不同營養(yǎng)狀態(tài)對結(jié)直腸癌患者奧沙利鉑化療致周圍神經(jīng)毒性（OIPN）的影響

卞蕓，丁永娟，謝芬，呂娟，陳楊，徐振宇（江南大學附屬醫(yī)院，江蘇 無錫 214000）

結(jié)直腸癌（colorectal cancer，CRC）屬于消化道惡性腫瘤，近年來其發(fā)病率和死亡率逐年上升，依據(jù)2018年中國癌癥統(tǒng)計報告，我國結(jié)直腸癌發(fā)病率和死亡率在全部惡性腫瘤中分別位居第3位和第5位，其中新發(fā)病例37.6萬例，死亡病例19.1萬例[1]。

奧沙利鉑是第三代鉑類抗腫瘤藥物[2-3]，是治療結(jié)直腸癌等消化系統(tǒng)腫瘤的一線用藥，其奧沙利鉑所致周圍神經(jīng)毒性（oxaliplatin-induced peripheral neurotoxicity，OIPN）的主要表現(xiàn)有惡心嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、手足綜合征[4]、可逆性后部白質(zhì)腦病綜合征（PRES）等[5]。OIPN對患者化療效果和生存質(zhì)量產(chǎn)生了不良后果[6]，國內(nèi)外尚沒有指南推薦能夠有效預防OIPN的藥物，國內(nèi)對OIPN研究集中在中醫(yī)藥領(lǐng)域[7]，以探討通過中醫(yī)藥方法改善患者的不適癥狀為主[8-11]。

腫瘤患者的營養(yǎng)狀況對患者生存質(zhì)量及后期治療很重要，營養(yǎng)狀況不佳的不利影響會貫穿整個治療過程[12-14]，如患者的免疫功能下降，感染率增高等。腫瘤患者營養(yǎng)狀態(tài)的改變可以發(fā)生在腫瘤診療過程中的任意節(jié)點，圍化療期營養(yǎng)不良的發(fā)生與疾病的進展、預后以及化療相關(guān)不良反應密切相關(guān)。關(guān)注腫瘤患者化療過程中的營養(yǎng)狀況，及時發(fā)現(xiàn)診斷營養(yǎng)不良，并予以規(guī)范糾正，將有助于提高患者對化療藥物的耐受性，達到改善其生活質(zhì)量的目的。

本研究從患者營養(yǎng)狀況角度探尋影響OIPN發(fā)生的影響因素，構(gòu)建預測模型用于預測化療前不同營養(yǎng)狀態(tài)下患者OIPN的發(fā)生情況。旨在從患者的營養(yǎng)狀態(tài)視角去探尋結(jié)直腸癌患者OIPN發(fā)生的原因，為臨床診斷預測該類問題提供新的研究思路。

1 資料

1.1 一般資料

選取2022年7月至2023年5月無錫市江南大學附屬醫(yī)院收治的219例結(jié)直腸癌患者。其中65.75%（144例）發(fā)生了OIPN，作為OIPN組；34.25%（75例）沒有發(fā)生OIPN，作為非OIPN組。本研究已通過江南大學附屬醫(yī)院倫理委員會批準（倫理批件號：LS2022080），患者及家屬自愿參加簽署知情同意書。

1.2 納入標準

① 經(jīng)病理學和細胞學診斷為結(jié)直腸癌且采用含奧沙利鉑方案化療者；② 年齡18～80周歲，性別不限，自愿參加本研究并簽署知情同意書的患者；③ 患者ECOG評分0～2分，預計生存期3個月以上；④ 患者近期未使用會出現(xiàn)神經(jīng)毒性的藥物；⑤ 神志清楚，對答能力正常，既往無精神病史。

2 方法

2.1 治療方案

化療方案為FOLFOX方案，給予奧沙利鉑＋亞葉酸鈣＋5-氟尿嘧啶治療，聯(lián)合（或不聯(lián)合）靶向制劑（如貝伐單抗、信迪利單抗等），觀察患者化療后OIPN的發(fā)生情況。

