PD-1/PD-L1單抗藥物抗腫瘤免疫治療相關不良反應及超進展疾病研究進展

王鵬焱，林子又，朱凱，張小雷

（1.長春中醫(yī)藥大學藥學院，吉林長春 130117；2.中山大學藥學院，廣東廣州 510006）

程序性死亡受體1（programmed death-1，PD-1）及其配體1（programmed death-ligand 1，PD-L1）是一對負性免疫共刺激分子，主要在抗腫瘤免疫應答的晚期階段起作用。PD-1/PD-L1 途徑通過抑制T 細胞受體信號傳導通路和效應T 淋巴細胞活化進一步影響腫瘤微環(huán)境，最終產(chǎn)生腫瘤免疫逃逸［1］。區(qū)別于傳統(tǒng)化療，免疫檢查點抑制劑（immune checkpoint inhibitors，ICI），如PD-1/PD-L1 單克隆抗體（單抗）利用患者自身免疫系統(tǒng)來消滅腫瘤細胞，目前已應用于治療多種癌癥，包括黑色素瘤、非小細胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）和淋巴瘤等［2］。但當免疫系統(tǒng)錯誤地靶向患者的健康細胞時，就會對患者產(chǎn)生免疫相關不良反應（immune-related adverse reactions，irAE）［3］，部分患者在使用ICI（如PD-1/PD-L1 單抗藥物）治療后出現(xiàn)病情加速惡化現(xiàn)象，即超進展疾病（hyperprogressive disease，HPD）［4］。

1 免疫檢查點抑制劑臨床應用及作用機制

繼放療、化療和靶向藥物治療之后，ICI 的出現(xiàn)迅速改變了多種類型癌癥的治療范式。自2011年細胞毒性T 淋巴細胞抗原4（cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4）抑制劑最初批準用于轉移性黑色素瘤，目前PD-1/PD-L1 阻斷療法已成為治療20 多種適應證的常規(guī)方法［5］。例如，在PD-1/PD-L1 阻斷應用于肺癌的第一階段研究中，6 例NSCLC 患者中，僅1 例有顯著的病灶或混合腫瘤消退［6］，而如今幾乎所有被診斷患有轉移性肺癌的患者均將PD-1/PD-L1 阻斷作為治療方式之一。目前，許多PD-1/PD-L1 單抗藥物被應用于臨床治療NSCLC、黑色素瘤和腎癌［7-9］，如納武利尤單抗（nivolumab）、帕博利珠單抗（pembrolizumab）和阿替利珠單抗（atezolizumab）等。總之，ICI的開發(fā)與應用極大促進了全球癌癥免疫治療的進展。

免疫檢查點是在免疫系統(tǒng)中限制免疫反應的調節(jié)分子，可通過“關閉”細胞毒性T 細胞實現(xiàn)自我耐受［10］。在正常情況下，免疫檢查點可抑制T 細胞活化從而避免正常組織的損傷。同樣，一些癌細胞也能利用這些檢查點與細胞毒性T細胞上的受體相互作用，從而逃避宿主免疫反應。因此，免疫檢查點既是癌細胞逃避免疫監(jiān)視的一種機制，也是一個有前途的腫瘤治療靶點［11］。目前，針對免疫檢查點開發(fā)出了多種ICI，通過破壞使免疫效應細胞失活的抑制信號起作用。ICI 可通過破壞免疫檢查點和癌細胞之間的相互作用，使T 細胞保持激活并靶向這些細胞（圖1）。目前，ICI表面受體和配體靶標包括CTLA-4，PD-1和PD-L1等，這些受體和配體在某些腫瘤微環(huán)境中過表達，在癌癥治療中有重要的作用和功效［12］。

2 PD-1/PD-L1單抗藥物常見的免疫相關不良反應

相比傳統(tǒng)化療或其他臨床抗腫瘤藥物，ICI治療的不良反應輕微，其irAE 等級一般在1～2 級（發(fā)生率為90%），如及時發(fā)現(xiàn)處理，患者可繼續(xù)使用ICI進行治療。≥3 級的irAE 發(fā)生率偏低，為15%～42%，但有致命危險［13］。irAE 通常在治療開始后的最初幾周到幾個月內發(fā)生，也可隨時發(fā)生（包括ICI治療停止后），并且可能隨時間的推移而變化。下面介紹PD-1/PD-L1 單抗藥物對皮膚、胃腸道、肝、腎和肺等的irAE 和臨床癥狀（圖2）、可能的發(fā)生機制及潛在的治療方法。

