環(huán)硅酸鋯鈉治療慢性腎臟病和血液透析伴高鉀血癥患者有效性與安全性的meta分析

安興宇，李興德，*，宋滄桑，，毛盼盼，張函舒，王國徽（.大理大學(xué)藥學(xué)院，云南 大理 67000；.昆明市第一人民醫(yī)院藥學(xué)部，昆明 650000）

研究顯示，中國門診患者高鉀血癥患病率為3.86%[1]，在合并慢性腎臟?。╟hronic kidney diseases，CKD）、心力衰竭、高血壓和糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者中，高鉀血癥的發(fā)生比例更高[2]，其中CKD患者高鉀血癥的患病率高達22.89%[3]。慢性腎臟疾病預(yù)后聯(lián)盟研究的27項隊列研究結(jié)果顯示，高鉀血癥（血清K＞5.5 mmol·L-1）在普通人群隊列中的患病率為0.49%，而在CKD隊列中的患病率為4.2%[4]。隨著CKD的進展，高鉀血癥的發(fā)病率逐漸升高，CKD 1期和5期的高鉀血癥發(fā)病率分別為8.9%和56.7%[5]。高鉀血癥已被證明是影響CKD患者生存質(zhì)量的重要因素，會導(dǎo)致醫(yī)療成本和死亡率的升高[6]。

高鉀血癥也是引起血液透析（hematodialysis，HD）患者致死的重要因素之一。研究顯示HD患者的高鉀血癥患病率高達30%～50%[7]。高鉀血癥是一個反復(fù)發(fā)作的慢性過程，首次高鉀血癥發(fā)作后，患者可能持續(xù)處于高血鉀狀態(tài)[8-9]。法國14個血液透析中心的527例HD患者數(shù)據(jù)顯示，40%高鉀血癥會在一個月內(nèi)復(fù)發(fā)[10]。HD雖然能夠清除體內(nèi)鉀離子，但是透析后1 h患者的血鉀水平會迅速升高，且在非透析日的血鉀無法得到有效排除，易引起高鉀血癥進而增加患者心律失常、心搏驟停及心血管死亡風(fēng)險[11]，所以HD患者的高鉀管理尤為重要。

然而，傳統(tǒng)口服降鉀藥物長期治療高鉀血癥時存在諸多問題。例如葡萄糖和胰島素、碳酸氫鈉和利尿劑等傳統(tǒng)治療方法可以有效降低血鉀濃度，但它們不能改變體內(nèi)鉀的總量，因此不適合慢性高鉀血癥患者的長期管理[12]。聚苯乙烯磺酸鈉曾是美國食品藥品監(jiān)督管理局唯一批準(zhǔn)用于高鉀血癥治療的藥物，但因起效緩慢，不能用于急性高鉀血癥，且產(chǎn)生的腸道不良反應(yīng)十分嚴重，特別是腸梗阻和結(jié)腸壞死，故臨床使用較少[13-14]。因此亟須一種更安全有效的手段來治療高鉀血癥。

作為人造樹脂的胃腸道陽離子交換劑環(huán)硅酸鋯鈉（sodium zirconium cyclosilicate，SZC），可以結(jié)合腸道中的鉀排出體外，降低患者體內(nèi)血鉀值[15]。研究表明，患有高鉀血癥的CKD患者和HD患者在接受SZC治療后，血鉀下降穩(wěn)定，不良反應(yīng)較少。但是由于SZC作為治療高鉀血癥的新型離子交換樹脂，上市時間短，療效和安全性尚未得到廣泛驗證[16]。因此本文旨在通過循證醫(yī)學(xué)方法，對SZC治療CKD伴高鉀血癥和HD伴高鉀血癥患者有效性與安全性進行meta分析，旨在為臨床用藥提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

檢索中國知網(wǎng)、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫、萬方數(shù)據(jù)庫、Cochrane Library、PubMed、Embase、Web of Science；檢索時間為各數(shù)據(jù)庫建庫至2023年7月1日；中文檢索詞：“慢性腎臟病”“終末期腎病”“血液透析”“慢性腎衰竭”“環(huán)硅酸鋯鈉”。英文檢索詞：“chronic kidney diseases”“end-stage renal disease” “hematodialysis”“chronic renal failure”“sodium zirconium cyclosilicate”。

