CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑類藥物用于HR＋/HER2-晚期乳腺癌一線治療的臨床綜合評價(jià)

張佳雯，李琴，范國榮，程學(xué)芳*（.上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第一人民醫(yī)院臨床藥學(xué)科，上海 200080；2.上海市松江區(qū)新浜鎮(zhèn)社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心藥劑科，上海 20605）

乳腺癌是女性最常見的惡性腫瘤。據(jù)世界衛(wèi)生組織GLOBOCAN[1]數(shù)據(jù)顯示，全球乳腺癌年新發(fā)病例數(shù)從2018年的210萬例增至2020年的226萬例。在中國，2020年新發(fā)乳腺癌約41.6萬例，高居女性惡性腫瘤的首位。其中，約70%的乳腺癌患者為激素受體（hormone receptor，HR）陽性和人表皮因子生長受體-2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陰性（HR＋/HER2-）[2-3]。

CDK4/6抑制劑可通過與CDK4和CDK6激酶的三磷酸腺苷（ATP）結(jié)合位點(diǎn)結(jié)合，抑制其活性，干擾網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤（retinoblastoma，Rb）的磷酸化，阻斷細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)程，抑制腫瘤細(xì)胞增殖。此外，CDK4/6抑制劑還能抑制上游雌激素受體信號(hào)通路的表達(dá)，與內(nèi)分泌治療之間存在協(xié)同增效作用[3-4]。迄今為止，已有5種CDK4/6抑制劑獲批上市，分別是哌柏西利、瑞博西利、阿貝西利、曲拉西利（預(yù)防骨髓抑制）和達(dá)爾西利（2021年底獲批上市，未納入本研究）。國內(nèi)外權(quán)威指南一致推薦CDK4/6抑制劑聯(lián)合芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI）用于HR＋/HER2-晚期乳腺癌一線治療。然而，目前國內(nèi)外尚無相關(guān)CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI類藥物臨床綜合評價(jià)研究報(bào)道。

本研究選取HR＋/HER2-晚期乳腺癌一線治療藥物哌柏西利、瑞博西利和阿貝西利作為研究對象，擬通過臨床綜合評價(jià)的方法，比較哌柏西利、瑞博西利和阿貝西利聯(lián)合AI方案的臨床綜合價(jià)值，以期為臨床用藥實(shí)踐提供參考。

1 研究方法

1.1 臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建與評價(jià)方法

本研究基于《抗腫瘤藥品臨床綜合評價(jià)技術(shù)指南（2022年版試行）》等[5-10]，圍繞HR＋/HER2-晚期乳腺癌一線治療的安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個(gè)維度進(jìn)行綜合分析。通過文獻(xiàn)查詢確定各維度評價(jià)指標(biāo)并構(gòu)建形成CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI類藥物用于HR＋/HER2-晚期乳腺癌一線治療的臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系。在安全性和有效性方面，本研究采用網(wǎng)狀meta分析進(jìn)行定量分析。在經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性方面，本研究采用國內(nèi)藥品價(jià)格、納入醫(yī)保情況、綜合專利情況、地區(qū)藥品配備量等數(shù)據(jù)進(jìn)行定量分析，并結(jié)合藥品說明書等相關(guān)資料進(jìn)行定性分析。

1.2 文獻(xiàn)篩選與資料提取

系統(tǒng)檢索PubMed、Cochrane Library、中國知網(wǎng)和萬方數(shù)據(jù)庫，采用主題詞加自由詞組合檢索，檢索時(shí)限均為建庫至2023年1月20日。中文檢索詞包括晚期乳腺癌、哌柏西利、瑞博西利/瑞博西尼/瑞博西林、阿貝西利等，英文檢索詞包括advanced breast cancer、palbociclib、ribociclib、abemaciclib等。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 目標(biāo)人群是臨床明確診斷為HR＋/HER2-晚期乳腺癌患者；② 臨床試驗(yàn)類型為Ⅱ期或Ⅲ期隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trial，RCT）；③ 干預(yù)措施是CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI對比AI；④ 結(jié)果指標(biāo)為無進(jìn)展生存期（progression free survival，PFS）、總生存期（overall survival，OS）及不良反應(yīng)情況。排除標(biāo)準(zhǔn)：排除個(gè)案報(bào)道、綜述、薈萃分析等。

