1例艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊致過敏性休克的病例分析

沈亞兵，孔健健，唐彩娥，高天明

艾司奧美拉唑是一種臨床上常見的質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inhibitors，PPIs），是奧美拉唑的S-異構(gòu)體，主要通過特異性抑制胃壁細(xì)胞的H+/K+-ATP酶而快速抑制胃酸分泌［1］。艾司奧美拉唑?yàn)榈?代PPIs，較其他PPIs，其口服生物利用度較高，對(duì)胃酸的抑制作用強(qiáng)大而持久［2-3］。艾司奧美拉唑廣泛用于胃食管反流病、上消化道出血、胃及十二指腸潰瘍、卓-艾綜合征和幽門螺旋桿菌感染等酸相關(guān)性疾病及應(yīng)激性潰瘍的臨床治療和預(yù)防［4-5］。艾司奧美拉唑常見的不良反應(yīng)為腹瀉、腹痛、消化不良、嘔吐、頭痛等。目前，國(guó)內(nèi)尚未報(bào)道艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊引起的過敏性休克?；诖?，本文通過介紹1例艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊所致過敏性休克的病例資料，并分析其發(fā)生過敏性休克的原因，以期為臨床合理用藥提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 病例資料

患者，女性，70歲，因間斷咳嗽咳痰伴氣短10余年，慢性阻塞性肺疾?。╟hronic obstructive pulmonary disease，COPD）加重伴頭暈1個(gè)月余，于2022年7月30日就診于某院全科醫(yī)學(xué)科?；颊呋加新灾夤苎?0余年，2年前于該院診斷為COPD、腦梗死。長(zhǎng)期給予沙美特羅替卡松吸入粉霧劑［Glaxo Wellcome Production，注冊(cè)證號(hào)H20150324，規(guī)格：每泡含昔萘酸沙美特羅50μg（按C25H37NO4計(jì)）與丙酸氟替卡松250μg，遞送劑量為昔萘酸沙美特羅47μg（按C25H37NO4計(jì)）與丙酸氟替卡松231μg］ 1吸/次，bid；茶堿緩釋片（廣州白云山明興制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033006，規(guī)格0.1g）0.1g/次，口服，bid；甲鈷胺片［衛(wèi)材（中國(guó)）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143107，規(guī)格0.5mg（薄膜衣片）］0.5mg/次，口服，tid，以及家庭氧療。間斷給予阿司匹林腸溶片（Bayer AG，注冊(cè)證號(hào)H20130339，規(guī)格100mg）100mg/次，口服，qd；瑞舒伐他汀鈣片（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20143338，規(guī)格10mg）10mg/次，口服，qd，規(guī)律治療?；颊呱鲜霭Y狀再次發(fā)作，伴頭暈，呈頭重腳輕、昏昏沉沉感，左眼視物模糊，該科以COPD伴有急性加重、腦梗死、后循環(huán)缺血、單眼（左眼）視力低下待查，收住入院?；颊呒韧鶡o高血壓、冠心病、糖尿病、精神疾病史，無肝炎、結(jié)核等傳染病史，2017年行膽囊結(jié)石切除術(shù)，無外傷、輸血史，無藥物、食物過敏史，新型冠狀病毒核酸檢測(cè)陰性。

入院查體：體溫36.2℃，心率63次/min，呼吸19次/min，血壓105/63mmHg（1mmHg=0.133kPa）。患者神清、精神差，營(yíng)養(yǎng)不良，體型消瘦，慢性病容，左眼視力下降，口唇略發(fā)紺；桶狀胸，胸式呼吸，雙側(cè)呼吸動(dòng)度一致，聽診雙肺呼吸音粗，心臟無雜音；腹軟，肝脾無腫大；四肢無異常，左側(cè)肢體肌力Ⅳ級(jí)、右側(cè)肢體肌力Ⅴ級(jí)，肌張力無異常。入院查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)14.15×109/L（4×109/L～10×109/L），中性粒細(xì)胞百分率94.41%（50%～70%），淋巴細(xì)胞百分率3.22%（20%～40%）；生化全項(xiàng)示：白蛋白29g/L（35～55g/L），總膽固醇1.81nmol/L（2.8～5.85nmol/L），低密度脂蛋白膽固醇1.08nmol/L（2.07～3.12nmol/L），肝功能、腎功能、電解質(zhì)均正常，白介素-6（interleukin-6，IL-6） 1202.5pg/ml（0～7pg/ml）。