1.2 文獻納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：① 研究對象為CKD伴高鉀血癥患者或HD伴高鉀血癥患者，年齡18歲以上；②試驗設(shè)計為隨機對照研究（RCT），語種限中英文；③ 研究必須具有明確的療效指標(biāo)，包括干預(yù)前后的基線值；④ 文獻的干預(yù)措施為試驗組采用SZC或SZC加低鉀飲食，對照組采用安慰劑或低鉀飲食，兩組均不服用其他降鉀藥，且治療時間不限。

排除標(biāo)準(zhǔn)：① 試驗沒有明確的療效判定指標(biāo)；② 文獻無全文或無完整的數(shù)據(jù)；③ 患者服用除SZC外的其他降鉀藥。

1.3 文獻篩選及數(shù)據(jù)提取

由兩名研究者嚴格按照納入和排除標(biāo)準(zhǔn)篩選文獻及提取相關(guān)數(shù)據(jù)，并由第三方進行核對檢查，出現(xiàn)不同意見時三方共同決定。提取的內(nèi)容包括：① 作者姓名、發(fā)表時間；② 兩組基本資料、樣本量及透析時間；③ 有效性指標(biāo)：治療前后血鉀水平變化；④ 安全性指標(biāo)：治療前后血鉀、血鈉、血鈣、血鎂和血磷水平的影響、低鉀血癥發(fā)生率、便秘發(fā)生率、胃腸道不良反應(yīng)發(fā)生率、外周水腫發(fā)生率。

1.4 文獻質(zhì)量評價

針對RCT的文獻質(zhì)量評價，本研究采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的專門的偏倚風(fēng)險評價工具，RoB2進行文獻質(zhì)量評價。RoB2設(shè)置了5個領(lǐng)域的評價條目：① 研究隨機化過程中產(chǎn)生的偏倚；② 偏離既定干預(yù)措施產(chǎn)生的偏倚；③ 結(jié)局指標(biāo)缺失產(chǎn)生的偏倚；④ 測量結(jié)局指標(biāo)時產(chǎn)生的偏倚；⑤ 結(jié)果選擇性報告產(chǎn)生的偏倚。每個領(lǐng)域的評估結(jié)果分為三個等級：低風(fēng)險（low risk of bias）、有一定風(fēng)險（some concerns）、高風(fēng)險（high risk of bias）。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

連續(xù)變量采用±s表示。兩組干預(yù)前后數(shù)據(jù)變化計算公式為SD2change＝[SD2治療前＋SD2治療后-（2×Corr×SD治療前×SD治療后）]，Corr取0.5。采用R 4.3.1軟件進行分析。若異質(zhì)性檢驗P≥0.05且I2≤50%時，說明異質(zhì)性無統(tǒng)計學(xué)意義，采用固定效應(yīng)模型分析；若異質(zhì)性檢驗P＜0.05或I2＞50%時，說明異質(zhì)性有統(tǒng)計學(xué)意義，采用隨機效應(yīng)模型分析，并利用敏感性分析等方法對異質(zhì)性來源進行探討。連續(xù)變量的合并效應(yīng)量采用均數(shù)差（MD）及其95%置信區(qū)間（CI）表示，二分類變量和合并效應(yīng)量采用相對危險度（RR）及其 95%CI表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻篩選流程

本課題經(jīng)過初步檢索一共獲得有關(guān)文獻278篇，嚴格按照納入及排除標(biāo)準(zhǔn)篩選后，最終納入11篇RCT研究，8篇為英文，3篇為中文。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程及結(jié)果Fig 1 Literature screening process and results

2.2 納入文獻的基本信息

納入研究的發(fā)表年限為2014—2023年，所有研究均為隨機平行試驗；11篇文獻共包括1321例患者，試驗組664例，對照組657例，研究時間由2 d到11周不等，所有納入文獻結(jié)局指標(biāo)均包含明確的療效判定指標(biāo)。其中試驗組和對照組患者性別、年齡、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、病程等人口統(tǒng)計學(xué)特征基本保持一致，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。納入的文獻基本特征見表1。

表1 納入meta分析文獻的基本信息Tab 1 Includes the basic information of the meta-analysis literature

