五酯膠囊聯(lián)合他克莫司在腎移植患者中的療效及安全性研究

葉倩倩，李思曼，蔣躍平，唐密密，丁翔，劉韶*（.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院藥學(xué)部，長(zhǎng)沙 40008；.重慶醫(yī)科大學(xué)藥學(xué)院，重慶 40006；.中南大學(xué)湘雅醫(yī)院器官移植中心，長(zhǎng)沙 40008）

他克莫司免疫抑制作用強(qiáng)大，常作為腎移植術(shù)后免疫抑制方案的一線用藥[1]。但是，其治療窗窄、個(gè)體差異大以及影響藥物濃度因素較多，許多患者服藥后未能達(dá)到有效目標(biāo)血藥濃度[2-3]。五酯膠囊是由木蘭科植物華中五味子的果實(shí)經(jīng)醇提的脂溶性活性成分制成的中成藥，臨床上廣泛用于治療各種類型肝損傷。研究發(fā)現(xiàn)，五酯膠囊與他克莫司聯(lián)用可降低他克莫司用藥劑量，減輕患者經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，具有積極的臨床意義和較高的社會(huì)價(jià)值[4-6]。近年來，但五酯膠囊與他克莫司聯(lián)用時(shí)對(duì)受者的安全性、移植腎功能恢復(fù)情況及預(yù)后仍不明確。故研究五酯膠囊聯(lián)合治療對(duì)他克莫司的療效、預(yù)后及不良反應(yīng)方面愈加重要。

研究顯示，五酯膠囊的主要成分五味子乙素及五味子醇甲在分子機(jī)制中已顯示出抗炎作用，并有望成為臨床治療炎癥疾病的潛在藥物[7]。全身免疫炎癥指數(shù)（systemic immune inflammation index，SII）是一種新型炎癥指標(biāo)，在多種疾病的病情評(píng)估及預(yù)后判斷中具有一定臨床價(jià)值[8]。本研究以腎移植患者為研究對(duì)象，分析聯(lián)用五酯膠囊對(duì)他克莫司療效及安全性的影響，并分析五酯膠囊對(duì)SII的影響，初步探討其對(duì)腎移植患者的免疫狀態(tài)影響，為腎移植受者安全合理使用五酯膠囊提供參考。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象及分組

納入2020年1月—2021年2月在中南大學(xué)湘雅醫(yī)院行同種異體腎移植術(shù)的患者。本研究經(jīng)中南大學(xué)湘雅醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)（批件號(hào)：202109963）。

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 年齡≥18歲；② 移植術(shù)后規(guī)律使用他克莫司、霉酚酸類藥物及糖皮質(zhì)激素三聯(lián)免疫抑制方案；③ 服用穩(wěn)定劑量的他克莫司膠囊及五酯膠囊，或單用他克莫司膠囊療程超過8周；④ 術(shù)后規(guī)律在我院隨訪3個(gè)月，且臨床資料可得。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 五酯膠囊隨訪期間停用；②聯(lián)用其他影響他克莫司濃度的藥物，如三唑類抗菌藥物、地爾硫?等；③ 未在本科室隨訪，臨床資料無法獲得；④ 術(shù)后因移植腎壞死等原因行移植腎切除術(shù)；⑤ 多器官移植。

研究共納入87名患者，將入組患者分為兩組，聯(lián)用組（五酯膠囊＋他克莫司）共計(jì)31例，單用組（他克莫司）共計(jì)56例。

1.2 免疫抑制方案

免疫誘導(dǎo)方案：兔抗人胸腺細(xì)胞免疫球蛋白50 mg分別于術(shù)中及術(shù)后第3日輸注，或術(shù)中及術(shù)后第4日給予巴利昔單抗20 mg。術(shù)前口服嗎替麥考酚酯膠囊1 g，術(shù)后均采用三聯(lián)免疫抑制方案治療。術(shù)后第1日開始口服嗎替麥考酚酯1.5 g·d-1，分兩次口服，1年后逐漸減少到1 g·d-1。術(shù)中及術(shù)后前2 d應(yīng)用甲潑尼龍注射液（500 mg，250 mg，250 mg），之后改為口服潑尼松片30 mg·d-1，1個(gè)月后逐漸減量至10 mg·d-1，1年后減少至5 mg·d-1。他克莫司血藥濃度術(shù)后3個(gè)月內(nèi)維持在8～12 ng·mL-1。聯(lián)用組在三聯(lián)免疫抑制方案基礎(chǔ)上聯(lián)用五酯膠囊（規(guī)格：五味子甲素11.25 mg/粒，四川禾正制藥有限責(zé)任公司）。治療過程中，加用五酯膠囊后他克莫司濃度升高，為平衡療效及避免不良反應(yīng)發(fā)生，及時(shí)根據(jù)他克莫司血藥濃度調(diào)整劑量，使其控制在治療窗內(nèi)。