2.1 皮膚不良反應

皮膚不良反應在PD-1/PD-L1 單抗藥物治療中最為常見，如納武利尤單抗和阿替利珠單抗等皮膚不良反應總的發(fā)生率為34%［14］，主要臨床表現(xiàn)為斑丘疹、瘙癢、苔蘚樣皮炎和白癜風等。臨床試驗中，大多數(shù)皮膚不良反應為非特異性皮疹，主要在四肢及軀干呈現(xiàn)網(wǎng)狀分布，伴隨紅斑、水腫和斑丘疹等［15］。

應用PD-1/PD-L1 單抗藥物治療黑色素瘤時，可引發(fā)患者皮膚不良反應為白癜風，發(fā)生率為11%［16］，主要的臨床表現(xiàn)為點狀脫色斑，睫毛、眉毛或頭發(fā)也可能脫色［17-18］。經(jīng)研究表明，PD-1/PD-L1單抗藥物治療后出現(xiàn)白癜風的患者只需避光保護，不需額外治療。目前尚未明確皮膚相關不良反應的發(fā)病機制，可能與嗜酸性粒細胞、白細胞介素6（interlukin-6，IL-6）、IL-10 和分泌型免疫球蛋白增高有關［19］。

此外，口服抗組胺藥物、外用潤膚霜或外敷金銀花水均可以有效緩解PD-1單抗藥物引起的＜2級的irAE，且癥狀好轉后可繼續(xù)接受PD-1 單抗藥物或其他免疫療法治療。而出現(xiàn)≥3 級的皮膚不良反應時，應及時中斷或永久停用所有有關ICI 治療，并開始使用全身性皮質類固醇治療［20］。

2.2 胃腸道不良反應

胃腸道不良反應是僅次于皮膚不良反應的第二高發(fā)irAE，患者通常因出現(xiàn)腹瀉、惡心和嘔吐等反應而中斷PD-1/PD-L1單抗藥物的治療［21］。PD-1單抗藥物本身導致胃腸道irAE 的發(fā)生率為6%～16%，以輕中度的腹瀉和結腸炎為主［22］。但當PD-1單抗與CTLA-4 單抗聯(lián)合使用時，胃腸道irAE 的發(fā)生率大幅提高至44%，并伴隨病情加重，發(fā)生重度腹瀉［23］。

有研究表明，對腸道菌群的監(jiān)控能有效降低PD-1/PD-L1 單抗藥物治療所引起的胃腸道不良反應［24］。在對黑色素瘤患者進行抗PD-1 免疫治療的研究中，分別對PD-1 單抗治療有應答與無應答患者腸道微生物進行了宏基因組分析。結果表明，在有應答和無應答患者之間，腸道微生物組的多樣性和組成有顯著差異，有應答患者腸道菌群更豐富，通過增加抗原呈遞、改善外周及腫瘤微環(huán)境中的效應T 細胞功能，進一步增強抗腫瘤免疫反應［25］，表明在進行抗PD-1 治療時，可對腸道菌群進行有效調控，以提高治療效果，降低不良反應。

經(jīng)結腸鏡診斷irAE＜2 級的胃腸道不良反應患者，應避免食用高纖維和高乳糖食物，同時可使用胃腸動力抑制劑和補液等方式進行治療［26］。若患者持續(xù)出現(xiàn)2 級或≥3 級irAE，需立即終止或永久停用PD-1/PD-L1 單抗藥物的治療，并大量使用糖皮質激素；若3 d 后無明顯改善，推薦使用英夫利昔單抗（infliximab）進行治療。若出現(xiàn)胃穿孔等突發(fā)性癥狀，則應立即進行手術治療［27］。