由兩名研究員根據(jù)納入與排除標(biāo)準(zhǔn)獨(dú)立篩選文獻(xiàn)，如遇分歧，則咨詢第三方人員協(xié)商解決。先將文獻(xiàn)導(dǎo)入Endnote軟件，刪除重復(fù)文獻(xiàn)，然后閱讀文獻(xiàn)標(biāo)題和摘要，初步篩選文獻(xiàn)，進(jìn)一步閱讀文獻(xiàn)全文，確定最后納入的文獻(xiàn)。資料提取內(nèi)容包括：第一作者；發(fā)表年份；研究設(shè)計(jì)類型；患者基線特征；患者例數(shù)；干預(yù)和對照措施；相關(guān)結(jié)局指標(biāo)。

1.3 文獻(xiàn)偏倚風(fēng)險(xiǎn)評價(jià)

由兩名研究員根據(jù)Cochrane偏倚風(fēng)險(xiǎn)評估工具獨(dú)立評估所納入文獻(xiàn)質(zhì)量，如遇分歧，則咨詢第三方人員協(xié)商解決。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

通過 R4.2.2和R studio12.0 軟件實(shí)現(xiàn)安全性和有效性的貝葉斯網(wǎng)狀meta分析。根據(jù)I2指數(shù)或Q檢驗(yàn)判斷各研究間異質(zhì)性，若異質(zhì)性較小（I2≤50%，P≥0.05），選用固定效應(yīng)模型進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析；若異質(zhì)性較大（I2＞50%，P＜0.05），在排除異質(zhì)性后，進(jìn)行網(wǎng)狀meta分析；若無法確定異質(zhì)性來源，僅做描述性分析。根據(jù)誤差信息準(zhǔn)則（deviance information criterion，DIC）判斷一致性，若DIC差值小于5，表明一致性較好。Brooks-Gelman-Rubin診斷圖判斷模型收斂程度。二分類資料（總體/3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率）采用比值比（odds ratio，OR）及95%CI表示，并使用累計(jì)概率排序圖下面積（SUCRA）進(jìn)行綜合排序，其數(shù)值越大不良事件發(fā)生可能性越大。生存相關(guān)的時(shí)間-事件資料（PFS和OS），采用風(fēng)險(xiǎn)比（hazard ratio，HR）及95%CI表示，并使用P分?jǐn)?shù)（P-score）[11]比較不同治療方案的優(yōu)勢程度，其數(shù)值越大優(yōu)勢程度越大。

2 結(jié)果

2.1 臨床綜合評價(jià)指標(biāo)體系構(gòu)建

本研究指標(biāo)體系包括安全性、有效性、經(jīng)濟(jì)性、創(chuàng)新性、適宜性和可及性6個(gè)維度。其中，安全性包括總體不良反應(yīng)/事件、3級以上不良反應(yīng)/事件和不良反應(yīng)發(fā)生類型；有效性包括臨床療效即PFS和OS；經(jīng)濟(jì)性包括單療程治療藥品費(fèi)用；創(chuàng)新性包括用藥方案、作用靶點(diǎn)、專利價(jià)值和技術(shù)國產(chǎn)化；適宜性包括藥品說明書適應(yīng)證和醫(yī)保目錄、藥品使用與儲(chǔ)存條件、藥品劑型選擇的優(yōu)先性；可及性包括可獲得性和可負(fù)擔(dān)性，共15個(gè)指標(biāo)。

2.2 臨床綜合評價(jià)