2.3 納入文獻的質(zhì)量評價

納入的11項研究均為 RCT研究，其中7項研究中采用了具體的隨機方法，評定為低風(fēng)險；3項研究隨機方法不清楚，評定為有一定風(fēng)險；1項研究采用了適應(yīng)性隨機化方法，評定為高風(fēng)險。6項研究在試驗中護理人員、干預(yù)措施提供者和受試者均不知道受試者分配到哪種干預(yù)措施，評定為低風(fēng)險；5項研究在試驗中護理人員和干預(yù)措施提供者可能知道受試者被分配到哪種干預(yù)措施，評定為有一定風(fēng)險。10項研究沒有結(jié)局數(shù)據(jù)缺失，評定為低風(fēng)險：1項研究存在結(jié)局數(shù)據(jù)缺失，且沒有證據(jù)證明結(jié)局數(shù)據(jù)的缺失沒有對結(jié)果造成偏倚，評定為有一定風(fēng)險。所有納入研究均無結(jié)局測量的偏倚，評定為低風(fēng)險。所有納入研究均無選擇性報告結(jié)果，評定為低風(fēng)險（見圖2）。

圖2 文獻質(zhì)量評價結(jié)果Fig 2 Literature quality evaluation

2.4 納入文獻的meta分析結(jié)果

2.4.1 對血鉀水平的影響 5篇文獻[17-21]報道了CKD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化，納入病例數(shù)為709例，其中試驗組（SZC組）353例，對照組356例。各研究間存在異質(zhì)性（I2＝69%，P＝0.01），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，與對照組相比，SZC的降鉀效果顯著[MD＝-0.69，95%CI（-0.85～-0.52）]。

6篇文獻[22-27]報道了HD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化，納入病例數(shù)為612例，其中試驗組（SZC組）311例，對照組301例。各研究間存在異質(zhì)性（I2＝83%，P＜0.01），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。結(jié)果顯示與對照組相比，試驗組的降鉀效果顯著[MD＝-0.65，95%CI（-0.86～-0.44）]（見圖3）。

圖3 試驗組與對照組對血鉀水平的影響Fig 3 Blood potassium levels in the experimental group and the control group

2.4.2 亞組分析 6篇文獻[18，21-24，26]報道了在亞洲人群中使用SZC治療前后降鉀效果的對比，納入病例數(shù)為546例，其中試驗組（SZC組）303例，對照組243例。各研究間存在異質(zhì)性（I2＝85%，P＜0.01），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，在亞洲人群當(dāng)中使用SZC的降鉀效果顯著，可以快速降低患者血鉀[MD＝-0.76，95%CI（-0.98～-0.55）]（見圖4）。

圖4 試驗組與對照組在亞洲人群中的亞組分析Fig 4 Subgroup analysis of the experimental group and the control groups in Asian population

2.4.3 對電解質(zhì)水平的影響 3篇文獻[22-24]報道了使用SZC治療前后電解質(zhì)水平的變化，納入病例數(shù)為194例，其中試驗組（SZC組）101例，對照組93例。各研究間不存在異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.88），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，對于血鈣、血鈉、血鎂和血磷，試驗組與對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義[MD＝0.01，95%CI（-0.04～0.05）]（見圖5）。

圖5 試驗組與對照組對電解質(zhì)水平的影響Fig 5 Electrolyte levels of the experimental group and the control group

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率 9篇文獻[17-24，26]報道了使用SZC治療前后出現(xiàn)不良反應(yīng)的情況，納入病例數(shù)為1037例，其中試驗組（SZC組）521例，對照組516例。對于低鉀血癥，便秘和外周水腫發(fā)生率各研究間不存在異質(zhì)性（I2＝0%，P均＞0.01），采用固定效應(yīng)模型進行合并分析。對于胃腸道反應(yīng)發(fā)生率，各研究間存在異質(zhì)性（I2＝58%，P＝0.07），采用隨機效應(yīng)模型進行合并分析。Meta分析結(jié)果顯示，對于便秘、胃腸道反應(yīng)和外周水腫發(fā)生率，試驗組和對照組差異無統(tǒng)計學(xué)意義，低鉀血癥的發(fā)生率試驗組大于對照組[RR＝5.93，95%CI（1.46～24.04）]（見圖6）。