2.2 實驗室指標采集

抽取清晨空腹靜脈血2 mL，采用血細胞分析儀測量白蛋白水平、外周血淋巴細胞、血紅蛋白等。測身高、體重，計算患者體質(zhì)量指數(shù)（BMI）。

2.3 營養(yǎng)評估標準

營養(yǎng)評估標準：當營養(yǎng)風險篩查2002（NRS2002）評分≥3分判定為有營養(yǎng)風險，當NRS2002評分＜3分判定為無營養(yǎng)風險；按全球領(lǐng)導人發(fā)起的營養(yǎng)不良（GLIM）評定（診斷）標準進行營養(yǎng)狀況診斷[15]，GLIM標準包含3個表型標準和2個病因標準，任意1個表型標準＋1個病因標準陽性可診斷患者為營養(yǎng)不良。

2.4 神經(jīng)毒性分級和神經(jīng)評分

化療后進行常規(guī)體格檢查，血常規(guī)、生化等檢查并進行神經(jīng)毒性分級和神經(jīng)評分。OIPN的評價：Ⅰ級為深肌腱反射消失或感覺異常，對軀體功能沒影響，無癥狀或僅檢查可發(fā)現(xiàn)；Ⅱ級為有針刺感或其他感覺異常，有輕微癥狀影響軀體功能但對日常生活無影響；Ⅲ級為感覺改變異常，輕度影響到日常生活，行走需要手杖、輪椅等輔助工具；Ⅳ級為殘疾，威脅到生命。

2.5 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件分析，符合正態(tài)分布的計量資料采用（±s）表示；組間比較采用兩獨立樣本t檢驗表示；計數(shù)資料采用[n（%）]表示；組間差異采用卡方檢驗表示；對數(shù)據(jù)進行Spearman分析和多因素Logistic回歸分析，P＜0.05時差異有統(tǒng)計學意義。

3 結(jié)果

3.1 一般資料

共納入219例結(jié)直腸癌患者，其中男性149例，女性70例；年齡31～77歲[（62.27±9.30）歲]；OIPN組中有126例患者出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移，非OIPN組中有66例出現(xiàn)腫瘤轉(zhuǎn)移；OIPN組中104例患者有并發(fā)癥發(fā)生，非OIPN組中42例患者有并發(fā)癥發(fā)生；兩組在性別、年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移、BMI方面比較差異無統(tǒng)計學意義，而兩組在并發(fā)癥發(fā)生方面比較差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），OIPN組并發(fā)癥的發(fā)生率（72.22%）高于非OIPN組（56.00%），見表1。

表1 結(jié)直腸癌患者一般資料Tab 1 General data of patients with colorectal cancer

3.2 OIPN發(fā)生基本情況

本研究中患者的OIPN癥狀主要表現(xiàn)有手腳麻木、四肢末端刺痛、咽喉不適、舌頭麻木、精細動作障礙、尿失禁等癥狀；患者出現(xiàn)OIPN持續(xù)時間為0～10 min的有100例，占比最多（69%），頻次為每日發(fā)作的有112例，占比最多（78%），嚴重程度分級為Ⅱ級的患者85例，占比最多（59%），分別見表2～4。

表2 OIPN發(fā)生持續(xù)時間Tab 2 Duration of OIPN

表3 OIPN發(fā)生頻次Tab 3 Frequency of peripheral neurotoxicity

表4 OIPN嚴重程度分級Tab 4 Classification of severity of OIPN

3.3 OIPN發(fā)生患者營養(yǎng)指標情況

NRS2002≥3分在OIPN組的發(fā)生率（90.97%）要高于其在非OIPN組的發(fā)生率（77.33%）（P＝0.005），白蛋白異常（低）在OIPN組為（36.25±2.66）g·L-1，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＜0.001），血紅蛋白異常（低）在OIPN組為（105.14±12.27）g·L-1，組間比較差異具有統(tǒng)計學意義（P＝0.022），見表5。

