電離輻射生物標(biāo)志物研究與應(yīng)用進(jìn)展

歐紅玲＊，艾文超＊，王巖，馬盈盈，時(shí)磊，張巧云，宋秀軍，王欣茹

（1.火箭軍特色醫(yī)學(xué)中心檢驗(yàn)科，北京 100088；2.火箭軍廣州特勤療養(yǎng)中心體檢科，廣東廣州 510515）

隨著國(guó)家核能和核技術(shù)的開(kāi)發(fā)利用，放射性裝置已在工業(yè)、農(nóng)業(yè)、國(guó)防、醫(yī)學(xué)以及科學(xué)研究等各個(gè)領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。然而，核材料中的放射性物質(zhì)和礦石中釋放的氡及其子體所產(chǎn)生的α、β、γ 和中子輻射，將不同程度地?fù)p害涉核作業(yè)人員的身心健康。目前，我國(guó)關(guān)于電離輻射損傷早期篩查主要局限于染色體畸變和微核的發(fā)現(xiàn)［1-2］，而細(xì)胞遺傳物質(zhì)的損傷往往是嚴(yán)重且不可逆的，不能反映早期電離輻射損傷的發(fā)生。隨著分子生物學(xué)、細(xì)胞生物學(xué)、人類基因組學(xué)和蛋白質(zhì)組學(xué)等基礎(chǔ)學(xué)科的發(fā)展，電離輻射損傷相關(guān)指標(biāo)的研究取得了一定進(jìn)展。本文對(duì)近年來(lái)電離輻射損傷相關(guān)生物標(biāo)志物的研究進(jìn)行綜述，以期對(duì)維護(hù)涉核作業(yè)人員身心健康和完善輻射防護(hù)等科學(xué)研究提供參考。

1 長(zhǎng)期低劑量電離輻射生物標(biāo)志物

1.1 外周血象

人體造血系統(tǒng)對(duì)電離輻射具有高度敏感性，高劑量輻射可增加血液系統(tǒng)疾病患病風(fēng)險(xiǎn)［3-4］。接觸電離輻射放射醫(yī)務(wù)人員紅細(xì)胞壓積、血紅蛋白、血小板分布寬度和紅細(xì)胞水平升高，而血小板、紅細(xì)胞平均血紅蛋白量、紅細(xì)胞平均血紅蛋白濃度、血小板平均體積、中性粒細(xì)胞及白細(xì)胞水平降低［5-7］。另一研究發(fā)現(xiàn)，放射醫(yī)務(wù)人員凝血酶原時(shí)間和活化部分凝血活酶時(shí)間低于對(duì)照組，而淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)升高［8］。然而也有研究顯示，長(zhǎng)時(shí)間接觸低劑量電離輻射人員白細(xì)胞、淋巴細(xì)胞和血紅蛋白水平低于正常對(duì)照組，但紅細(xì)胞和血小板差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［9］。也有研究表明，輻射長(zhǎng)期累積劑量與血細(xì)胞數(shù)量無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)相關(guān)性，外周血細(xì)胞的數(shù)量不能作為低劑量輻射的良好指標(biāo)［10-12］，這可能與低劑量輻射對(duì)外周血影響存在輻射滯后效應(yīng)相關(guān)［13］，或者與電離輻射劑量和人群相關(guān)。因此，外周血細(xì)胞計(jì)數(shù)是否能作為低劑量輻射潛在輻射效應(yīng)的有效指標(biāo)仍有待進(jìn)一步研究論證。