患者入院后給予吸入用布地奈德混懸液（四川普銳特藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213286，規(guī)格：2ml∶1mg）1mg/次，bid；聯(lián)合硫酸特布他林霧化吸入用溶液（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20203157，規(guī)格1ml∶2.5mg）2.5mg/次，bid，霧化治療；靜脈滴注二羥丙茶堿注射液［上?，F(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20044921，規(guī)格2ml∶0.25g］0.5g/次，qd，平喘治療；甲鈷胺片0.5mg/次，口服，tid，營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)；靜脈滴注注射用頭孢唑肟鈉（山東羅欣藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20083753，規(guī)格：按C13H13N5O5S2計(jì)0.5g）2g/次，q8h，抗感染治療?；颊咭虬胍钩霈F(xiàn)反酸、胃灼熱癥狀，于7月31日3：30口服給予艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊［石藥集團(tuán)歐意藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20213101，規(guī)格20mg（按C17H19N3O3S計(jì)）］20mg，約20min后患者出現(xiàn)腹痛、腹瀉、手足心發(fā)癢，隨即出現(xiàn)全身皮膚瘙癢、大汗淋漓、皮膚紅斑不明顯、胸悶氣短不適、脈搏細(xì)弱，血壓62/42mmHg，心率71次/min。結(jié)合患者病史，考慮是藥物所引起的過敏反應(yīng)，立即給予吸氧、肌內(nèi)注射鹽酸異丙嗪注射液（上海禾豐制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31022033，規(guī)格2ml∶50mg）25mg、靜脈注射地塞米松磷酸鈉注射液（辰欣藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H37021969，規(guī)格1ml∶5mg）5mg和葡萄糖酸鈣注射液（四川美大康華康藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51023153，規(guī)格10ml∶1g） 1g，抗過敏治療。糾正過敏性休克治療后，約15min患者全身瘙癢癥狀緩解，仍存在胸悶氣短不適，復(fù)測(cè)血壓69/39mmHg，心率約70～90次/min，脈搏稍弱。血?dú)夥治鍪荆核釅A度pH 7.372，二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）50.7mmHg，氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2） 80.2mmHg，血氧飽和度（blood oxygen saturation，SO2）95.6%（吸氧狀態(tài)下）。心肌標(biāo)記物示：肌酸激酶同工酶（creatine kinase-MB，CK-MB）＜2.5ng/ml，心肌肌鈣蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ，cTnⅠ）＜0.10ng/ml，肌紅蛋白99.1ng/ml，腦鈉肽（brain natriuretic peptide，BNP）272pg/ml。該患者此次病情加重，醫(yī)生考慮為藥物相關(guān)性過敏性休克，靜脈滴注葡萄糖氯化鈉注射液（安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34023595，規(guī)格500ml∶葡萄糖25g與氯化鈉4.5g）500ml/次、葡萄糖注射液（安徽雙鶴藥業(yè)有限責(zé)任公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H34023602，規(guī)格500ml∶50g）500ml/次、維生素C注射液［上海現(xiàn)代哈森（商丘）藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20053054，規(guī)格5ml∶1g］2g/次、注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉［國(guó)藥集團(tuán)容生制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20030727，規(guī)格40mg（按C22H30O5計(jì)）］40mg/次，繼續(xù)抗過敏等對(duì)癥治療。5：00之后患者上述癥狀基本緩解，血壓92/60mmHg，安然入睡?；颊叱霈F(xiàn)過敏性休克癥狀后，未再使用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊。8月1日計(jì)算機(jī)斷層掃描（computed tomography，CT）示雙側(cè)基底節(jié)區(qū)多發(fā)腔隙性腦梗死、腦萎縮，加用銀杏葉提取物注射液［悅康藥業(yè)集團(tuán)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20070226，規(guī)格5ml∶17.5mg（含銀杏黃酮苷4.2mg）］20ml/次，靜脈滴注，qd，改善腦血管供血，其余繼續(xù)維持原方案治療，患者病情平穩(wěn)，于8月6日好轉(zhuǎn)出院。