1.3 資料收集

記錄患者一般情況（性別、年齡、體重、身高）、術(shù)前基礎(chǔ)疾病、術(shù)后用藥信息（他克莫司、五酯膠囊用藥劑量及濃度）、實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)（血常規(guī)、肝腎功能）、住院時(shí)間、術(shù)后并發(fā)癥等。

1.4 指標(biāo)定義

記錄患者術(shù)前最近一次、術(shù)后1個(gè)月以及術(shù)后3個(gè)月的血常規(guī)及肝腎功能檢驗(yàn)結(jié)果，SII＝（血小板計(jì)數(shù)×中性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)）/淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)。

1.5 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料符合正態(tài)分布以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行比較。計(jì)數(shù)資料以例數(shù)表示，采用卡方檢驗(yàn)或Fisher確切概率檢驗(yàn)進(jìn)行比較。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

聯(lián)用組于術(shù)后（8.0±3.6） d加用五酯膠囊，且加用五酯膠囊后規(guī)律服藥至術(shù)后3個(gè)月。單用組與聯(lián)用組一般臨床資料相比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。術(shù)后1周時(shí)單用組他克莫司日劑量顯著低于聯(lián)用組（P＜0.05），且血藥濃度顯著高于聯(lián)用組（P＜0.05），術(shù)后1個(gè)月時(shí)兩組血藥濃度差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 患者一般資料比較Tab 1 Baseline characteristics

2.2 五酯膠囊對(duì)他克莫司濃度影響

分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)用組加用五酯膠囊后他克莫司使用日劑量較前降低、血藥濃度較前顯著升高（P＜0.001），見表2。

表2 聯(lián)用組患者血藥濃度達(dá)穩(wěn)態(tài)后他克莫司日劑量與血藥濃度比較Tab 2 Changes of daily dose and trough blood concentration of tacrolimus in Wuzhi capsule group

2.3 五酯膠囊臨床安全性分析

聯(lián)用組在治療期間，術(shù)后1個(gè)月紅細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著低于單用組（P＜0.05）。在術(shù)后1個(gè)月時(shí)聯(lián)用組的血紅蛋白為（105.06±15.93）g·L-1，顯著低于單用組（114.58±17.71）g·L-1（P＝0.015），在術(shù)后3個(gè)月時(shí)逐漸升高且組間差異消失。隨訪期間，五酯膠囊對(duì)患者的肝腎功能、腎功能延遲恢復(fù)及排斥、高血糖等術(shù)后常見并發(fā)癥無明顯影響（P＞0.05），未見五酯膠囊相關(guān)不良反應(yīng)記錄，見表3。

表3 兩組患者腎移植術(shù)后安全性分析Tab 3 Safety of patients after kidney transplantation in 2 groups

2.4 五酯膠囊對(duì)SII的影響

術(shù)前兩組間SII無顯著性差異，術(shù)后1個(gè)月時(shí)單用組SII呈升高趨勢(shì)，3個(gè)月時(shí)穩(wěn)定無明顯變化，見表4。聯(lián)用組SII在術(shù)后1個(gè)月無明顯變化，術(shù)后3個(gè)月顯著下降（1055.31±752.74vs617.73±377.83，P＝0.006）。與術(shù)前基線值相比，聯(lián)用組SII在術(shù)后3個(gè)月時(shí)顯著降低（972.92±786.20vs617.73±377.83，P＝0.029），單用組與術(shù)前相比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 兩組患者腎移植術(shù)后的SIITab 4 Systemic immune inflammation index after the kidney transplantation in 2 group

3 討論

3.1 五酯膠囊對(duì)他克莫司穩(wěn)態(tài)谷濃度的影響分析

現(xiàn)有研究顯示，五酯膠囊作為他克莫司的增效劑，藥物-藥物相互作用（drug-drug interactions，DDIs）發(fā)揮著重要作用[9]。五酯膠囊的質(zhì)控成分為五味子甲素，其可抑制CYP3A酶及P-糖蛋白（P-gp）的活性[10]，其他主要成分五味子乙素、五味子酯甲、五味子醇甲等在體內(nèi)外研究中也顯示出對(duì)細(xì)胞色素CYP3A4/CYP3A5和P-gp具有不同程度的抑制作用[11-12]。此外，聯(lián)用五酯膠囊在濃度達(dá)標(biāo)時(shí)顯示出更低的他克莫司用藥日劑量，本研究與以往研究結(jié)果一致。

