靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中的應(yīng)用評(píng)價(jià)

張淼淼，李婷，張?zhí)?，王洋，金鵬飛，張亞同

類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）是一種系統(tǒng)性自身免疫性疾病，其基本病理表現(xiàn)為關(guān)節(jié)滑膜炎，主要癥狀為持續(xù)性關(guān)節(jié)疼痛、僵硬、腫脹，更嚴(yán)重者會(huì)引發(fā)骨骼疾病、心血管疾病、肺部疾病等多種并發(fā)癥，患者早期如果不積極進(jìn)行治療，會(huì)逐漸出現(xiàn)關(guān)節(jié)軟骨和骨質(zhì)破壞，最終導(dǎo)致關(guān)節(jié)畸形和功能喪失，嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量［1］。

靶向合成改善病情抗風(fēng)濕藥（targeted synthetic disease-modifying anti-rheumatic drugs，tsDMARDs）為新型抗RA藥物，主要為Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑，可通過抑制JAK通路降低細(xì)胞因子的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)、誘導(dǎo)的基因表達(dá)及細(xì)胞的激活，從而調(diào)節(jié)多種慢性炎癥反應(yīng)。據(jù)不完全統(tǒng)計(jì)［2］，目前全球范圍內(nèi)共有13款JAK抑制劑原研藥獲批上市，tsDMARDs作為JAK抑制劑中的一員，可為RA的治療帶來新的希望?；诖耍疚木蛅sDMARDs的作用機(jī)制、臨床研究、不良反應(yīng)、上市情況等進(jìn)行綜述，以期為臨床應(yīng)用提供參考。

1 抗RA藥物的概況

RA的治療藥物大多通過控制炎癥進(jìn)展、減輕關(guān)節(jié)損傷來提高患者生活質(zhì)量。傳統(tǒng)治療RA的西藥主要有非甾體抗炎藥（nonsteroidal antiinflammatory drugs，NSAIDs）、糖皮質(zhì)激素（glucocorticoids，GCs）以及傳統(tǒng)合成改善病情抗風(fēng)濕藥（conventional synthetic diseasemodifying anti-rheumatic drugs，csDMARDs）。應(yīng)用這些藥物可以有效控制癥狀，但無法根治RA，且不良反應(yīng)大多較為明顯，例如長(zhǎng)期使用NSAIDs可能損傷胃腸道黏膜或引起心血管不良事件［3］；GCs雖為治療RA的經(jīng)典藥物，但長(zhǎng)期使用可能導(dǎo)致骨密度減少、增加骨折的風(fēng)險(xiǎn)，還可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)［4］；常用的csDMARDs包括甲氨蝶呤、來氟米特、柳氮磺吡啶等，其中甲氨蝶呤作為RA的錨定藥物，通常為RA的一線治療用藥，但臨床研究表明，使用甲氨蝶呤一年持續(xù)有效率為50%～90%，5年為25%～79%［5］，在對(duì)甲氨蝶呤治療反應(yīng)不佳的情況下，可以使用新型抗RA藥物。

近年來，生物類改善病情抗風(fēng)濕藥（biological disease-modifying anti-rheumatic drugs，bDMARDs）和tsDMARDs陸續(xù)問世。bDMARDs是針對(duì)靶點(diǎn)的生物制劑，能迅速有效地延緩 RA 導(dǎo)致的關(guān)節(jié)損傷進(jìn)展。常見的 bDMARDs 有腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）抑制劑（如阿達(dá)木單抗 、依那西普）、抗白介素-6（interleukin-6，IL-6）受體抗體（如托珠單抗）、抗CD20單克隆抗體（如利妥昔單抗）、抗IL-1受體抗體（如阿那白滯素）等，但應(yīng)用生物制劑可能增加感染風(fēng)險(xiǎn)，因此掌握生物制劑的適應(yīng)癥、禁忌癥及不良反應(yīng)十分重要［6］。而與bDMARDs相比，tsDMARDs的相對(duì)分子質(zhì)量更小，可口服給藥；可到達(dá)細(xì)胞內(nèi)部，直接抑制細(xì)胞內(nèi)信號(hào)分子；可針對(duì)多個(gè)細(xì)胞因子作用，起到多靶點(diǎn)治療效果［7］。tsDMARDs的上市為RA治療不達(dá)標(biāo)的患者提供了更多選擇。