2 過敏性休克與艾司奧美拉唑的相關(guān)性

該患者入院查體基本正常，既往無食物、藥物過敏史，服用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊約20min后，患者出現(xiàn)大汗淋漓、胸悶氣短、血壓下降等過敏性休克癥狀，經(jīng)吸氧、抗過敏、抗休克等對(duì)癥治療后，患者病情平穩(wěn)，癥狀好轉(zhuǎn)?；颊咄Ｓ冒緤W美拉唑鎂腸溶膠囊后，未出現(xiàn)上述癥狀。經(jīng)查閱相關(guān)文獻(xiàn)，結(jié)合患者病情及用藥考慮是艾司奧美拉唑所致的過敏性休克。藥品不良反應(yīng)相關(guān)性分析：①患者服用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊后出現(xiàn)過敏性休克癥狀，存在明顯的時(shí)間關(guān)聯(lián)性。②藥品說明書提示艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊使用過程中可能出現(xiàn)速發(fā)型過敏反應(yīng)/休克，同時(shí)也有相關(guān)病例報(bào)道注射用艾司奧美拉唑鈉可引起過敏性休克［1，6-7］。③患者經(jīng)抗過敏、抗休克治療后癥狀好轉(zhuǎn)，停用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊后患者再未出現(xiàn)相關(guān)不良反應(yīng)。④引起過敏性休克最常見的誘因有昆蟲毒液、藥物及食物［8］，該患者既往無食物、藥物過敏史，入院前后并未受到昆蟲叮咬，其他原因引起過敏性休克的可能性較小。⑤2年前，患者診斷為COPD、腦梗死，既往使用過吸入用布地奈德混懸液、硫酸特布他林霧化吸入用溶液、二羥丙茶堿注射液、甲鈷胺片、注射用頭孢唑肟鈉，并未出現(xiàn)過敏反應(yīng)。上述藥物中注射用頭孢唑肟鈉引起的過敏性休克在臨床中較常見，而該患者在此次住院期間連續(xù)5天使用注射用頭孢唑肟鈉，基本排除由注射用頭孢唑肟鈉引起的過敏性休克。根據(jù)Naranjo因果關(guān)系評(píng)估量表［9］，艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊引起過敏性休克的Naranjo評(píng)分為7分（表1），5～8分為“很可能”，評(píng)分越高，其相關(guān)性越強(qiáng)，提示該患者發(fā)生的過敏性休克與艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊“很可能”相關(guān)。

表1 艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊引起過敏性休克的Naranjo評(píng)分 分

3 文獻(xiàn)分析

目前，報(bào)道的關(guān)于艾司奧美拉唑所致的不良反應(yīng)較常見的有腹痛、腹瀉、頭痛、惡心、嘔吐、消化不良［10-11］。據(jù)報(bào)道，艾司奧美拉唑所致的不良反應(yīng)多較輕，可耐受，且不良反應(yīng)發(fā)生率也較低，是一種安全性較高的PPIs［12］。然而，艾司奧美拉唑引起的不良反應(yīng)可累積心血管系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)、肌肉骨骼系統(tǒng)、皮膚、血液及泌尿生殖系統(tǒng)等，并不斷出現(xiàn)新類型的不良反應(yīng)，個(gè)別可出現(xiàn)嚴(yán)重的不良反應(yīng)，需引起高度重視。通過檢索中國(guó)知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)、PubMed、Embase等數(shù)據(jù)庫相關(guān)文獻(xiàn)，設(shè)置檢索時(shí)間為1990年1月1日～2022年9月30日，共檢索到艾司奧美拉唑所致過敏性休克的個(gè)案報(bào)道3篇［1，6-7］，均為國(guó)內(nèi)報(bào)道，其中男性2例，女性1例。艾司奧美拉唑所致的過敏性休克臨床表現(xiàn)主要為皮膚瘙癢、大汗淋漓、心慌氣短、心率加快、血壓及血氧飽和度降低等?；颊甙l(fā)生過敏性休克后，均先停用艾司奧美拉唑，并迅速建立靜脈通道、吸氧、糖皮質(zhì)激素治療，患者癥狀好轉(zhuǎn)。艾司奧美拉唑所致的3例過敏性休克均發(fā)生在輸注本品30min內(nèi)，符合速發(fā)型過敏反應(yīng)的時(shí)限要求（表2）。

