2022年4月期間該院收治的147例AIS患者作為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為銀杏葉組、丁苯酞組、聯(lián)合組，每組49例。3組患者性別、年齡、體重指數(shù)（body mass index，BMI）、合并癥（糖尿病、高血壓）情況等一般資料比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05），具有可比性（表1）。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)實(shí)施（倫理批號201912015）。所有患者及家屬對本研究知情并簽署知情同意書。

表1 3組患者一般資料比較 n=49，±s，n（%）

表1 3組患者一般資料比較 n=49，±s，n（%）

BMI：體重指數(shù)

合并癥男性女性糖尿病高血壓銀杏葉組61.25±9.7328（57.14）21（42.86）23.07±2.5618（36.73）23（46.94）丁苯酞組60.45±9.8126（53.06）23（46.94）22.93±2.6117（34.69）22（44.90）聯(lián)合組59.22±8.9432（65.31）17（34.69）22.85±2.8315（30.61）20（40.82）F/χ2值0.5681.5690.0850.4241.717 P值0.5680.4560.9190.8090.424組別平均年齡（歲）性別BMI（kg/m2）

納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合《中西醫(yī)結(jié)合腦卒中循證實(shí)踐指南》（2019）［10］中AIS的診斷標(biāo)準(zhǔn)者：a.急性發(fā)作；b.局灶性神經(jīng)功能缺損；c.影像學(xué)檢查確診為AIS。②發(fā)病48h內(nèi)入院治療者。③首次發(fā)病者。④年齡≥18歲者。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①出血性腦病或有出血傾向者。②合并其他嚴(yán)重腦疾病者。③合并嚴(yán)重肝、腎功能不全者。④合并惡性腫瘤者。⑤合并嚴(yán)重神經(jīng)或免疫系統(tǒng)疾病者。⑥對本研究所用藥物過敏者。⑦依從性較差者。

1.2 研究方法

3組AIS患者均接受心率、血壓、呼吸頻率、血氧分壓等動態(tài)監(jiān)測，保持呼吸順暢，降低腦血腫與顱內(nèi)壓，使用阿司匹林腸溶片（黑龍江鼎恒升藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H23022137，規(guī)格0.3g）1片/次，qd，抗血小板聚集；預(yù)防下肢靜脈血栓與肺栓塞形成，加強(qiáng)營養(yǎng)調(diào)理等常規(guī)治療。銀杏葉組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注銀杏葉提取物注射液［悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國藥準(zhǔn)字H20070226，規(guī)格5ml∶17.5mg（含銀杏黃酮苷4.2mg）］，銀杏葉提取物注射液20ml溶于250ml氯化鈉注射液（河南雙鶴華利藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20173233，規(guī)格250ml∶2.25g）270ml（1瓶）/次，qd，連續(xù)治療14天。丁苯酞組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液（石藥集團(tuán)恩必普藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20100041，規(guī)格100ml∶丁苯酞25mg與氯化鈉0.9g）100ml（1瓶）/次，bid，連續(xù)治療14天。聯(lián)合組在銀杏葉組治療基礎(chǔ)上靜脈滴注丁苯酞氯化鈉注射液，100ml（1瓶）/次，bid，連續(xù)治療14天。銀杏葉提取物注射液用法用量同銀杏葉組。

1.3 觀察指標(biāo)

（1）美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institute of Health stroke scale，NIHSS）評分、巴塞爾指數(shù)（Barthel index，BI）評分、卒中患者專用生活質(zhì)量量表（stroke-specific quality of life，SS-QOL）評分。分別于治療前后評估患者NIHSS、BI和SS-QOL評分。NIHSS評分包括意識水平（7分）、凝視（2分）、視野缺損（3分）、面癱（3分）、肢體運(yùn)動障礙（16分）、共濟(jì)失調(diào)（2分）、感覺（2分）、語言（3分）、構(gòu)音障礙（2分）、忽視（2分）共10項(xiàng)內(nèi)容，總分為42分，分值越高，表示患者的神經(jīng)功能受損越嚴(yán)重［11］；BI評分包括日常大小便、穿衣等10項(xiàng)，每個項(xiàng)目得分為0～10分，總分為100分，分值越高，表示患者的生活自理能力越強(qiáng)；SS-QOL評分包括活動能力、語言、精力等12個方面，共49個項(xiàng)目，每個項(xiàng)目得分范圍為1～5分，總分為245分，分值越高，表示患者的生活質(zhì)量水平越高。