2.3 肝毒性

PD-1/PD-L1 單抗藥物引起的免疫介導性肝炎也稱自身免疫性肝毒性。ICI 有關的免疫性肝毒性的總體發(fā)生率在5%～10%，irAE≥3 級的肝炎發(fā)生率僅為1%～2%。當使用PD-1 單抗與CTLA-4 單抗（如納武利尤單抗與伊匹單抗）聯(lián)合治療時，irAE≥3級的肝炎發(fā)生率將提高至59%［28］。

目前關于肝毒性通過免疫介導所引起的irAE的發(fā)生機制尚未明確。免疫檢查點分子在腫瘤細胞中存在的同時也在T 細胞中表達，靶向分子的單抗可能直接通過對T 淋巴細胞作用引起自身免疫，從而導致?lián)p傷的發(fā)生。如果自身免疫與PD-1 不耐受，靶向分子治療腫瘤時可能會打破自身耐受，引起肝或其他器官自身免疫性損傷。而腫瘤免疫治療導致肝毒性的可能機制可能類似于自身免疫性肝炎，主要是T 淋巴細胞起作用。兩者的不同點在于，特發(fā)性的自身免疫性肝炎的損傷是永久性存在的，而免疫治療所引起的肝毒性在取消藥物治療時可消失［29］。

使用PD-1/PD-L1 單抗藥物治療期間可通過臨床檢驗分析谷丙轉氨酶、谷草轉氨酶或總膽紅素等指標來診斷肝毒性。轉氨酶水平為正常上限的3～5，5～20 和20 倍時，分別歸類為2，3 和4 級。同樣，總膽紅素濃度為正常上限的1.5～3，3～10 和10 倍時，分別歸為2，3 和4 級［30］。PD-1/PD-L1 單抗藥物引起的相關肝毒性是一種嚴重的免疫相關不良事件，應及早發(fā)現(xiàn)并積極治療。在進行PD-1/PD-L1 單抗藥物治療時，應定期對患者進行肝功能檢查。晚期肝毒性的應對對策包括停止治療和立即使用全身性皮質類固醇。在難治性病例中，需要使用其他免疫抑制劑。許多患者在7周內逐量減少口服全身性皮質類固醇對肝毒性有療效。當肝毒性患者出現(xiàn)對類固醇耐藥時，可用環(huán)孢菌素進行輔助治療［31］。

2.4 腎毒性

相對來說，irAE 中腎毒性的發(fā)生率不高。使用帕博利珠單抗或納武利尤單抗治療的患者出現(xiàn)腎毒性或腎功能衰竭的發(fā)生率為1%［32］。PD-1/PDL1單抗藥物表現(xiàn)的癥狀主要有腎炎、腎功能衰竭和狼瘡性腎炎等。臨床試驗中，應用PD-1 單抗的患者中13%～22%出現(xiàn)急性腎功能惡化，0.4%～0.9%發(fā)生腎炎［33］。

腎毒性與免疫治療明顯相關，但其機制尚未完全闡明。研究表明，CTLA-4 單抗伊匹單抗可能會耗盡過度表達CTLA-4 的調節(jié)性T 細胞（regular T cells，Treg）。不同IgG類別之間的糖基化模式也不同，這會影響腎對藥物的清除率［34］。PD-1 在免疫細胞中的表達模式與CTLA-4 有一些相似之處，但也有一些重要區(qū)別。PD-1在T細胞上表達，在靜息幼稚T 細胞和記憶T 細胞上誘導表達。T 細胞受體參與觸發(fā)時間密集型轉錄程序的激活，導致PD-1的產(chǎn)生并插入質膜。一旦在T 細胞受體結合的T 細胞表面表達，PD-1 即可與PD-L1 或PD-L2 配體結合，從而抑制T 細胞受體并增強組織中T 細胞的遷移。因此，同種藥物的修飾可能會影響腎毒性的發(fā)生率和嚴重程度?；颊咴诮邮苊庖咝灾委煏r，應定期在治療前進行血清學檢查（包括電解質和腎功能等）。若發(fā)現(xiàn)腎功能指標檢測異常，需立即停止使用PD-1/PD-L1 單抗藥物，嚴重者需要進行腎穿刺活檢。