表2 艾司奧美拉唑致過敏性休克的患者資料

4 討論

4.1 艾司奧美拉唑致過敏性休克的機(jī)制

目前，艾司奧美拉唑引起的過敏性休克臨床罕見，其原因尚不明確，國(guó)內(nèi)學(xué)者多考慮是由于個(gè)體體質(zhì)差異所引起的［13］，而國(guó)外學(xué)者多認(rèn)為是由藥物本身引起［14］。艾司奧美拉唑所致的過敏性休克屬于變態(tài)反應(yīng)，為IgE介導(dǎo)的Ⅰ型過敏反應(yīng)［6］，多數(shù)發(fā)生在給藥后30min內(nèi)［6，15］。本例患者既往無任何食物及藥物過敏史，服用艾司奧美拉唑鎂腸溶膠囊后出現(xiàn)過敏性休克，多考慮是由于患者患有基礎(chǔ)疾?。–OPD，既往慢性支氣管炎病史10余年，腦梗死2年），且此次入院查白蛋白低，長(zhǎng)期營(yíng)養(yǎng)不良?；颊叻冒緤W美拉唑鎂腸溶膠囊后約20min發(fā)生過敏性休克癥狀，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。國(guó)內(nèi)報(bào)道3例艾司奧美拉唑致過敏性休克的病例［1，6-7］也證實(shí)了，其所致的過敏性休克屬于變態(tài)反應(yīng)，可能是由于個(gè)體體質(zhì)差異所引起，常發(fā)生在給藥30min內(nèi)，大多經(jīng)停藥后癥狀減輕，可痊愈或好轉(zhuǎn)［12］。

4.2 艾司奧美拉唑過敏時(shí)PPIs的選擇

不同PPIs之間存在交叉過敏反應(yīng)，這些交叉過敏反應(yīng)可能與PPIs的分子結(jié)構(gòu)有關(guān)。PPIs分子結(jié)構(gòu)式主要由吡啶環(huán)、亞磺酰基、苯并咪唑環(huán)組成，由于2個(gè)環(huán)上取代基的不同，可研發(fā)出不同的PPIs。奧美拉唑、艾司奧美拉唑和泮托拉唑的結(jié)構(gòu)類似，奧美拉唑和艾司奧美拉唑的苯并咪唑環(huán)上含有甲氧基，而泮托拉唑?yàn)槎籽趸?；雷貝拉唑和蘭索拉唑的吡啶環(huán)中分別含有甲氧丙氧基和三氟甲氧基［15-16］。因此艾司奧美拉唑與奧美拉唑、泮托拉唑之間可能存在交叉過敏反應(yīng)，蘭索拉唑和雷貝拉唑之間可能存在交叉過敏反應(yīng)。盡管蘭索拉唑與艾司奧美拉唑分子結(jié)構(gòu)間存在一定的差異，但也可能存在交叉過敏反應(yīng)［7，16-17］。對(duì)艾司奧美拉唑過敏的患者應(yīng)盡量避免選擇奧美拉唑和泮托拉唑，由于個(gè)體差異的原因，可能也對(duì)其他PPIs過敏，若必須選用PPIs時(shí)，患者需行PPIs的皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)或皮內(nèi)試驗(yàn)，根據(jù)試驗(yàn)結(jié)果選用合適的藥物。

5 小結(jié)

目前，艾司奧美拉唑口服制劑（膠囊劑、片劑、顆粒劑等）所致的過敏性休克在臨床中尚未見報(bào)道。因多數(shù)患者在家服用艾司奧美拉唑，一旦發(fā)生過敏性休克，其病情進(jìn)展迅速且危急，若延誤診治，可能隨時(shí)危及生命。因此，在門診使用過程中，醫(yī)生需詳細(xì)詢問患者過敏史，嚴(yán)格按照藥品的適應(yīng)癥、用法用量給藥，并熟知相關(guān)藥品不良反應(yīng)及禁忌癥；臨床藥師需嚴(yán)格審核處方，并做好用藥交代。對(duì)于過敏體質(zhì)及體質(zhì)較差的患者，需提醒患者及家屬在用藥后30min內(nèi)嚴(yán)密觀察患者的用藥反應(yīng)，以便出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)時(shí)能及時(shí)救治。對(duì)于住院患者，需加強(qiáng)藥學(xué)監(jiān)護(hù)，若發(fā)生過PPIs的過敏反應(yīng)，需在患者病歷中詳細(xì)記載，確保在后續(xù)治療中合理安全用藥，警惕發(fā)生過敏性休克。