1.2 淋巴細(xì)胞染色體畸變和微核率

根據(jù)國(guó)家職業(yè)衛(wèi)生標(biāo)準(zhǔn)GBZ 235—2011《放射工作人員職業(yè)健康監(jiān)護(hù)技術(shù)規(guī)范》的要求，外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變（雙著絲粒染色體+環(huán)狀染色體分析）和外周血淋巴細(xì)胞微核檢測(cè)是放射工作人員職業(yè)健康檢查的必檢項(xiàng)目［14］。研究顯示，放射工作人員外周血染色體畸變細(xì)胞率、微核細(xì)胞率和微核率均高于對(duì)照組［2，9，15-16］，女性微核細(xì)胞率及微核率高于男性［17-19］，且長(zhǎng)期接觸低劑量電離輻射放射工作人員外周血淋巴細(xì)胞染色體畸變與微核率呈正相關(guān)［20-21］。輻射劑量較低模式下（＜100 mSv），輻射暴露組外周血淋巴細(xì)胞染色體損傷導(dǎo)致微核形成的頻率高于未輻射對(duì)照組且與輻射劑量無(wú)關(guān)，外周血淋巴細(xì)胞微核率可以作為長(zhǎng)期低劑量電離輻射的敏感指標(biāo)［1］。放射工作人員外周血淋巴細(xì)胞核質(zhì)橋率高于正常健康人群［22］。

1.3 甲狀腺功能

三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素和促甲狀腺激素是判斷甲狀腺功能最基本的篩選指標(biāo)，然而目前甲狀腺功能對(duì)于長(zhǎng)期低劑量接觸電離輻射人群是否具有較好的敏感性，不同研究調(diào)查的結(jié)論存在差異。多數(shù)文獻(xiàn)報(bào)道輻照組三碘甲狀腺原氨酸、甲狀腺素和促甲狀腺激素水平均高于正常對(duì)照組［23-24］，但也有研究表明，三者水平與是否長(zhǎng)期接觸低劑量電離輻射無(wú)關(guān)［25］。研究結(jié)果相互不一致可能與遺傳背景和輻射劑量等因素影響有關(guān)，甲狀腺功能能否成為涉核作業(yè)人員健康檢查指標(biāo)還需進(jìn)一步研究確認(rèn)。

1.4 其他

Kovalchck 等［26］報(bào)道，低劑量多次X 線照射（0.05 Gy·d-1，10 d）可誘導(dǎo)小鼠肝組織中P16基因啟動(dòng)子區(qū)CPG 島呈現(xiàn)DNA 高甲基化狀態(tài)。Wang等［27］研究也表明，低劑量多次X 線照射可誘導(dǎo)Rad23b和Ddit3啟動(dòng)子區(qū)CPG 島呈現(xiàn)DNA 高甲基化狀態(tài)。李曼蓉［28］對(duì)人正常細(xì)胞的體外研究發(fā)現(xiàn)，低劑量X 線輻射易誘導(dǎo)全基因組及MGMT啟動(dòng)子DNA甲基化狀態(tài)的改變，且慢性照射組較急性照射組更易誘導(dǎo)全基因組DNA 甲基化水平降低和MGMT啟動(dòng)子甲基化。此外，Taki 等［29］和Uehara等［30］對(duì)慢性低劑量γ 射線暴露后雄性C57BL/6 小鼠肝、腎和睪丸組織中mRNA水平變化的研究發(fā)現(xiàn)，在0.05，1.00和20 mGy·d-1輻射劑量照射400 d后，分別導(dǎo)致肝組織出現(xiàn)了3，11 和20 個(gè)基因mRNA水平的改變，且大多數(shù)改變的基因在3 個(gè)劑量組中重疊，表明不同劑量輻射之間存在相似之處。蛋白質(zhì)水平研究發(fā)現(xiàn)，肝組織中硫氰酸酶含量在1 和20 mGy·d-1暴露后升高，但在0.05 mGy·d-1劑量暴露下未升高［31］。Nakajima 等［32］發(fā)現(xiàn)，小鼠在慢性輻射暴露3 個(gè)月后肝組織胱天蛋白酶12、凋亡蛋白酶激活因子1和磷酸化β連環(huán)蛋白（pSer45）蛋白表達(dá)發(fā)生改變，但在輻射暴露方案完成后立即檢測(cè)時(shí)未發(fā)生此變化，表明慢性低劑量輻射暴露可能對(duì)細(xì)胞凋亡過(guò)程有長(zhǎng)期的影響。此外，Zhao 等［33］報(bào)道，在高脂飲食和低劑量輻射共同暴露下的小鼠，其腸道微生物群中副薩特菌屬（Parasutterella）顯著增加，同時(shí)腸道和血漿中吡咯烷羧酸水平也升高。Keiji 等［34］對(duì)慢性低劑量照射的跨代效應(yīng)的研究發(fā)現(xiàn)，與未受輻射對(duì)照組相比，C57BL/6J雄性小鼠在連續(xù)400 d暴露于20 mGy·d-1γ 射線后，其后代小鼠出現(xiàn)新生拷貝數(shù)變異的數(shù)量顯著增加。此外，Nur 等［35］評(píng)估了基于微RNA（microRNA，miRNA）表達(dá)水平對(duì)不同劑量γ 輻射暴露進(jìn)行分類的可行性，miR-140-3p/133a-5p/145a-5p 在預(yù)測(cè)不同劑量γ輻射暴露的miRNA標(biāo)記集中最常見(jiàn)，而miR-188-3p/26a-5p/26b-5p則是低劑量γ輻射所特異性的。