（2）血流動力學(xué)指標(biāo)。分別于治療前后采用GT-3000型腦血管功能檢測儀（上海神州高特醫(yī)療設(shè)備有限公司）檢測患者左右兩側(cè)頸動脈，比較3組患者平均血流速度、動態(tài)阻力、外周阻力。

（3）血清神經(jīng)營養(yǎng)因子。分別于治療前后采集患者肘靜脈血5ml，使用TGL-16M高速臺式冷凍離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司，r=10cm），4000r/min（4℃）離心10min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF）、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子（brain-derived neurotrophic factor，BDNF）水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司。

（4）血清膠質(zhì)纖維酸性蛋白（glial fibrillary acidic protein，GFAP）、同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）、超敏C反應(yīng)蛋白（hypersensitive C reactive protein，hs-CRP）。分別于治療前后采集患者肘靜脈血5ml，使用TGL-16M高速臺式冷凍離心機(jī)（湖南湘儀實(shí)驗(yàn)室儀器開發(fā)有限公司，r=10cm），4000r/min（4℃）離心10min，取上清液。采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測患者血清GFAP、Hcy、hs-CRP水平，嚴(yán)格按照說明書進(jìn)行操作，試劑盒購自上海通蔚生物科技有限公司。

（5）臨床療效。參照《中國急性缺血性腦卒中診治指南》（2018）［12］中診斷標(biāo)準(zhǔn)評價患者的臨床療效：①治愈：NIHSS評分降低≥90%。②顯效：45%≤NIHSS評分降低＜90%。③有效：18%≤NIHSS評分降低＜45%。④無效：NIHSS評分降低＜18%或上升?？傆行剩?）=（治愈+顯效+有效）病例數(shù)/每組總病例數(shù)×100%。

（6）不良反應(yīng)發(fā)生情況。觀察并記錄3組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計學(xué)分析。計量資料以±s表示，多組間比較采用方差分析，組間兩兩比較采用LSD-t檢驗(yàn)；計數(shù)資料以n（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為具有統(tǒng)計學(xué)差異。

2 結(jié)果

2.1 治療前后3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較

治療前，3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，3組患者NIHSS評分均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；3組患者BI、SS-QOL評分均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表2）。

表2 治療前后3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較 n=49，±s，分

表2 治療前后3組患者NIHSS、BI、SS-QOL評分比較 n=49，±s，分

NIHSS：美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表；BI：巴塞爾指數(shù)；SS-QOL：卒中患者專用生活質(zhì)量量表；與同組治療前比較，a：P＜0.05；與銀杏葉組比較，b：P＜0.05；與丁苯酞組比較，c：P＜0.05。下同

NIHSS評分BI評分SS-QOL評分治療前治療后治療前治療后治療前治療后銀杏葉組14.18±2.637.65±1.18a35.79±8.9453.42±14.17a94.76±18.15128.92±23.72a丁苯酞組13.56±2.737.30±1.10ab34.92±8.6455.12±15.30ab95.44±17.71130.89±24.32ab聯(lián)合組13.49±2.845.91±1.06abc33.03±8.2267.43±16.08abc98.02±16.48157.96±28.31abc F值0.94533.4181.31812.3910.47519.795 P值0.391＜0.010.271＜0.010.623＜0.01組別

2.2 治療前后3組患者血流動力學(xué)指標(biāo)比較

治療前，3組患者外周阻力、動態(tài)阻力、平均血流速度比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，3組患者外周阻力、動態(tài)阻力均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；3組患者平均血流速度均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表3）。

表3 治療前后3組患者血流動力學(xué)指標(biāo)比較 n=49，±s

表3 治療前后3組患者血流動力學(xué)指標(biāo)比較 n=49，±s

外周阻力（kPa·s/m）動態(tài)阻力（kPa）平均血流速度（cm/s）治療前治療后治療前治療后治療前治療后銀杏葉組114.69±32.5294.55±21.08a55.68±11.8343.31±8.26a13.02±2.1716.32±3.61a丁苯酞組114.80±31.9994.72±20.41ab54.35±12.0942.42±7.81ab13.18±2.2615.89±3.73ab聯(lián)合組110.53±31.7485.81±20.15abc53.14±13.1637.85±6.19abc13.65±2.3219.45±3.88abc F值0.2823.0130.5177.5291.03713.216 P值0.755＜0.050.598＜0.010.357＜0.01組別