2 tsDMARDs的作用機(jī)制

目前，市場(chǎng)上最常見的tsDMARDs大多為JAK抑制劑。JAK是細(xì)胞內(nèi)非受體型酪氨酸蛋白激酶，有4個(gè)家族成員，分別是JAK1、JAK2、TYK2和JAK3。其中，JAK1和JAK3主要負(fù)責(zé)免疫調(diào)節(jié)，而JAK2則與紅細(xì)胞和血小板的生成相關(guān)［8］。信號(hào)傳導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活蛋白（signal transducer and activator of transcription，STAT）是JAK家族的下游靶標(biāo)，負(fù)責(zé)將傳遞到胞內(nèi)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)至細(xì)胞核，細(xì)胞因子啟動(dòng)的大多數(shù)免疫應(yīng)答均依賴于STAT的傳導(dǎo)。JAK的激活可以促使下游的STAT磷酸化并進(jìn)一步活化形成二聚體，隨后磷酸化的STAT二聚體被主動(dòng)運(yùn)送到細(xì)胞核內(nèi)，并通過與細(xì)胞核內(nèi)特定的脫氧核糖核酸（deoxyribonucleic acid，DNA）元件結(jié)合來調(diào)控相關(guān)基因的轉(zhuǎn)錄和表達(dá)［9］。

3 tsDMARDs的指南推薦

2022年歐洲抗風(fēng)濕病聯(lián)盟（European League Against Rheumatism，EULAR）更新了關(guān)于使用bDMARDs和tsDMARDs治療RA的建議［10］。一旦確診為RA，應(yīng)盡快啟用改善病情抗風(fēng)濕藥（disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs）治療。對(duì)于活動(dòng)性風(fēng)濕疾病，應(yīng)該每1～3個(gè)月進(jìn)行1次監(jiān)測(cè)，如果在開始治療后3個(gè)月未改善，或6個(gè)月仍未達(dá)到治療目標(biāo)，應(yīng)調(diào)整治療策略。當(dāng)?shù)谝粋€(gè)csDMARDs治療策略未能達(dá)到治療目標(biāo)且存在不良預(yù)后因素時(shí)，應(yīng)在治療策略中增加bDMARDs，在仔細(xì)權(quán)衡主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）、惡性腫瘤或血栓事件風(fēng)險(xiǎn)等利弊后，tsDMARDs也應(yīng)在這一階段增加。

《2018中國類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎診療指南》［11］、2021年美國風(fēng)濕病協(xié)會(huì)（American College of Rheumatology，ACR）的RA治療指南（2021 AmericanCollegeofRheumatologyGuideline fortheTreatmentofRheumatoidArthritis）［12］與EULAR 2022年更新的指南［10］推薦類似，對(duì)于聯(lián)用2種或3種csDMARDs的患者，建議每1～3個(gè)月進(jìn)行1次療效評(píng)估，未達(dá)到治療目標(biāo)的RA患者（特別是有不良預(yù)后因素者）建議使用1種csDMARD聯(lián)合1種bDMARD或1種tsDMARD進(jìn)行治療。此外，相關(guān)指南［10-12］中特別強(qiáng)調(diào)，在計(jì)劃使用tsDMARDs治療前，必須認(rèn)真權(quán)衡其相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)因素。

4 tsDMARDs的臨床研究

tsDMARDs是一種小分子活性藥物，可抑制多種細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子受體信號(hào)通路。臨床以口服用藥為主，尤其適用于不能注射用藥的患者。目前全球范圍內(nèi)上市的tsDMARDs主要包括托法替布、巴瑞替尼、烏帕替尼、非戈替尼和培非替尼5種［2］。

4.1 托法替布

托法替布是首個(gè)上市的tsDMARDs，為第一代JAK抑制劑，可同時(shí)靶向2個(gè)及以上JAK靶點(diǎn)，阻斷多條相關(guān)信號(hào)通路，但缺乏選擇性。托法替布于2012年首次在美國上市，2017年3月在我國上市。在我國，托法替布被批準(zhǔn)用于甲氨蝶呤單藥療效不佳或?qū)ζ洳荒褪艿闹卸戎林囟然顒?dòng)性RA成年患者，可與甲氨蝶呤或其他非DMARDs聯(lián)用［13］。