2.5 免疫相關性肺炎

據(jù)報道，在PD-1/PD-L1 單抗單獨給藥時，免疫性治療引起免疫相關肺炎的發(fā)生率＜5%，而進行PD-1/PD-L1單抗聯(lián)合治療后該發(fā)生率反而提高，中位發(fā)病時間為10～12 周，其初始癥狀可能是非特異性的。不同類型的腫瘤中免疫性相關肺炎的發(fā)生率不同，NSCLC 和黑色素瘤患者≥3 級irAE 的發(fā)生率較高［35］。

PD-1/PD-L1 單抗引起相關肺炎的確切機制尚不清楚。有報道認為，T 淋巴細胞可在急性感染期間調節(jié)樹突狀細胞和巨噬細胞功能。此外，PD-1可誘導負反饋減弱先天性Toll樣受體和細胞因子信號傳導引起的免疫炎癥反應和組織損傷［36-38］。PD-1單抗引起肺部不良反應的主要癥狀有呼吸困難、肺炎、急性纖維蛋白機化性肺炎、機化性肺炎、嗜酸性粒細胞性肺炎、成人呼吸窘迫綜合征和肺空洞等。應定期監(jiān)測患者肺功能和連續(xù)脈搏血氧飽和度，并適當補充氧氣。出現(xiàn)3級或4級irAE 相關性肺炎的患者應入院，接受專家會診，并接受大劑量全身性皮質類固醇治療［39］。如果在3～6 h的初始觀察期內癥狀出現(xiàn)進展，具有2 級irAE 相關性肺炎的患者也應接受全身性皮質類固醇治療和住院治療。免疫相關性肺炎一旦發(fā)生，發(fā)病速度極快。因此，對接受PD-1/PD-L1 單抗藥物治療的癌癥患者進行及時和高效地檢測能明顯降低其發(fā)病率和死亡率［40］。

2.6 風濕性免疫疾病

在ICI治療期間約15%的患者報告了風濕性關節(jié)痛和幾種風濕病并發(fā)癥，包括關節(jié)痛、炎性關節(jié)炎、類風濕性關節(jié)炎樣疾病、炎性肌病、硬皮病和血管炎等。這些并發(fā)癥在作用于PD-1 軸的ICI 治療中更為常見，且往往比大多數(shù)其他irAE 發(fā)生較晚［41-42］。類似類風濕性關節(jié)炎和血清陰性脊柱關節(jié)病的綜合征中的一小部分患者伴有類風濕因子或抗環(huán)瓜氨酸肽抗體滴度升高，這類患者通?？墒褂脻娔崴蛇M行治療，但對于類固醇耐藥患者應使用改善疾病的抗風濕藥物或腫瘤壞死因子α 抑制劑（如英夫利昔單抗）進行治療，且根據(jù)患者狀態(tài)可適當延長治療時間甚至長期治療［43］。

3 PD-1/PD-L1單抗藥物引起免疫相關不良反應的可能機制

目前，關于PD-1/PD-L1 單抗藥物引起irAE 的機制尚不明確，大多認為可能與細胞因子釋放綜合征（cytokine-release syndrome，CRS）有關。CRS是一種不受控制的全身性炎癥反應，可能危及生命?；颊咄ǔＴ诿庖咧委? 周內或注射派姆單抗（lambrolizumab）1 d 后出現(xiàn)CRS，常伴隨特征性發(fā)熱、全身不適、肌痛和其他類似流感的癥狀。不同患者的癥狀在范圍、嚴重程度和持續(xù)時間上有很大差異。嚴重情況下，患者可能會出現(xiàn)低血壓、毛細血管滲漏、缺氧、肺水腫、多器官功能衰竭，甚至可能死亡［44］。最近批準的幾種新型免疫治療藥物如派姆單抗和德瓦魯單抗（durvalumab）等的使用與CRS的高風險相關［45］。