2 急性電離輻射生物標(biāo)志物

2.1 核酸類標(biāo)志物

以外周血細(xì)胞為基礎(chǔ)的輻射損傷相關(guān)檢測(cè)方法（如染色體畸變和微核率檢測(cè)）耗時(shí)耗力?；凇癉NA-RNA-蛋白質(zhì)”方向合成的中心法則，核酸類標(biāo)志物水平的變化通常早于蛋白質(zhì)類標(biāo)志物，具有成為早期評(píng)估輻射劑量反應(yīng)的生物標(biāo)志物的應(yīng)用潛力。

2.1.1 mRNA

探討性別和年齡因素對(duì)電離輻射誘導(dǎo)的離體人外周血中輻射敏感基因mRNA 表達(dá)變化的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，與陰性對(duì)照組相比，各劑量γ射線照射組人外周血多個(gè)輻射敏感基因的mRNA 表達(dá)水平均明顯增加，并且呈劑量-效應(yīng)關(guān)系［36-37］，因此通過(guò)檢測(cè)不同基因組合有望成為量化輻射損傷的標(biāo)志物。不同劑量γ 射線照射48 h 后，T 細(xì)胞和B 細(xì)胞介導(dǎo)的基因表達(dá)受到顯著影響，而且包括NKG7，GNLY和GZMA在內(nèi)的NK 細(xì)胞毒性相關(guān)基因表達(dá)下調(diào)［38］。另一研究分析了輻射小鼠基因表達(dá)的趨勢(shì)，在2～5 Gy 照射后數(shù)天內(nèi)，基因差異表達(dá)的數(shù)量有所增加，并且基因差異表達(dá)的數(shù)量隨輻射劑量的增加而增加，而SLC25A51和CCNA2的表達(dá)最初出現(xiàn)抑制，隨輻射時(shí)間延長(zhǎng)其轉(zhuǎn)錄水平有所恢復(fù)［39］。另一項(xiàng)針對(duì)小鼠和人外周血輻射相關(guān)基因差異表達(dá)的研究發(fā)現(xiàn)，CDKN1A，MDM2，BBC3和CCNG1基因在小鼠和人外周血細(xì)胞中均上調(diào)，而TCF4和MYC基因均下調(diào)。該研究還發(fā)現(xiàn)，DDB2，PCNA，GADD45A，SESN1，RRM2B，KCNN4，IFI30和PTPRO基因在小鼠中下調(diào)，但在人外周血細(xì)胞中上調(diào)［40］。在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，發(fā)生血液急性輻射綜合征的狒狒在接受2.5 或5.0 Gy 的γ 射線輻射后，外周血WNT3，POU2AF1和ZZZ3基因的表達(dá)隨時(shí)間持續(xù)變化［41］。最近的一項(xiàng)研究表明，白細(xì)胞介素3、ephrin 受體和表皮生長(zhǎng)因子受體及心血管系統(tǒng)中的一氧化氮和Wnt/β連環(huán)蛋白信號(hào)途徑及炎性小體途徑與急性暴露于6.5 Gy γ 射線輻射后非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的生存預(yù)后相關(guān)［42］。