在一項(xiàng)納入4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）的Meta分析中［14］，針對(duì)既往甲氨蝶呤治療反應(yīng)不充分的1782例RA患者，1345例患者接受托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療，437例接受甲氨蝶呤單藥治療。結(jié)果顯示，與甲氨蝶呤單藥治療相比，托法替布聯(lián)合甲氨蝶呤治療有明顯優(yōu)勢(shì)，其美國風(fēng)濕病學(xué)會(huì)20%緩解（American College of Rheumatology 20，ACR20）、ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率均較高（P＜0.001）。其中，ACR20、ACR50、ACR70是ACR制訂的評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)［15］。ACR20指患者腫脹關(guān)節(jié)數(shù)和壓痛個(gè)數(shù)中有20%得到改善，并且以下5項(xiàng)中至少3項(xiàng)得到20%的改善：患者對(duì)疼痛的自我評(píng)價(jià)、患者對(duì)目前疾病總體狀況的自我評(píng)價(jià)、醫(yī)生對(duì)患者總體疾病狀況的評(píng)分、健康調(diào)查問卷評(píng)分及急性期反應(yīng)物指標(biāo)。ACR50及ACR70以同樣的標(biāo)準(zhǔn)分別定義為患者達(dá)到50%及70%的緩解改善。此外，另一項(xiàng)納入21篇Meta分析的快速衛(wèi)生技術(shù)評(píng)估研究也顯示［16］，托法替布單藥或聯(lián)合甲氨蝶呤治療均可有效提高RA患者的ACR20、ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率，并且未增加嚴(yán)重感染等不良事件的發(fā)生率。

在一項(xiàng)針對(duì)1204例RA患者的問卷調(diào)查中發(fā)現(xiàn)，68.6%的患者報(bào)告稱疼痛是RA帶來的最大困擾。RA導(dǎo)致的疼痛通常被歸因于持續(xù)的炎癥和滑膜損傷［17］。有研究顯示，在對(duì)csDMARDs和bDMARDs不敏感的患者中，與阿達(dá)木單抗和托珠單抗相比，托法替布在疼痛緩解和身體機(jī)能的改善方面療效更佳［18］；在開始使用托法替布后的24h內(nèi)，RA患者疼痛就可得到緩解，該時(shí)間早于血清C反應(yīng)蛋白（C-reactive protein，CRP）水平或紅細(xì)胞沉降率（erythrocyte sedimentation rate，ESR）等生化指標(biāo)的改善時(shí)間［19］。

4.2 巴瑞替尼

巴瑞替尼是一種小分子口服JAK1和JAK2抑制劑，同樣為第一代JAK抑制劑，于2017年2月首次在歐洲上市，用于治療對(duì)一種或多種csDMARDs作出不良反應(yīng)或不耐受的成年患者的中度至重度活動(dòng)性RA。一項(xiàng)納入6項(xiàng)RCT、共3546例患者的Meta分析顯示［20］，巴瑞替尼治療RA在ACR20、ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率方面明顯優(yōu)于安慰劑；對(duì)不同劑量亞組進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，巴瑞替尼4mg組與2mg組的ACR20（58.6%vs58.7%）、ACR50（30.4%vs27.5%）、ACR70（14.6%vs15.6%）達(dá)標(biāo)率比較均無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，提示在一定劑量范圍內(nèi)增加巴瑞替尼的劑量并不能進(jìn)一步提高療效，建議病情較輕的患者使用低劑量的巴瑞替尼。在RA-BEAM試驗(yàn)［21］中，針對(duì)既往甲氨蝶呤治療反應(yīng)不充分且未使用過bDMARDs的1307例RA患者，以3∶3∶2的比例隨機(jī)分配到安慰劑組、巴瑞替尼組及阿達(dá)木單抗組。結(jié)果顯示，在第12周時(shí)，巴瑞替尼組的ACR20達(dá)標(biāo)率（70%）高于阿達(dá)木單抗組（61%），且其在疾病活動(dòng)度改善方面優(yōu)于阿達(dá)木單抗組；在第24周時(shí)，與安慰劑相比，巴瑞替尼能明顯抑制結(jié)構(gòu)性關(guān)節(jié)損傷，且效果不劣于阿達(dá)木單抗。此外，同托法替布一樣，巴瑞替尼在緩解疼痛、改善身體機(jī)能方面的療效也優(yōu)于阿達(dá)木單抗和托珠單抗［18］。