有研究表明，CRS 可能是由腫瘤和免疫效應細胞之間的相互作用導致大量細胞因子釋放所致。細胞因子的初始來源可以是靶細胞本身，也可以是已募集到腫瘤部位的免疫細胞。這些“連鎖反應”導致免疫細胞過度激活，如巨噬細胞在正反饋回路中進一步誘導IL-1、IL-6、IL-8、IL-10 和單核細胞趨化蛋白1 等炎癥反應細胞因子的釋放，最終導致細胞因子風暴（圖3）［46］。其中，IL-6 有助于宿主防御感染和組織損傷。高水平的IL-6 可以激活凝血途徑和血管內皮細胞，抑制心肌功能，但在對抗環(huán)境壓力的同時IL-6 的過量分泌會導致細胞因子風暴的產(chǎn)生［47］。據(jù)報道，使用PD-1/PD-L1 單抗治療黑色素瘤、腎細胞癌和結直腸癌等時引起的自身免疫內分泌疾病與免疫耐受的破壞相關，如甲狀腺功能障礙患者的自身甲狀腺抗體增加［48］和糖尿病患者特異性CD8+T細胞抗原增加［49］。

圖3 PD-1/PD-L1 單抗藥物導致細胞因子釋放綜合征發(fā)病機制.IFN-γ：干擾素γ；TNF-α：腫瘤壞死因子α；IL-6：白細胞介素6；MCP-1：單核細胞趨化蛋白1.

臨床上大多是CTLA-4 單抗與PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合使用。免疫檢查點分子CTLA-4 和PD-1/PD-L1 存在于T 細胞表面，并與位于抗原呈遞細胞或靶細胞表面的受體結合。PD-1 在免疫細胞中的表達模式與CTLA-4 有一些相似之處。CTLA-4 的作用在于T 細胞受體識別抗原后，通過T 細胞上的CD28和抗原呈遞細胞上的CD80/86相互作用介導的共刺激。此外，CTLA-4在活化的T細胞、CD25+、CD4+和Treg 細胞亞群上被誘導表達［50］。由于CTLA-4 與CD28 的同源性約為30%，CTLA-4 以較高的親和力結合CD80/86，并干擾CD28 與CD80/86 的結合，通過降低IL-2 和IL-2 受體的表達導致T細胞介導的免疫應答下降。此外，CTLA-4 在Treg細胞上的表達也會產(chǎn)生免疫抑制作用。在腫瘤微環(huán)境中，抗CTLA-4 治療可干擾T 細胞分化，并在周圍清除Treg細胞［51］。

另外，PD-1 是免疫球蛋白表基因家族成員，作為一種抑制性受體，在活化的T 細胞和B 細胞表面表達，以維持外周耐受［52］。PD-1 可與PD-L1 和PD-L2 相互作用，這2 種配體不僅在抗原遞呈細胞上表達，而且在外周血組織中也有表達?？乖f呈細胞在干擾素γ（interferon-γ，IFN-γ）或IL-17A 刺激下強表達PD-L1，而PD-L2 的表達受IL-4 刺激的驅動［53］。此外，在Th1介導的接觸超敏反應、Th2介導的特應性皮炎樣皮膚炎癥反應、Th17介導的銀屑病樣皮炎小鼠模型中實驗表明，PD-L1 敲除小鼠中Th1 和Th17 型免疫模型均被加速，而PD-L2 敲除小鼠中Th2 型免疫模型的表型加重［54］。綜上所述，PD-L1 在Th1 和Th17 型免疫中起主導作用，而PD-L2 參與Th2 型免疫。上述結果表明，抑制PD-1信號通路可誘導多種類型的irAE，然而阻斷PD-L1與PD-1 的結合可能只能誘導Th1 和Th17 介導的irAE。

4 PD-1/PD-L1單抗藥物其他罕見免疫相關不良反應

4.1 心臟毒性

由于PD-1 和PD-L1 均在人心肌細胞中表達，腫瘤浸潤性淋巴細胞在腫瘤抗原長期刺激下高表達PD-1。PD-L1與PD-1結合后可誘導T細胞凋亡、失能和耗竭，進而抑制抗腫瘤功能。當PD-1/PD-L1作為淋巴瘤的治療靶點時，易引發(fā)心臟毒性不良反應。ICI 相關的心臟毒性很少見，且診斷復雜，但死亡率高達27%～50%。據(jù)統(tǒng)計，約0.9‰接受ICI 治療的患者會產(chǎn)生心臟毒性，與單藥治療相比，聯(lián)合使用ICI 治療相關心臟毒性的風險會提高5 倍［55］。其主要的臨床癥狀有心臟驟停、心力衰竭、心肌梗死、心肌炎、心包炎、心肌病、心包填塞、心臟傳導阻滯和心肌纖維化等。心臟毒性的中位發(fā)病時間為治療開始后的第17～34 天，但也可能發(fā)生在治療后6周或更長時間［56-58］。