2.2.1 安全性 納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行 Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估，結(jié)果顯示整體文獻(xiàn)質(zhì)量較高。異質(zhì)性檢驗(yàn)提示存在部分異質(zhì)性，懷疑異質(zhì)性可能來源于PALOMA-4試驗(yàn)，剔除該試驗(yàn)后，提示無明顯異質(zhì)性（I2＝0%），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。一致性檢驗(yàn)表明一致性好（DIC差值＜5）；Brooks-Gelman-Rubin診斷顯示收斂程度滿意。各CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI總體不良反應(yīng)發(fā)生率相似，接近100%，見表1。

表1 納入安全性評價(jià)研究的基本特征Tab 1 Basic characteristics of included studies on safety evaluation

3級以上不良反應(yīng)率的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：相對于阿貝西利聯(lián)合AI，哌柏西利聯(lián)合AI（OR＝2.3，95%CI：1.4～3.7）和瑞博西利聯(lián)合AI（OR＝2，95%CI：1.2～3.3）可增加3級以上不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。哌柏西利聯(lián)合AI和瑞博西利聯(lián)合AI的3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具體見表2。

表2 不同方案3級以上不良反應(yīng)發(fā)生率的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果 [HR(95%CI)]Tab 2 Network meta-analysis on incidence of grade 3 and above adverse reactions in different therapeutic regimens [HR(95%CI)]

3級以上不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的SUCRA值排序?yàn)檫甙匚骼?lián)合AI（0.903 329 2）＞瑞博西利聯(lián)合AI（0.762 358 3）＞阿貝西利聯(lián)合AI（0.334 312 5）＞單純AI（0.000 000 0），提示哌柏西利聯(lián)合AI的3級以上不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最大，而阿貝西利聯(lián)合AI的3級以上不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較小。各方案常見不良反應(yīng)對比顯示：三種藥物不良反應(yīng)類型基本一致，均引起血液毒性、疲勞、惡心、腹瀉等常見不良反應(yīng)，但各類型發(fā)生率有差異，詳見表3。其中哌柏西利及瑞博西利最常見不良反應(yīng)及3級以上不良反應(yīng)均是中性粒細(xì)胞減少，阿貝西利最常見不良反應(yīng)是腹瀉，3級以上最常見不良反應(yīng)是中性粒細(xì)胞減少。

表3 常見不良反應(yīng)及3級以上不良反應(yīng)Tab 3 Common adverse reactions and grade 3 and above adverse reactions

2.2.2 有效性 納入文獻(xiàn)的基本情況見表4，其中6項(xiàng)研究報(bào)道了PFS數(shù)據(jù)，4項(xiàng)研究報(bào)道了OS數(shù)據(jù)。對納入文獻(xiàn)進(jìn)行Cochrane風(fēng)險(xiǎn)評估，結(jié)果顯示整體文獻(xiàn)質(zhì)量較高。Q統(tǒng)計(jì)量檢驗(yàn)提示不存在異質(zhì)性（P＞0.05），選擇固定效應(yīng)模型進(jìn)行分析。一致性檢驗(yàn)表明一致性好（DIC差值＜5）；Brooks-Gelman-Rubin診斷顯示收斂程度滿意。PFS的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：與單純AI相比，哌柏西利聯(lián)合AI（HR＝0.59，95%CI：0.51～0.68）、瑞博西利聯(lián)合AI（HR＝0.57，95%CI：0.46～0.70）和阿貝西利聯(lián)合AI（HR＝0.53，95%CI：0.43～0.65）在改善PFS方面的干預(yù)效果更好（P＜0.05），其余干預(yù)措施彼此間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表5。利用P-score比較各治療方案的優(yōu)勢程度，P-score從小到大排序依次為AI（0.0000）、哌柏西利聯(lián)合AI（0.5254）、瑞博西利聯(lián)合AI（0.6361）和阿貝西利聯(lián)合AI（0.8385），提示阿貝西利聯(lián)合AI在延長PFS上可能具有一定優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。OS的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果顯示：與單純AI相比，瑞博西利聯(lián)合AI（HR＝0.76，95%CI：0.63～0.92）和阿貝西利聯(lián)合AI（HR＝0.75，95%CI：0.58～0.97）在改善OS方面的干預(yù)效果更好，其余干預(yù)措施彼此間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，見表6。P-score從小到大排序依次為AI（0.0000）、哌柏西利聯(lián)合AI（0.3312）、瑞博西利聯(lián)合AI（0.7828）和阿貝西利聯(lián)合AI（0.7861），提示阿貝西利聯(lián)合AI在延長OS上可能具有一定優(yōu)勢，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表4 納入文獻(xiàn)有效性基本特征Tab 4 Basic characteristics of included studies on effectiveness evaluation