2.4.5 敏感性分析 本研究通過逐一剔除文獻后對各指標(biāo)的合并結(jié)果進行敏感性分析發(fā)現(xiàn)，CKD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化異質(zhì)性主要來自Zannad等[18]2020年的研究，異質(zhì)性明顯降低（I2＝0%，P＝0.58）；HD伴高鉀血癥患者使用SZC治療前后血鉀水平的變化異質(zhì)性主要來自秦玉萍等[24]2022年的研究，異質(zhì)性明顯降低（I2＝0%，P＝0.52），兩項合并后不存在異質(zhì)性（I2＝0%，P＝0.71）（見圖7）。

圖7 對血鉀水平影響的敏感性分析Fig 7 Sensitivity analysis of the influence of blood potassium level

3 討論

在這項對11篇RCT的1321例患者的meta分析中，將試驗組與對照組在CKD和HD伴高鉀血癥患者進行了有效性和安全性比較。匯總?cè)巳悍治龅闹饕l(fā)現(xiàn)是與對照組相比，SZC能夠顯著降低CKD患者的血鉀水平，這與中國慢性腎臟病患者血鉀管理實踐專家共識[2]當(dāng)中提到的效果一致。同時SZC也能夠降低HD患者在非透析日的血鉀值，使患者在透析前后的血鉀波動減少，降低患者心血管相關(guān)死亡和全因死亡風(fēng)險。亞組分析結(jié)果顯示，在亞洲人群中與對照組相比，SZC降低患者血鉀水平較好，目前尚未有系統(tǒng)評價匯總在亞洲人群中使用SZC的有效性和安全性。SZC在降低患者血鉀水平的同時，不影響其他電解質(zhì)水平（包括血鈣、血鈉、血鎂和血磷），這與Yao等[28]的研究結(jié)果一致，SZC對鉀離子具有高度選擇性。兩組間在便秘、胃腸道和外周水腫的不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異沒有統(tǒng)計學(xué)意義，但試驗組出現(xiàn)低鉀血癥的頻率大于對照組，提示患者在使用SZC的過程中可能出現(xiàn)低鉀血癥，在長期應(yīng)用中應(yīng)定期監(jiān)測患者的血鉀值，根據(jù)變化調(diào)整劑量。

CKD和HD患者往往合并多種并發(fā)癥，患者常需要使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)拮抗劑（RAASi）、螺內(nèi)酯、β-受體阻滯劑等藥物治療，但是這些藥物均會增加高鉀血癥風(fēng)險[29-31]。目前已有研究對高鉀血癥導(dǎo)致心力衰竭的患者使用SZC的療效進行了系統(tǒng)評價：Carvalho等[32]的系統(tǒng)評價結(jié)果顯示使用新的鉀結(jié)合劑Patiromer或SZC可以增加RAASi的治療優(yōu)化率[RR＝1.14，95%CI（1.02～1.28）]，并降低高鉀血癥的風(fēng)險[RR＝0.66，95%CI（0.52～0.84）]，但會導(dǎo)致患者發(fā)生低鉀血癥的風(fēng)險顯著增加[RR＝5.61，95%CI（1.49～21.08）]。所以對于CKD和HD患者使用SZC能否增加RAASi、螺內(nèi)酯、β-受體阻滯劑等藥物的治療優(yōu)化率需要進行更深入的研究。

本研究存在以下局限性：所納入研究的數(shù)量及樣本量均偏少且部分指標(biāo)只納入2～3項研究，可能存在發(fā)表偏倚。SZC在中國上市時間較短，療效和安全性仍需更多研究來驗證。缺乏長期的觀察性研究，納入研究的隨訪期從2 d到12周不等，分析臨床終點的時間很短。

綜上所述，當(dāng)前證據(jù)表明，對于CKD和HD伴高鉀血癥患者規(guī)律使用SZC可以快速降低血鉀值到正常范圍，在亞洲人群中同樣適用，并且不影響其他電解質(zhì)水平，安全性良好。本研究基于已有的臨床數(shù)據(jù)，對CKD和HD伴高鉀血癥患者使用SZC的有效性和安全性進行了評價，但目前研究數(shù)量較少，還需要更多設(shè)計嚴謹、大樣本量的隨機對照臨床研究，為SZC的臨床使用提供更多更可靠的循證依據(jù)。