2.1.2 miRNA

miRNA 廣泛存在于真核生物中，在細(xì)胞增殖、分化、凋亡及基因調(diào)控中起重要作用。人類體液中miRNA 物理性狀穩(wěn)定，具有作為檢測(cè)指標(biāo)的潛力。研究發(fā)現(xiàn)，miR-23c 和miR-1287-5 表達(dá)水平在γ 射線照射后均顯著升高，而miR-219a-2-3p 和miR-6511b-3p 等則顯著降低［43］。另一研究發(fā)現(xiàn)，γ 射線照射后差異表達(dá)的miR-23c，miR-1287-5p，miR-219a-3p 和miR-320d 可能通過(guò)參與調(diào)控絲裂原活化蛋白激酶、RAS、P53、視黃酸誘導(dǎo)基因蛋白-Ⅰ等信號(hào)通路影響細(xì)胞增殖、凋亡、DNA 損傷修復(fù)及免疫調(diào)控，有望成為輻射損傷新的血液標(biāo)志物［44］。此外，外周血miR-150［45］和白細(xì)胞miR-575［46］差異表達(dá)與輻射損傷有關(guān)，miR-181b-2-3p 與SRY 相關(guān)高遷移率族盒蛋白21（SRY-related high-mobility group box transcription factor 21，SOX21）的直接相互作用可能參與輻射誘導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活和增殖［47］?；诹馨图?xì)胞來(lái)源的循環(huán)miR-150-5p 和肺高表達(dá)的循環(huán)miR-23a-3p 在0.5～3.5 Gy 較低輻射劑量范圍內(nèi)存在較好的劑量依賴效應(yīng)，提示該指標(biāo)在輻射災(zāi)害管理和臨床應(yīng)用中的潛在效用［48］。另一研究則發(fā)現(xiàn)，γ射線照射48 h后人外周血白細(xì)胞miR-150-5p和miR-342-3p對(duì)電離輻射敏感且具有劑量依賴效應(yīng)，對(duì)急性輻射損傷快速評(píng)估具有一定潛力［49］。此外，Zhang 等［50］報(bào)道，血清外泌體中miR-151-3p和miR-128-3p可作為電離輻射暴露的劑量特異性生物標(biāo)志物。

2.1.3 DNA甲基化

動(dòng)物模型研究表明，電離輻射可誘導(dǎo)不同組織和細(xì)胞呈現(xiàn)DNA低甲基化，這種低甲基化與輻射劑量、性別和組織特異性相關(guān)，并且可持續(xù)存在［51］。田雪蕾等［52］利用甲基化芯片檢測(cè)技術(shù)研究電離輻射對(duì)人外周血淋巴細(xì)胞DNA甲基化水平的影響，發(fā)現(xiàn)不同劑量γ 射線照射后，人外周血淋巴細(xì)胞甲基化水平顯著上調(diào)的基因有1311 個(gè)，顯著下調(diào)的有286 個(gè)，這些發(fā)生甲基化變化的基因涉及DNA 修復(fù)和維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定等功能。另一研究顯示，RAD54L-1&3，SMC1B-7，INIP-8，HIST1H4K-11和HIST1H4K-11&13DNA 修復(fù)和維持基因組穩(wěn)定性相關(guān)基因啟動(dòng)子區(qū)甲基化水平與輻射密切相關(guān)［53］，提示DNA 甲基化作為潛在的輻射損傷標(biāo)志物的可行性。