3.2 聯(lián)用五酯膠囊對(duì)腎移植術(shù)后常見并發(fā)癥的影響分析

他克莫司治療窗較窄，療效及不良反應(yīng)與穩(wěn)態(tài)谷濃度密切相關(guān)，并且不良反應(yīng)的發(fā)生率與他克莫司血藥濃度成正相關(guān)[13-14]。本研究對(duì)腎移植術(shù)前和術(shù)后血常規(guī)、肝腎功能以及腎移植術(shù)后常見并發(fā)癥進(jìn)行常規(guī)監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示聯(lián)用組較單用組對(duì)腎功能恢復(fù)、排斥、感染、腹瀉、高尿酸血癥、高血脂及高血糖等常見并發(fā)癥的發(fā)生率沒有顯著差異。然而，本研究觀察到腎移植術(shù)后1個(gè)月時(shí)聯(lián)用組紅細(xì)胞計(jì)數(shù)及血紅蛋白均低于單用組，術(shù)后3個(gè)月時(shí)較前升高。腎移植術(shù)后貧血（posttransplantation anemia，PTA）是移植術(shù)后常見并發(fā)癥之一，一項(xiàng)國(guó)內(nèi)研究報(bào)道術(shù)后1個(gè)月時(shí)PTA的發(fā)生率高達(dá)84.3%，3個(gè)月時(shí)為39.5%[15]。引起早期PTA的危險(xiǎn)因素主要包括圍術(shù)期出血、腎功能延遲恢復(fù)、病毒感染及缺鐵等[16]。目前尚無五酯膠囊引起貧血的相關(guān)報(bào)道，本課題組擬開展相關(guān)研究以探討其誘發(fā)機(jī)制。故建議對(duì)服用五酯膠囊的患者，術(shù)后1至3個(gè)月期間需密切監(jiān)測(cè)血常規(guī)，警惕移植術(shù)后貧血的發(fā)生。

3.3 聯(lián)用五酯膠囊對(duì)SII的影響分析

SII是一種新型炎癥指標(biāo)，可以更穩(wěn)定地反映宿主全身性炎癥和免疫反應(yīng)狀態(tài)[17]。較高的SII水平顯示出與一些疾病的預(yù)后較差相關(guān)，特別是在腫瘤學(xué)領(lǐng)域[18-19]。研究顯示，SII作為一種可靠的生物標(biāo)志物，可以很好地預(yù)測(cè)精神障礙及心血管疾病全因死亡率[20-21]。本研究結(jié)果顯示五酯膠囊聯(lián)用組在術(shù)后3個(gè)月時(shí)SII水平較術(shù)前明顯降低。對(duì)于移植患者，伴隨著免疫抑制的長(zhǎng)期應(yīng)用以及社會(huì)、心理環(huán)境的改變，術(shù)后心理障礙及腫瘤的發(fā)生率明顯增高，心血管疾病更是移植術(shù)后死亡率的重要原因[22-23]?，F(xiàn)有研究顯示，高SII值與移植患者較差的預(yù)后相關(guān)，Taner等[24]在兒童腎移植患者中發(fā)現(xiàn)移植術(shù)后5 年的肌酐水平與同期SII成正相關(guān)；Zhang等[25]發(fā)現(xiàn)高SII患者的無排斥生存率明顯低于低SII患者，高SII值是肝移植術(shù)后肝癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。本研究發(fā)現(xiàn)五酯膠囊聯(lián)用組SII呈下降趨勢(shì)，鑒于樣本量小及隨訪時(shí)間短等因素限制，五酯膠囊對(duì)移植長(zhǎng)期預(yù)后如腫瘤發(fā)生率、移植腎存活率等重要監(jiān)測(cè)指標(biāo)的影響仍需大樣本、多中心臨床研究。

五酯膠囊的活性成分包括五味子甲素、五味子乙素、五味子醇甲等，已有研究報(bào)道五味子甲素具有保肝、抗炎、護(hù)腎、抗腫瘤、抗抑郁等多種藥理作用[26]。一項(xiàng)體外試驗(yàn)研究顯示五味子甲素可以誘導(dǎo)卵巢癌細(xì)胞的G0/G1細(xì)胞周期停滯，同時(shí)抑制腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞活性、減少微環(huán)境下炎癥因子如基質(zhì)金屬蛋白酶-9（MMP-9）及血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）水平[27]。Xu等[28]研究顯示五味子乙素通過阻斷Toll樣受體4和髓樣分化因子信號(hào)通路對(duì)膿毒癥產(chǎn)生保護(hù)作用，分子機(jī)制上提示其有望成為治療膿毒癥的新型抗炎和免疫抑制藥物。五酯膠囊的藥理作用研究多為體外研究，本研究首次顯示出五酯膠囊對(duì)移植患者的全身免疫炎癥狀態(tài)有明顯的影響，可逐漸降低宿主的SII值，其對(duì)腎移植受者的深入影響仍需要更多臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。

綜上，本文從藥效及安全性出發(fā)，全面分析腎移植患者聯(lián)用五酯膠囊對(duì)肝腎功能及術(shù)后主要并發(fā)癥的影響，并首次發(fā)現(xiàn)聯(lián)用五酯膠囊可能會(huì)改變移植患者的全身免疫炎癥狀態(tài)，以期為臨床用藥提供依據(jù)。五酯膠囊已在臨床應(yīng)用多年，然而對(duì)其研究仍然十分有限，因此多中心、大樣本的真實(shí)世界研究對(duì)中成藥個(gè)體化使用具有深刻影響。