表5 不同方案PFS的網(wǎng)狀meta分析結(jié)果 [HR(95%CI)]Tab 5 Network meta-analysis of PFS in different therapeutic regimens [HR(95%CI)]

2.2.3 經(jīng)濟(jì)性 由于瑞博西利尚未在中國上市，關(guān)于瑞博西利在中國的經(jīng)濟(jì)性研究困難。我們根據(jù)單療程治療藥品費(fèi)用比較各干預(yù)方案的經(jīng)濟(jì)性，參照丁香園Insight數(shù)據(jù)庫提供的價(jià)格信息，截至2023年1月20日，檢索發(fā)現(xiàn)哌柏西利膠囊（愛博新）125 mg價(jià)格為13 668元/瓶（每瓶21粒），阿貝西利片（唯擇）150 mg醫(yī)保價(jià)格為1190元/盒（每盒14片），來曲唑片（芙瑞）2.5 mg價(jià)格為21.14元/盒（每盒10片）。根據(jù)說明書用法用量，哌柏西利125 mg每日一次，連服21日之后停藥7日；阿貝西利150 mg每日兩次；來曲唑2.5 mg每日一次。按照臨床研究中28日為一個(gè)療程計(jì)算，哌柏西利、阿貝西利聯(lián)合來曲唑單療程藥品費(fèi)用分別為13 727元和4819元。而哌柏西利膠囊（愛博新）于2023年3月1日進(jìn)入醫(yī)保目錄，價(jià)格更新為4275.6元每盒（125 mg/粒），單療程費(fèi)用降為4334.6元。進(jìn)一步結(jié)合文獻(xiàn)報(bào)道的單療程周期間不良反應(yīng)發(fā)生情況與治療成本費(fèi)用分析，哌柏西利方案和阿貝西利方案發(fā)生率≥5%的3/4級不良事件和3/4級腹瀉（發(fā)生率＜5%），發(fā)現(xiàn)單人單療程周期間阿貝西利方案的3/4級不良事件的治療費(fèi)用顯著低于哌柏西利方案（201.2元vs319.8元）[23]。另由上市前安全性分析可知，哌柏西利1～4級血液毒性發(fā)生率均顯著高于阿貝西利，而阿貝西利1～4級腹瀉發(fā)生率更高。中性粒細(xì)胞減少（如聚乙二醇化重組人粒細(xì)胞刺激因子注射液3 mg×1支為1670元）的治療費(fèi)用相對較高，腹瀉的治療費(fèi)用相對較低（如鹽酸洛哌丁胺 2 mg×6粒/盒約10元）。因此，哌柏西利方案不良反應(yīng)診治成本高于阿貝西利。綜上，阿貝西利方案單療程周期間不良反應(yīng)治療成本略低于哌柏西利方案。

2.2.4 創(chuàng)新性

① 用藥方式：CDK4/6抑制劑聯(lián)合AI類藥物可作為HR＋/HER2-晚期乳腺癌一線方案。除此之外，基于MONARCH 1試驗(yàn)結(jié)果[24]，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了阿貝西利單藥末線治療既往接受過內(nèi)分泌治療與化療后轉(zhuǎn)移階段HR＋/HER2-乳腺癌患者。因此，阿貝西利是唯一取得單藥治療和聯(lián)合治療HR＋/HER2-晚期乳腺癌的CDK4/6抑制劑。