4.3 烏帕替尼

烏帕替尼為第二代JAK抑制劑，與托法替布和巴瑞替尼具有相似的臨床療效，但具有更高的選擇性（可選擇性抑制JAK1），因此其在安全性和耐藥性方面更有優(yōu)勢(shì)。在SELECT-EARLY［22］和SELECT-MONOTHERAPY［23］的2項(xiàng)RCT研究中，在治療后的第12周，與甲氨蝶呤組相比，烏帕替尼組的ACR50達(dá)標(biāo)率高于甲氨蝶呤組；在第24周，與甲氨蝶呤組相比，烏帕替尼組的28個(gè)關(guān)節(jié)疾病活動(dòng)度評(píng)分（disease activity score for 28 joints，DAS28）也顯示出更優(yōu)的臨床反應(yīng)。

4.4 非戈替尼

非戈替尼也為第二代JAK抑制劑，可選擇性抑制JAK1，有100mg和200mg 2種規(guī)格。一項(xiàng)為期52周、多中心、雙盲的臨床試驗(yàn)［24］對(duì)1252例RA患者進(jìn)行了評(píng)估，這些患者以2∶1∶1∶2的比例隨機(jī)分為非戈替尼200mg聯(lián)合甲氨蝶呤組、非戈替尼100mg聯(lián)合甲氨蝶呤組、非戈替尼200mg單藥治療組或甲氨蝶呤單藥治療4組。主要終點(diǎn)是24周ACR20改善比例。在這一試驗(yàn)中，僅非戈替尼單藥治療未達(dá)到主要終點(diǎn)，但不論是非戈替尼單藥治療還是與甲氨蝶呤聯(lián)合治療，其在ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率及身體機(jī)能恢復(fù)方面的療效均優(yōu)于甲氨蝶呤單藥治療。

另一項(xiàng)RCT試驗(yàn)評(píng)估了1755例對(duì)甲氨蝶呤反應(yīng)不佳的RA患者應(yīng)用非戈替尼、阿達(dá)木單抗與安慰劑的療效［17］，該試驗(yàn)以3∶3∶2∶3的比例將患者隨機(jī)分為非戈替尼200mg組、非戈替尼100mg組、阿達(dá)木單抗40mg組、安慰劑組共4組，所有患者均服用甲氨蝶呤。主要終點(diǎn)是12周ACR20達(dá)標(biāo)率，次要終點(diǎn)評(píng)估患者體征、癥狀、身體機(jī)能和結(jié)構(gòu)損傷。結(jié)果表明，非戈替尼200mg組及100mg組主要終點(diǎn)和次要終點(diǎn)的相關(guān)水平均優(yōu)于安慰劑組；在第12周時(shí)，非戈替尼200mg組的DAS28不劣于阿達(dá)木單抗40mg組。

4.5 培非替尼

培非替尼為第一代JAK抑制劑，可有效抑制JAK1、JAK2、JAK3和TYK2。一項(xiàng)為期52周、隨機(jī)、雙盲的Ⅲ期臨床試驗(yàn)［25］，納入了519例RA患者，并以1∶1∶1的比例隨機(jī)分為培非替尼100mg組、培非替尼150mg組、安慰劑組3組，所有患者每周同一時(shí)間均服用甲氨蝶呤16mg。經(jīng)過12周的治療后，培非替尼100mg組和150mg組的ACR20、ACR50和ACR70達(dá)標(biāo)率均高于安慰劑組（P＜0.001）。另一項(xiàng)納入5項(xiàng)RCT、共1773例RA患者的Meta分析顯示［26］，培非替尼100mg組和150mg組的ACR20、ACR50、ACR70達(dá)標(biāo)率均優(yōu)于安慰劑組，且不良反應(yīng)輕微，可耐受。

5 tsDMARDs的嚴(yán)重不良反應(yīng)情況

5.1 嚴(yán)重感染

作為免疫抑制劑，tsDMARDs在升高嚴(yán)重感染發(fā)生率方面與bDMARDs水平相當(dāng)?；颊呓?jīng)tsDMARDs治療后，血細(xì)胞減少概率增加，特別是淋巴細(xì)胞的減少，而淋巴細(xì)胞的減少與患者嚴(yán)重感染數(shù)量增加相關(guān)。因此，在開始tsDMARDs治療前應(yīng)排除活動(dòng)性感染。此外，更值得注意的是，患者經(jīng)治療后潛伏在體內(nèi)的水痘-帶狀皰疹病毒被再激活的概率可能會(huì)增加［27］。因此建議有條件的RA患者在使用tsDMARDs前接種帶狀皰疹減毒活疫苗。