表5 結(jié)直腸癌患者營養(yǎng)狀況對比Tab 5 Nutritional status in patients with colorectal cancer

3.4 單因素分析

單因素分析顯示兩組的并發(fā)癥（P＝0.025）、NRS2002評分（P＝0.011）、白蛋白（P＝0.000）、血紅蛋白（P＝0.019）差異有統(tǒng)計學意義；在性別、年齡、腫瘤轉(zhuǎn)移、體質(zhì)量指數(shù)、GLIM診斷結(jié)果、外周血淋巴細胞計數(shù)方面差異無統(tǒng)計學意義，診斷結(jié)果見表6。

表6 OIPN發(fā)生相關(guān)情況單因素分析Tab 6 Univariate analysis of the incidence of peripheral neurotoxicity

3.5 多因素Logistic回歸分析

將并發(fā)癥、NRS2002評分、白蛋白、血紅蛋白進行多因素的Logistic回歸分析，分析顯示白蛋白（P＜0.001）與并發(fā)癥（P＝0.036）是OIPN發(fā)生的獨立危險因素，見表7。在多元Logistic回歸分析的基礎(chǔ)上完成ROC曲線，白蛋白AUC值為0.72，并發(fā)癥AUC值為0.58，見圖1。

圖1 ROC曲線圖Fig 1 ROC curve diagram

表7 OIPN發(fā)生的多因素Logistic回歸分析Tab 7 Multivariate Logistic regression analysis of peripheral neurotoxicity

3.6 基于Nomogram預測模型的構(gòu)建與評估

將OIPN發(fā)生的相關(guān)影響因素納入列線圖模型，預測基于患者營養(yǎng)狀態(tài)指標的OIPN發(fā)生相關(guān)因素的C-index為0.604，認為本預測模型具有一定的預測作用，見圖2。

圖2 OIPN發(fā)生預測模型列線圖Fig 2 Prediction model of OIPN

3.7 基于營養(yǎng)指標的預測模型決策曲線分析

通過基于患者臨床營養(yǎng)指標及營養(yǎng)狀態(tài)評估結(jié)果構(gòu)建決策曲線預測模型來評估臨床受益，預測模型的預測值在0～0.6區(qū)間時，可提供附加臨床受益，見圖3。

圖3 預測模型的決策曲線分析Fig 3 Decision curve analysis for the prediction model

4 結(jié)論

結(jié)直腸癌是消化道惡性腫瘤，一般通過根治性手術(shù)切除病灶來達到有效治療，手術(shù)對消化系統(tǒng)的影響較大，術(shù)后消化系統(tǒng)受損重建，營養(yǎng)吸收效率下降，而惡性腫瘤本身是消耗性疾病，加重患者的營養(yǎng)不良?；熓侵委熃Y(jié)直腸癌的另一個重要手段，雖然化療可以有效控制疾病進展但也會產(chǎn)生相應的不良反應[15]，從而加重患者的營養(yǎng)不良狀況?；颊卟涣嫉臓I養(yǎng)狀態(tài)與其不佳的預后，化療后不良反應的產(chǎn)生都是互為因果的。

根據(jù)《國家衛(wèi)健委中國結(jié)直腸癌診療規(guī)范（2023版）》提示的腸癌患者常規(guī)推薦的一線治療方案中，靶向生物制劑聯(lián)合FOLFOX方案一般是結(jié)直腸癌肝和/或肺轉(zhuǎn)移術(shù)前治療部分、復發(fā)或轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌全身系統(tǒng)治療部分，有明確闡述。在實際治療過程中，靶向生物制劑聯(lián)合化療在臨床是很普遍的，本研究收治的219例結(jié)直腸癌患者的治療方案中，單純的化療方案有187例，加用了靶向制劑（如貝伐單抗、信迪利單抗等）的有32例。