2.2 蛋白質(zhì)類標(biāo)志物

蛋白質(zhì)組學(xué)分析也可以用來(lái)衡量輻射暴露的有害影響，輻射可能會(huì)改變調(diào)控網(wǎng)絡(luò)或引起蛋白質(zhì)組學(xué)修飾，如脫羧化、二硫鍵或聚集［54］，進(jìn)而影響特定蛋白質(zhì)的穩(wěn)態(tài)水平。對(duì)單劑量γ 射線（0.02～1.00 Gy）全身照射小鼠肝蛋白質(zhì)組的研究顯示，輻射后小鼠的糖酵解水平和丙酮酸脫氫酶活性顯著降低［55］。已有研究報(bào)道，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物暴露于6.7 和7.4 Gy 后，不同體液中輻射誘導(dǎo)的蛋白質(zhì)組發(fā)生變化［56-57］，如鐵蛋白、血管緊張素原前體蛋白、血管緊張素轉(zhuǎn)換酶亞型1和其他未知蛋白等表達(dá)隨輻射劑量和時(shí)間而變化。此外，Byrum 等［57］發(fā)現(xiàn)，尿液蛋白質(zhì)組圖譜確定了許多與細(xì)胞黏附、疾病進(jìn)展和關(guān)鍵代謝途徑相關(guān)的蛋白質(zhì)。基于蛋白質(zhì)組學(xué)的研究也表明，輻射后腫瘤衍生因子上調(diào)，在輻射治療期間其可能作為潛在的治療靶點(diǎn)［58］。輻射暴露導(dǎo)致的蛋白質(zhì)組學(xué)變化與人類的生物學(xué)表型如炎癥、毒性、免疫反應(yīng)和維甲酸信號(hào)傳導(dǎo)相關(guān)［59-60］。此外，幾項(xiàng)研究分析了不同組織，以測(cè)量輻射暴露導(dǎo)致的蛋白質(zhì)豐度的變化。Liu 等［61］研究報(bào)道，轉(zhuǎn)錄因子核因子e2 相關(guān)因子2（nuclear factor erythroid-2-related factor 2，Nrf2）依賴的抗氧化反應(yīng)在輻射后被激活，作為骨髓中Nrf2 依賴的下游靶酶如過(guò)氧化氫酶、超氧化物歧化酶1 和血紅素加氧酶1 在輻射暴露后含量升高，而谷胱甘肽S-轉(zhuǎn)移酶Mu1 含量則持續(xù)下降。另一項(xiàng)研究則發(fā)現(xiàn)，腦組織超氧化物歧化酶活性隨著輻射劑量的增加而遞減，而丙二醛含量隨輻射劑量的增加逐漸遞增［62］。此外，閆華等［63］發(fā)現(xiàn)，ADP 核糖基化因子樣6 相互作用蛋白低表達(dá)可促進(jìn)照射后細(xì)胞DNA 損傷，抑制細(xì)胞存活，從而加重電離輻射所致小鼠小腸上皮細(xì)胞損傷?？傊?，上述研究展現(xiàn)了蛋白質(zhì)作為高劑量暴露的可靠生物標(biāo)志物的潛力，并可能為未來(lái)開(kāi)發(fā)用于放射損傷診斷中血液檢測(cè)的器官特異性蛋白生物標(biāo)志物提供基礎(chǔ)。

DNA 作為生物遺傳信息的攜帶者，其損傷和修復(fù)是輻射生物學(xué)效應(yīng)關(guān)注的重點(diǎn)。γ-H2AX 對(duì)受照人員DNA 雙鏈斷裂損傷修復(fù)具有重要作用。利用γ-H2AX 焦點(diǎn)計(jì)數(shù)可以估算照射劑量，而且其檢測(cè)周期短，特異性和靈敏度相對(duì)較高，近幾年被廣泛應(yīng)用于輻射劑量生物估算研究［64-65］。此外，重組人衍生生長(zhǎng)因子相關(guān)蛋白3（hepatoma-derived growth factor related protein 3，HDGFRP3）和P53結(jié)合蛋白1 的復(fù)合體參與DNA 損傷修復(fù)的響應(yīng)；HDGFRP3缺失會(huì)損害經(jīng)典的非同源末端連接修復(fù)、增強(qiáng)DNA 末端切除［66］。參與染色質(zhì)組織的CCCTC 結(jié)合因子是對(duì)輻射引起的DNA 損傷的早期反應(yīng)者［67-68］。檢測(cè)DNA損傷修復(fù)相關(guān)蛋白，可能用于反映輻射損傷嚴(yán)重程度。此外，一項(xiàng)通過(guò)分析指尖血的研究顯示，唾液α-淀粉酶、Flt3配體和單核細(xì)胞趨化蛋白1在接受分次劑量全身照射治療的腫瘤患者中升高。這些蛋白在單次急性或分次劑量的電離輻射后，在非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物模型中表現(xiàn)出類似的輻射反應(yīng)［69］，有望成為電離輻射的有效標(biāo)志物。另一項(xiàng)研究顯示，輻射超過(guò)100 mGy后淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β 和干擾素γ 基因和蛋白表達(dá)水平顯著升高［70］。