所有tsDMARDs的臨床試驗(yàn)均有結(jié)核病的報(bào)道，其發(fā)病率約為（0.10～0.22）/100患者年［28］。因此，建議在開始tsDMARDs治療之前進(jìn)行潛伏性結(jié)核病的篩查。

5.2 血栓形成

一項(xiàng)法國的全國性人口調(diào)查研究［29］發(fā)現(xiàn)，與接受TNF抑制劑治療的患者相比，接受tsDMARDs治療的患者靜脈血栓栓塞（venous thromboembolism，VTE）事件的發(fā)生率更高（6.0/1000患者年vs3.3/1000患者年）。而另一項(xiàng)瑞典的全國性人口調(diào)查研究［30］也發(fā)現(xiàn)，接受tsDMARDs治療的患者發(fā)生VTE事件的風(fēng)險(xiǎn)比接受TNF抑制劑治療的患者更高（11.3/1000患者年vs5.2/1000患者年）。此外，美國食品藥品監(jiān)督管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對(duì)托法替布的說明書也進(jìn)行了修改，強(qiáng)調(diào)了用于治療潰瘍性結(jié)腸炎時(shí)的劑量（10mg，bid）會(huì)有肺栓塞（pulmonary embolism，PE）、VTE和動(dòng)脈血栓栓塞（arterial thromboembolism，ATE）的風(fēng)險(xiǎn)［31］。巴瑞替尼和烏帕替尼的說明書中也增加了關(guān)于血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的黑框警告［32］。

5.3 MACE與惡性腫瘤

與一般人群相比，RA患者發(fā)生MACE的可能性更高，也更易患惡性腫瘤。一項(xiàng)納入4362例患者的RCT試驗(yàn)［33］比較了托法替布5mg、托法替布10mg及TNF抑制劑在治療RA患者中的作用，在4年隨訪期間，托法替布5mg組和10mg組的MACE和惡性腫瘤發(fā)生率均高于TNF抑制劑組。同樣，在一項(xiàng)關(guān)于巴瑞替尼和烏帕替尼的臨床試驗(yàn)中［33］，也有類似的數(shù)據(jù)，這導(dǎo)致FDA分別對(duì)托法替布、烏帕替尼發(fā)出了黑框警告：①M(fèi)ACE：提示對(duì)于50歲及以上的具有至少一項(xiàng)心血管風(fēng)險(xiǎn)因素的RA患者，如果發(fā)生心肌梗死或卒中應(yīng)停用上述藥品。②惡性腫瘤：提示在接受上述藥品治療的患者中觀察到淋巴瘤和其他惡性腫瘤。

6 tsDMARDs的上市情況

5種tsDMARDs在部分國家或地區(qū)的上市時(shí)間及推薦劑量［2］見表1。目前全球僅托法替布、巴瑞替尼及烏帕替尼有較高的上市率。

表1 5種tsDMARDs在部分國家或地區(qū)的上市時(shí)間及推薦劑量［2］

7 小結(jié)

tsDMARDs在RA治療領(lǐng)域發(fā)展迅速，已被多個(gè)指南推薦用于治療對(duì)csDMARDs反應(yīng)不佳的中度至重度RA。tsDMARDs能有效緩解RA相關(guān)癥狀且療效確切。但建議在使用tsDMARDs前，應(yīng)根據(jù)RA患者的具體情況充分權(quán)衡利弊。對(duì)于存在年齡超過65歲、當(dāng)前吸煙或已戒煙、有心血管不良事件、惡性腫瘤、血栓栓塞事件等風(fēng)險(xiǎn)因素任一情況的患者，需謹(jǐn)慎使用tsDMARDs；與此同時(shí)，應(yīng)排除活動(dòng)性感染、結(jié)核病等風(fēng)險(xiǎn)，盡量提前接種帶狀皰疹減毒活疫苗。隨著長(zhǎng)期有效性、安全性等數(shù)據(jù)的不斷積累以及2025年首個(gè)JAK抑制劑專利的到期，相信未來tsDMARDs將會(huì)受到更多關(guān)注。