臨床上通常使用心臟生物標志物血清肌鈣蛋白對免疫相關心臟毒性進行診斷，同時應密切監(jiān)測患者其他并發(fā)癥，包括心律失常和心力衰竭等，并咨詢心臟病專家進行管理。此外，如若患者有心包積液伴填塞生理的癥狀需要及時進行心包引流［59］；同時考慮到心源性猝死的可能性，應立即停用ICI治療并開始全身性大劑量皮質類固醇治療。

4.2 眼毒性

眼部毒性在單用PD-1 抑制劑或聯(lián)合治療中均有報道。最常見的眼部irAE 是干眼癥，此外也包括葡萄膜炎、潰瘍性角膜炎、脈絡膜新生血管和眼眶炎癥等幾種眼部疾病。眼部irAE 程度應由眼科專家進行評估，輕度irAE 可用眼部潤滑劑和外用皮質類固醇治療，而嚴重炎癥或對局部治療無反應的患者應使用全身性皮質類固醇［60］。

4.3 神經(jīng)系統(tǒng)毒性

PD-1/PD-L1 單抗聯(lián)合CTLA-4 單抗治療肺癌時發(fā)現(xiàn)免疫介導性腦炎等神經(jīng)系統(tǒng)毒性。經(jīng)ICI 治療患者中，神經(jīng)系統(tǒng)irAE 發(fā)生率為6%～12%，并且通常屬于輕度級別。輕度神經(jīng)系統(tǒng)irAE 包括頭痛、頭暈和感覺障礙等非特異性癥狀。重度神經(jīng)系統(tǒng)irAE 很少見，發(fā)病率＜1%［61］，癥狀包括腦膜炎、腦炎、貝爾麻痹、格林巴利綜合征、中樞神經(jīng)系統(tǒng)脫髓鞘和重癥肌無力等［62］。神經(jīng)系統(tǒng)irAE 診斷困難，應根據(jù)需要通過中樞神經(jīng)系統(tǒng)影像學檢查和腦脊液分析進行評估。當神經(jīng)系統(tǒng)irAE 確診后，應中斷相應ICI 治療并開始全身性皮質類固醇治療。而對皮質類固醇和靜脈注射免疫球蛋白無反應的ICI 相關腦炎病例，可使用利妥昔單抗（rituximab）進行治療，但現(xiàn)有文獻僅限于病例報告［63］。

5 幾種PD-1/PD-L1單抗藥物的免疫相關不良反應

5.1 PD-1單抗

5.1.1 納武利尤單抗

納武利尤單抗已被批準用于治療轉移性NSCLC。臨床試驗表明，與細胞毒性藥物化療相比，納武利尤單抗可有效延長患者的生存期［64］。該單抗在NSCLC 患者群體中有比較良好的耐受性，在129例NSCLC 患者中僅有14%出現(xiàn)反復發(fā)作的3 級irAE 或嚴重4 級irAE。此外，大量納武利尤單抗Ⅰ期臨床試驗數(shù)據(jù)表明，用藥患者主要產(chǎn)生3 級或4 級irAE，主要的irAE 表現(xiàn)為消化系統(tǒng)紊亂和內分泌失調，此時應永久性停用納武利單抗［65］。