2.3 脂質(zhì)與代謝相關(guān)標(biāo)志物

采用靶向脂質(zhì)組學(xué)的方法同時(shí)分析受到γ射線全身照射大鼠的血漿、小腸組織、脾和睪丸中脂質(zhì)代謝物，發(fā)現(xiàn)多個(gè)具有良好劑量-效應(yīng)關(guān)系和時(shí)間響應(yīng)范圍的輻射敏感脂質(zhì)代謝物，對(duì)輻射早期分類、預(yù)測(cè)輻射誘導(dǎo)的組織損傷具有一定應(yīng)用潛力［71］。γ射線照射后小鼠血清的全局脂質(zhì)譜觀察到低豐度的含氧多不飽和脂肪酸，輻射引起血清中磷脂酰膽堿和花生四烯酸水平顯著增加，而攜帶含氧多不飽和脂肪酸的二?；字Ｄ憠A水平則下降［72］。非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的輻射暴露導(dǎo)致脂質(zhì)代謝顯著變化，包括游離脂肪酸、甘油脂、甘油磷脂和酯化甾醇等所有主要脂質(zhì)。暴露于10 Gy的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物的血清中含氧多不飽和脂肪酸的脂質(zhì)和多不飽和甘油三酯水平顯著升高［73］。也有研究發(fā)現(xiàn)，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中血清脂質(zhì)含量隨輻射時(shí)間而發(fā)生變化。在6.5 Gy輻射作用下，24 h內(nèi)出現(xiàn)明顯的脂質(zhì)組學(xué)變化，同時(shí)細(xì)胞因子、游離脂肪酸、單?；视王ズ虲反應(yīng)蛋白水平升高，而二?；腿；视王?、鞘磷脂、溶血磷脂酰膽堿和酯化甾醇則同時(shí)減少［74］。鞘磷脂水平降低和溶血磷脂酰膽堿水平升高可能是急性照射后生物劑量測(cè)定的重要標(biāo)志物。采用超高效液相色譜-質(zhì)譜對(duì)18 Gy·min-1劑量照射后的腸道組織標(biāo)本進(jìn)行全局脂質(zhì)組學(xué)分析，發(fā)現(xiàn)明顯的脂質(zhì)代謝物指紋圖譜改變。與正常對(duì)照組相比，急性或慢性放射性腸炎組發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)顯著改變了幾種脂質(zhì)，如糖基神經(jīng)酰胺、磷脂酰乙醇胺、溶血磷脂酰膽堿、溶血磷酸甘油、溶血磷脂酰肌醇、磷脂酰膽堿-磷脂酰甘油，磷脂酰肌醇和鞘氨醇水平［75］。