本研究發(fā)現(xiàn)，白蛋白和并發(fā)癥為結(jié)直腸癌患者OIPN的獨立危險因素，結(jié)合患者自身疾病狀態(tài)、營養(yǎng)狀態(tài)標志物及評估結(jié)果等開發(fā)預測結(jié)直腸癌患者OIPN發(fā)生情況列線圖，結(jié)果顯示該Nomogram模型得分高的患者發(fā)生OIPN的風險高，且決策曲線分析顯示，基于營養(yǎng)狀態(tài)指標的模型預測結(jié)直腸癌OIPN發(fā)生的值在0～0.6時，可提供附加臨床受益。由于本研究中納入的患者營養(yǎng)狀態(tài)指標及營養(yǎng)狀態(tài)評估和篩查結(jié)果在臨床診療過程中簡單易得，因此該模型具有一定的普及性。

白蛋白在人體體液中占比大，它通過維持滲透壓和裝運物質(zhì)來維持體內(nèi)內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定并保護組織器官，還可增強人體的免疫力，起到一定的抗腫瘤的作用。目前在臨床患者營養(yǎng)狀況的判定過程中，除了NRS2002營養(yǎng)風險篩查以及營養(yǎng)狀態(tài)評估以外，臨床的一些生化指標也具有參考意義。本研究選取的生化指標是目前臨床仍然用以輔助判斷患者營養(yǎng)狀況的一個參考，其中包含白蛋白水平，正常范圍為（40～55）g·L-1。當人體白蛋白低于正常值時，人體免疫力下降，藥物不良反應表現(xiàn)更顯著[16]。表5中白蛋白異常（低）在OIPN組的均值為（36.25±2.66）g·L-1，組間比較差異有統(tǒng)計學意義。表6單因素分析顯示白蛋白差異有統(tǒng)計學意義。表7中多因素的Logistic回歸分析，分析顯示白蛋白是結(jié)直腸癌患者OIPN發(fā)生的獨立危險因素。需要指出的是，實際腫瘤科入院化療的大部分患者白蛋白水平不會低于30 g·L-1（低蛋白血癥）。故研究者在構(gòu)建預測模型時，將該因素納入，具有很強的臨床意義。本研究中的并發(fā)癥為此次醫(yī)師在診療中診斷出除了結(jié)直腸癌以外的疾病或者既往疾病，主要包括糖尿病、高血壓、動脈粥樣硬化等。并發(fā)癥在兩組多因素Logistic回歸分析中對比差異有統(tǒng)計學意義，也是結(jié)直腸癌患者OIPN發(fā)生的獨立危險因素，具有并發(fā)癥患者的OIPN發(fā)生率要高于無并發(fā)癥的患者。另外，沒有并發(fā)癥的患者營養(yǎng)狀況優(yōu)于有或存在多種并發(fā)癥的患者身體營養(yǎng)狀況，所以側(cè)面反映出營養(yǎng)不良的患者更容易發(fā)生OIPN。

本研究提示GLIM診斷結(jié)果不是結(jié)直腸癌患者OIPN發(fā)生的獨立危險因素。由于BMI在臨床診療過程中較為易得，研究者在進行NRS2002營養(yǎng)風險篩查與GLIM診斷時，基于BMI的判斷權(quán)重較大，表型因素依靠BMI獲得，有偏倚存在。研究者對篩查和診斷的結(jié)果對結(jié)直腸癌患者發(fā)生OIPN的影響性的結(jié)論在以后的研究中應予以進一步驗證。

本研究認為患者的營養(yǎng)狀態(tài)對結(jié)直腸癌患者發(fā)生OIPN是有明確影響的，低白蛋白水平和具有并發(fā)癥的結(jié)直腸癌患者在進行奧沙利鉑治療時會更容易發(fā)生OIPN，即營養(yǎng)不良患者的OIPN發(fā)生風險更高。本研究在研究方法上尚有不完善的地方，如單人進行營養(yǎng)風險篩查以及營養(yǎng)狀態(tài)評估容易造成研究結(jié)果的偏倚，可以采用雙人篩查和評估的流程，這樣可以最大程度的確?；颊叩臓I養(yǎng)狀態(tài)的準確性，這在以后的研究中應予以完善改進。