5.1.2 帕博利珠單抗

帕博利珠單抗是一種人源化單克隆IgG4κ 抗PD-1單抗，其與PD-1結合而不與Fc受體結合或激活補體，因此無細胞毒性。

由于最佳治療時間未確定，帕博利珠單抗可給予2年治療時間，其irAE 可發(fā)生在治療后期甚至停止治療后。目前的數(shù)據(jù)表明，帕博利珠單抗治療后會出現(xiàn)罕見的危及生命或致命的irAE 病例，包括嚴重的皮膚反應和暴發(fā)性1 型糖尿病［66］。1～2 級irAE通?？梢詫ΠY處理，如高達20%患者出現(xiàn)的疲勞癥狀。對于內分泌型的irAE 可能需要特殊治療，如激素替代療法（甲狀腺功能減退和糖尿病），其中甲狀腺功能減退可能是輕微的，在甲狀腺素實際下降之前，促甲狀腺激素會無癥狀地增加，因此接受帕博利珠單抗治療的患者應定期監(jiān)測甲狀腺功能。對于肺炎，這是相對少見且更嚴重的irAE（1～4 級：4%～6%；3～4 級：0%～2%），可能引起更高的發(fā)病率甚至死亡率，臨床表現(xiàn)從肺部浸潤到嚴重肺炎。在已有肺部疾病的患者中，病情可能會迅速惡化。因此，需要及時識別肺炎等級并進行相應治療。1 級肺炎（有臨床癥狀但無影像學改變）通常需要密切的臨床和放射學監(jiān)測。對于2 級irAE 相關性肺炎，皮質類固醇治療是必要的；3 級和4 級irAE 相關性肺炎需要大劑量皮質類固醇治療或永久停止免疫治療［67］。

5.2 PD-L1單抗

5.2.1 阿替利珠單抗

阿替利珠單抗是一種人源化單抗，作為PD-L1阻斷劑選擇性靶向PD-L1 以防止與受體PD-1 和B7-1（一種共刺激細胞表面蛋白）相互作用，逆轉T細胞抑制。2016年，單藥阿替利珠單抗被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準用于治療轉移性尿路上皮癌和NSCLC［68］。阿替利珠單抗也被證明在其他實體瘤患者中具有良好的安全性和臨床療效。在Ⅰ期臨床中其主要有乏力、低熱和惡心等輕度不良反應，安全性較好，很少發(fā)生嚴重不良反應。

5.2.2 德瓦魯單抗

德瓦魯單抗是2017年獲得美國FDA 批準上市的PD-L1 單抗。臨床數(shù)據(jù)表明，其安全性較好，目前尚未發(fā)現(xiàn)會引發(fā)很嚴重的不良反應發(fā)生，如肺炎、爆發(fā)性高血糖和結腸炎等［69］。

5.2.3 阿維魯單抗

阿維魯單抗（avelumab）是一種完全人IgG1單抗，通過免疫檢查點抑制和抗體依賴細胞介導的細胞毒性殺死癌細胞。在一項包含3935 例癌癥患者的臨床療效和不良反應試驗中發(fā)現(xiàn)，與常規(guī)治療相比，阿維魯單抗可治療多種腫瘤且可降低irAE 的發(fā)生率，其綜合客觀有效率為14.18%。與PD-L1 陰性患者相比，PD-L1 陽性患者對阿維魯單抗單藥治療響應率高。使用阿維魯單抗后的治療相關不良事件（treatment-related adverse event，TRAE）的總發(fā)生率為73.78%，高級別TRAE 的總發(fā)生率為14.44%，嚴重TRAE 的總發(fā)生率為6.07%，致命TRA 的總發(fā)生率為0.44%，免疫相關TRA 的總發(fā)生率為17.86%，高級別TRAE 的總發(fā)生率為3.22%［70］。

6 PD-1/PD-L1單抗藥物免疫治療后的超進展疾病現(xiàn)象

ICI 如PD-1/PD-L1 單抗和CTLA-4 單抗對多種癌癥患者均有效，然而其引發(fā)的另一嚴重不良反應——HPD 目前逐漸受到關注。HPD 是抗PD-1/PD-L1 治療癌癥患者出現(xiàn)的一種新的進展模式，其發(fā)生發(fā)展十分迅速，患者的生存率低，這也限制了ICI的臨床應用。因此，提前預測HPD 風險、提出有效的治療方案非常必要［71］。