② 作用靶點(diǎn)：根據(jù)說明書和文獻(xiàn)總結(jié)發(fā)現(xiàn)，阿貝西利的作用靶點(diǎn)較哌柏西利、瑞博西利更廣。三種藥物都可抑制CDK4、CDK6激酶，但George等[25]研究發(fā)現(xiàn)阿貝西利對CDK1、CDK2、CDK5、CDK9、CDK14、CDKs16-18激酶也具有抑制作用。哌柏西利對CDK4、CDK6選擇性相近，CDK4參與腫瘤細(xì)胞增殖，CDK6能加速造血干細(xì)胞增殖，因此哌柏西利的骨髓抑制明顯；瑞博西利對CDK4選擇性大于CDK6，因此瑞博西利骨髓抑制較為常見，但弱于哌柏西利；阿貝西利對CDK4選擇性遠(yuǎn)大于CDK6，雖然阿貝西利骨髓抑制也較為常見，但弱于哌柏西利，此外，阿貝西利對CDK9等激酶也有一定親和力，而CDK9參與腸道細(xì)胞轉(zhuǎn)錄，因此阿貝西利的腹瀉發(fā)生率遠(yuǎn)大于哌柏西利和瑞博西利。

③ 專利價(jià)值：檢索FDA的Orange Book和文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，瑞博西利和阿貝西利專利價(jià)值高于哌柏西利。哌柏西利化合物核心專利已于2023年1月16日到期，而瑞博西利和阿貝西利化合物核心分別將于2031年11月9日和2029年12月15日專利到期。

④ 技術(shù)國產(chǎn)化：檢索藥融云數(shù)據(jù)庫發(fā)現(xiàn)，哌柏西利可促進(jìn)技術(shù)國產(chǎn)化。截至2023年1月20日，國內(nèi)已有3家藥企獲得了哌柏西利膠囊仿制藥的生產(chǎn)批文，另有10余家藥企的仿制藥上市申請?jiān)趯徳u審批中。除此之外，哌柏西利片也于2022年8月在中國獲批上市，國內(nèi)有兩家藥企遞交了仿制藥上市申請。瑞博西利和阿貝西利目前暫無國產(chǎn)仿制藥上市申請。

2.2.5 適宜性 在藥品適應(yīng)證和醫(yī)保方面，結(jié)合說明書和國家醫(yī)保目錄發(fā)現(xiàn)，阿貝西利國內(nèi)獲批適應(yīng)證最廣；阿貝西利是最先進(jìn)入醫(yī)保目錄的CDK4/6抑制劑，醫(yī)保支付范圍限HR＋/HER2-的局部晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌，而哌柏西利膠囊也于2023年3月進(jìn)入醫(yī)保目錄。在藥品使用與儲(chǔ)存方面，阿貝西利可連續(xù)服用，哌柏西利和瑞博西利需間歇給藥；除此之外，哌柏西利需隨餐服用，但瑞博西利和阿貝西利非必需。三種藥品儲(chǔ)存條件相似。在藥品劑型方面，哌柏西利的劑型更多樣，便于患者服用，提高了患者依從性。總體而言，阿貝西利在適宜性方面優(yōu)于瑞博西利，略優(yōu)于哌柏西利，詳見表7。

表7 適宜性評價(jià)指標(biāo)Tab 7 Evaluation content of suitability indicators

2.2.6 可及性

① 可獲得性：咨詢藥學(xué)專業(yè)人士和國家醫(yī)保服務(wù)平臺(tái)發(fā)現(xiàn)，阿貝西利的可獲得性優(yōu)于哌柏西利、瑞博西利。哌柏西利和阿貝西利分別于2018年7月和2020年12月在中國獲批上市，而瑞博西利目前尚未在國內(nèi)上市，可獲得性較差。以上海為例，截至2023年1月20日，哌柏西利的配備機(jī)構(gòu)包括定點(diǎn)醫(yī)療機(jī)構(gòu)7家，無定點(diǎn)零售藥店；而阿貝西利的配備機(jī)構(gòu)包括醫(yī)療機(jī)構(gòu)30家，定點(diǎn)零售藥店8家。