2.3 治療前后3組患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子比較

治療前，3組患者血清GDNF、BDNF水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，3組患者血清GDNF、BDNF水平均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表4）。

表4 治療前后3組患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子比較 n=49，±s

表4 治療前后3組患者血清神經(jīng)營養(yǎng)因子比較 n=49，±s

GDNF：膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營養(yǎng)因子；BDNF：腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子

GDNF（pg/ml）BDNF（ng/ml）治療前治療后治療前治療后銀杏葉組234.67±32.52294.55±37.19a3.59±0.527.04±1.36a丁苯酞組232.45±31.32295.73±37.60ab3.60±0.488.12±1.34a聯(lián)合組228.53±30.65345.72±39.24abc3.63±0.478.91±1.45a F值0.47728.9190.08822.538 P值0.622＜0.010.916＜0.01組別

2.4 治療前后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較

治療前，3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較均無統(tǒng)計學(xué)差異（P＞0.05）。治療后，3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）（表5）。

表5 治療前后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較 n=49，±s

表5 治療前后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平比較 n=49，±s

GFAP：膠質(zhì)纖維酸性蛋白；Hcy：同型半胱氨酸；hs-CRP：超敏C反應(yīng)蛋白

GFAP（pg/ml）Hcy（μmol/L）hs-CRP（mg/L）治療前治療后治療前治療后治療前治療后銀杏葉組9.66 ± 2.335.87± 1.55a21.90±4.9511.32±4.71a17.76±6.4311.97±4.43a丁苯酞組9.78 ± 2.455.94 ± 1.48ab21.84±4.7310.87±4.52ab17.71±6.3212.01±4.88ab聯(lián)合組10.22 ± 2.014.12 ± 0.89abc21.68±4.618.49±4.02abc17.82±6.546.43±3.92abc F值0.82629.0260.0285.7840.00425.760 P值0.440＜0.010.973＜0.010.996＜0.01組別

2.5 3組患者臨床療效比較

聯(lián)合組患者治療總有效率高于銀杏葉組和丁苯酞組（χ2=6.019，P=0.049）（表6）。

表6 3組患者臨床療效比較 n=49，n（%）

2.6 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較

3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.632，P=0.729）（表7）。

表7 3組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 n=49，n（%）

3 討論

腦血管疾病根據(jù)性質(zhì)可分為缺血性和出血性，缺血性腦疾病是指由于腦組織局灶性、缺血性、短暫性受損所導(dǎo)致的功能障礙，與腦動脈硬化密切相關(guān)［13-14］。近年來，國內(nèi)外學(xué)者越來越關(guān)注AIS的治療。常規(guī)給藥方式難以緩解大腦皮層組織缺血狀態(tài)，患者預(yù)后效果并不理想［15-16］。因此，尋求有效安全的治療方式，提高患者的臨床療效及預(yù)后至關(guān)重要。丁苯酞氯化鈉注射液是我國近年來研發(fā)的Ⅰ類新藥，研究證明［17］，丁苯酞氯化鈉注射液可有效改善患者缺血腦組織微循環(huán)、神經(jīng)功能、認(rèn)知功能和生活能力，進(jìn)而改善患者預(yù)后。相關(guān)目前研究證實(shí)［18］丁苯酚氯化鈉注射液對AIS患者具有一定的治療效果，但使用該藥物治療AIS患者存在治療時間長等問題。隨著中醫(yī)的發(fā)展，中西醫(yī)結(jié)合已廣泛用于臨床多個領(lǐng)域。從中醫(yī)學(xué)角度，AIS屬于“中風(fēng)”的范疇，中醫(yī)認(rèn)為銀杏葉提取物注射液可散瘀消滯、暢通血脈。銀杏葉提取物注射液的主要活性成分為黃酮苷和銀杏內(nèi)酯，可通過清除自由基、抗氧化、改善腦部微循環(huán)和代謝、抑制血小板活化因子活性、降低一氧化氮產(chǎn)生等作用來改善患者腦內(nèi)供血以保護(hù)腦組織［19］。但目前關(guān)于銀杏葉提取物注射液治療AIS的臨床研究較少。故本研究通過分析丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液治療對AIS患者血流動力學(xué)及血清神經(jīng)營養(yǎng)因子的影響，旨在明確其臨床療效，并為臨床治療AIS提供重要依據(jù)。