輻射代謝組學(xué)標(biāo)志物主要集中于對(duì)受輻射動(dòng)物樣本的質(zhì)譜分析，監(jiān)測(cè)發(fā)生改變的生物反應(yīng)。代謝組學(xué)研究有助于了解小鼠、非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物和人類的正常和受輻射器官中代謝物水平的變化。Gao等［76］檢測(cè)了內(nèi)酰胺、1，2，4-苯三醇、?；撬岷秃穳A等31種低相對(duì)分子質(zhì)量代謝物，用于評(píng)估暴露于單次10 或20 Gy 劑量輻射時(shí)大鼠肺組織代謝的變化。此外，有研究報(bào)道，當(dāng)小鼠暴露于3 和8 Gy（2.57 Gy·min-1）24 h 時(shí)，小鼠胃腸道代謝物或尿代謝物β-胸腺嘧啶和己烷基甘氨酸水平變化存在時(shí)間和劑量依賴性［77-78］。在6 Gy 輻射后12 h 內(nèi)（0.92 Gy·min-1），也觀察到骨髓、回腸、肝、肌肉和肺等組織的代謝譜發(fā)生了變化，這與DNA 甲基化、能量代謝和氨基酸代謝有關(guān)［79］。Pannkuk 等［80］報(bào)道，當(dāng)暴露于2，4，6，7和10 Gy輻射劑量7 d時(shí)，雄性非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中發(fā)現(xiàn)13 個(gè)劑量反應(yīng)性代謝生物標(biāo)志物，包括黃嘌呤、L-肉堿和L-乙酰肉堿均增加。一項(xiàng)后續(xù)研究同樣表明，在γ 射線照射下的非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，肉堿和?；鈮A的幾種衍生物也發(fā)生了顯著改變［81］。此外，在不同時(shí)間點(diǎn)采集血樣分離外泌體，進(jìn)行非靶向代謝組學(xué)和脂質(zhì)組學(xué)分析的結(jié)果顯示，非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物經(jīng)5.8 或6.5 Gy γ 射線全身照射后出現(xiàn)血脂異常、炎癥和氧化應(yīng)激的標(biāo)志物，提示基于血漿和外泌體之間代謝物組成的差異，外泌體組學(xué)圖譜分析可能增加對(duì)低豐度生物標(biāo)志物的識(shí)別［82］。此外，在多種組織類型的輻照非人靈長(zhǎng)類動(dòng)物中，長(zhǎng)鏈酰基肉堿顯著升高，提示這類代謝物作為輻射誘導(dǎo)組織損傷的通用指標(biāo)的可能性［83］。

3 結(jié)語(yǔ)

早期篩查、早期發(fā)現(xiàn)、早期阻斷是保障廣大涉核作業(yè)人員身心健康的關(guān)鍵。在核事故或放射性事故中，由于輻射的延遲癥狀和不同的反應(yīng)，迫切需要開(kāi)發(fā)強(qiáng)有力的生物標(biāo)志物來(lái)評(píng)估個(gè)體損傷的程度，以便于傷員分類和治療決策的快速制定。這將有助于提供有效地即時(shí)臨床治療，同時(shí)更好地利用有限的臨床資源。長(zhǎng)期暴露于低劑量電離輻射可使人體產(chǎn)生多種生物學(xué)效應(yīng)，外周血相關(guān)標(biāo)志物作為簡(jiǎn)單、快捷、有效的評(píng)估放射醫(yī)務(wù)人員輻射生物效應(yīng)的指標(biāo)具有較好的應(yīng)用潛力，但這仍需后續(xù)研究的進(jìn)一步論證。近年來(lái)，一些與輻射劑量相關(guān)的生物代謝物、脂質(zhì)、蛋白質(zhì)和核酸展現(xiàn)出成為有效標(biāo)志物的潛力，然而它們?cè)趯拕┝糠秶鷥?nèi)的敏感性和穩(wěn)定性均有待進(jìn)一步提高。因此，分析涉核作業(yè)人員外周血相關(guān)檢查、輻射相關(guān)基因表達(dá)及代謝產(chǎn)物等變化與輻射劑量反應(yīng)的關(guān)系，確定輻射生物學(xué)效應(yīng)及電離輻射劑量截?cái)嘀?，明確不同劑量電離輻射對(duì)人體健康狀況的影響，對(duì)改善涉核作業(yè)人員工作環(huán)境、加強(qiáng)個(gè)人防護(hù)、完善輻射防護(hù)基礎(chǔ)標(biāo)準(zhǔn)等均具有重要意義。