② 可負(fù)擔(dān)性：以年人均用藥費(fèi)用占城鎮(zhèn)/農(nóng)村居民人均可支配收入比作為指標(biāo)，計(jì)算結(jié)果顯示阿貝西利的可負(fù)擔(dān)性優(yōu)于哌柏西利。以2022年為例，2022年城鎮(zhèn)和農(nóng)村居民人均可支配收入分別是49 283元和20 133元。哌柏西利聯(lián)合來曲唑年治療費(fèi)用約為178 928元，分別占城鎮(zhèn)和農(nóng)村居民人均可支配收入的363%和889%。阿貝西利聯(lián)合來曲唑年治療費(fèi)用62 819元，分別占城鎮(zhèn)和農(nóng)村居民人均可支配收入的127%和312%。

3 討論與總結(jié)

本研究從多維度開展了哌柏西利、瑞博西利和阿貝西利聯(lián)合AI方案用于HR＋/HER2-晚期乳腺癌一線治療的臨床綜合評價(jià)，科學(xué)建立臨床綜合評價(jià)體系并規(guī)范運(yùn)用網(wǎng)狀meta分析等方法，研究結(jié)果較為可靠，可為臨床用藥實(shí)踐提供參考。

在安全性方面，上市前三種藥物的總體不良反應(yīng)發(fā)生率相似，近100%。網(wǎng)狀meta分析顯示阿貝西利聯(lián)合AI的3級以上不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)最低。三種藥物不良反應(yīng)發(fā)生類型基本一致，但各類型的發(fā)生率有所差異，哌柏西利和瑞博西利以中性粒細(xì)胞減少最為常見，而阿貝西利是腹瀉?？傮w來看，阿貝西利安全性和耐受性良好，優(yōu)于哌柏西利和瑞博西利。就有效性而言，相對于單純AI，阿貝西利聯(lián)合AI和瑞博西利聯(lián)合AI均可延長PFS和OS，而哌柏西利聯(lián)合AI僅改善PFS，OS呈數(shù)值上延長，但差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。同時(shí)，三種治療方案彼此間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。在經(jīng)濟(jì)性方面，結(jié)合安全性分析提示阿貝西利聯(lián)合來曲唑的藥品成本和不良反應(yīng)診治費(fèi)用總額低于哌柏西利聯(lián)合來曲唑。在創(chuàng)新性方面，阿貝西利的用藥方式和作用靶點(diǎn)更多樣，哌柏西利目前專利已到期，因此在促進(jìn)技術(shù)國產(chǎn)化方面存在一定優(yōu)勢，瑞博西利的創(chuàng)新性較差。在適宜性方面，阿貝西利藥品說明書適應(yīng)證更廣且給藥方便，但哌柏西利的藥品劑型更多樣，瑞博西利適宜性相對較差。在可及性方面，瑞博西利未在中國上市，可及性最差。阿貝西利的藥品配備機(jī)構(gòu)數(shù)量較多，可負(fù)擔(dān)性優(yōu)于哌柏西利。綜上所述，阿貝西利在各維度均表現(xiàn)良好。

本研究也存在一定局限性：① 缺乏直接比較的大樣本真實(shí)世界安全性和有效性數(shù)據(jù)，且信息收集過程有待優(yōu)化；② 未能構(gòu)建藥物經(jīng)濟(jì)性模型，系統(tǒng)分析比較三種方案的成本-效果；③ 未能實(shí)時(shí)反映哌柏西利和阿貝西利的藥品配備率，隨著哌柏西利于2023年3月1日正式進(jìn)入醫(yī)保目錄，屆時(shí)CDK4/6抑制劑市場格局將會(huì)進(jìn)一步發(fā)生改變。