本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組患者臨床治療總有效率高于銀杏葉組和丁苯酞組（χ2=6.019，P=0.049），提示兩藥聯(lián)用治療AIS患者的臨床療效更佳。NIHSS、BI、SS-QOL評分分別為評估AIS患者神經(jīng)功能損傷、生活自理能力及生活質(zhì)量水平的常用指標(biāo)［20-21］。本研究中，經(jīng)治療后3組患者NIHSS評分均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；BI、SS-QOL評分均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。研究表明［22-23］，AIS患者血流動力學(xué)的改善情況與臨床療效具有相關(guān)性。本研究結(jié)果顯示，3組患者治療后外周阻力、動態(tài)阻力均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）；3組患者平均血流速度均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。GDNF參與血管重構(gòu)、神經(jīng)保護(hù)、神經(jīng)元存活等，并保護(hù)腦部缺血后神經(jīng)功能［24］。BDNF可參與大腦神經(jīng)突觸可塑性優(yōu)化，其水平升高可改善缺血性腦病患者的臨床癥狀［25］。本研究中，經(jīng)治療后3組患者血清GDNF、BDNF水平均升高（P＜0.05），且聯(lián)合組高于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。GFAP是星形膠質(zhì)細(xì)胞骨架的重要組成成分，是星形膠質(zhì)細(xì)胞活化及特異性標(biāo)志物，當(dāng)血腦屏障受損時會刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞大量分泌GFAP，而星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)的重要細(xì)胞組成［26］。發(fā)生AIS后會刺激星形膠質(zhì)細(xì)胞生成，從而刺激GFAP合成，導(dǎo)致血清GFAP水平顯著升高。Hcy是由甲硫氨基酸經(jīng)甲基代謝產(chǎn)生的含硫氨基酸，與AIS的發(fā)生及病情進(jìn)展密切相關(guān)。高Hcy水平可損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，抑制腦血管平滑肌細(xì)胞中Mg2+生成，促使血管平滑肌增生，進(jìn)而引起AIS［27］。hs-CRP可反映急性期全身性炎癥反應(yīng)，誘導(dǎo)血管壁炎癥反應(yīng)，促使腦血管痙攣，進(jìn)而加重患者病情［28］。本研究結(jié)果顯示，治療后3組患者血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平均降低（P＜0.05），且聯(lián)合組低于銀杏葉組和丁苯酞組（P＜0.05）。以上研究結(jié)果提示兩藥聯(lián)用可有效提高AIS患者的生活質(zhì)量、改善血流動力學(xué)、提高血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平、并降低血清GFAP、Hcy和hs-CRP水平，進(jìn)而減輕患者病情。此外，本研究結(jié)果顯示，3組患者不良反應(yīng)總發(fā)生率比較無統(tǒng)計學(xué)差異（χ2=0.632，P=0.729），提示兩藥聯(lián)用不會增加不良反應(yīng)的發(fā)生率。

本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，丁苯酞組患者臨床治療總有效率低于銀杏葉組和聯(lián)合組，推測與給藥時間和注射劑量有關(guān)。劉斌等［29］的研究表明，丁苯酚給藥時間越早，對急性腦梗死大鼠神經(jīng)功能的預(yù)后效果越佳。然而，受到客觀因素的影響，AIS患者無法在第一時間內(nèi)及時接受治療。目前，關(guān)于丁苯酞的用量尚無統(tǒng)一定論。研究發(fā)現(xiàn)［30］，大劑量丁苯酞對急性腦梗死患者的治療效果更佳，但缺乏更多的臨床證據(jù)。不同劑量丁苯酞對于腦卒中患者的臨床療效仍有待進(jìn)一步深入研究。

綜上所述，丁苯酞氯化鈉注射液聯(lián)合銀杏葉提取物注射液可有效恢復(fù)AIS患者的神經(jīng)功能，提高生活質(zhì)量，改善血流動力學(xué)與血清神經(jīng)營養(yǎng)因子水平，臨床療效較好，且不會增加不良反應(yīng)發(fā)生率。然而，本研究仍存在一定的局限性，如納入樣本量較少且為單中心研究，未來將開展大樣本、多中心的臨床研究對本研究結(jié)果加以論證。

丁苯酞Butylphthalide分子式：C12H14O2