6.1 超進展疾病定義和評價

ICI 因其在不同腫瘤類型中具有持久而顯著的作用，并大大延長患者生存時間。因此，ICI 正逐漸取代化療成為晚期惡性腫瘤治療的基石。然而，并非所有患者都能對ICI 產(chǎn)生反應，甚至在許多臨床研究中觀察到ICI 治療后腫瘤快速生長，包括腫瘤細胞加速增殖和疾病快速進展。這種快速進展現(xiàn)象稱為HPD［72］。作為一種新型的腫瘤反應，HPD的特點是腫瘤以意想不到的速度快速進展。目前臨床上通常以治療失敗時間（time to treatment failure，TTF）、腫瘤體積增長速度（tumor growth rate，TGR）以及腫瘤生長動力學（tumor growth kinetics，TGK）來衡量是否屬于HPD，包括TTF≤2 個月、TGR≥2以及TGK≥2［73］。

黑色素瘤、肺癌、腎癌、結直腸癌和尿路上皮癌等患者，使用PD-1/PD-L1 抑制劑治療的HPD（12/131）的發(fā)病率相比于化療組患者增加9%，這也表明HPD 發(fā)病不限于特定的腫瘤。此外，基于多種癌癥的Ⅰ期治療中的TGR 標準，182 例使用ICI 患者HPD的發(fā)病率為7%［74］。

6.2 超進展疾病的生物標志物

HPD 已在多種癌癥中發(fā)現(xiàn)，包括NSCLC、頭頸部鱗癌、黑色素瘤、淋巴瘤以及結直腸癌、尿路上皮癌、膽道癌和卵巢癌等。此外，未發(fā)現(xiàn)HPD 與其他臨床特征之間存在關聯(lián)，包括血液成分、基線治療時使用皮質類固醇的情況（由RECIST 估計）、全身系統(tǒng)治療、常規(guī)評估的生化參數(shù)（如淋巴細胞計數(shù)和細胞群）、PD-1/PD-L1 表達和RMH 評分等。為避免ICI 治療引起的損傷，開發(fā)腫瘤細胞生物標志物和腫瘤微環(huán)境生物標志物用于HPD 預測非常必要。

Treg 細胞是CD4+細胞的一個亞群，可特異性表達叉頭盒蛋白P3（FoxP3），在調節(jié)腫瘤微環(huán)境中的抗腫瘤T細胞反應中發(fā)揮關鍵作用。PD-1/PD-L1在Treg 細胞上表達，因此Treg 細胞的活性可能受到PD-1/PD-L1 阻斷的影響。據(jù)報道，人類和小鼠中PD-1 的阻斷或缺乏均會增強Treg 細胞活化［75-76］。PD-1 阻斷治療增加Treg 細胞中的T 細胞受體和CD28 信號，從而增強CD4+T 和CD8+T 細胞的增殖和抑制活性，進一步引起強烈免疫抑制從而阻礙效應T細胞的功能。其次，PD-1阻斷治療通過限制抗原呈遞細胞的激活和CD8+T 細胞的進入（共刺激分子CD80/CD86 的下調），使具有高表達CTLA-4的活化PD-1+Treg細胞募集更多的Treg細胞。IL-2 被激活的PD-1+Treg 細胞迅速吸收，并在腫瘤反應中遠離效應T 細胞。在PD-1/PD-L1 單抗藥物治療后，腺苷和吲哚胺2，3-雙加氧酶均被上調，以促進Treg 細胞的擴增和誘導。Treg 細胞通過抑制免疫效應細胞的細胞毒活性來抑制IFN-γ。一般來說，PD-1 阻斷治療的抗腫瘤功效可能受PD-1+Treg 細胞和效應T 細胞的調節(jié)。而在HPD中，由于PD1+Treg 細胞的優(yōu)勢狀態(tài)和效應T 細胞從殺傷中逃逸，腫瘤細胞會不受控制地生長［77-78］。

T 細胞功能障礙定義為T 細胞衰竭，抑制性受體的種類和數(shù)量顯著增加。抑制性受體包括有PD-1、淋巴細胞活化基因3（lymphocyte activation gene-3，LAG-3）、T 細胞免疫球蛋白和ITIM 結構域（T cell immunoresceptor with immunoglobulin and ITIM domains）和T 細胞免疫球蛋白黏蛋白3（T cell immunoglobulin and mucin domain-containing protein 3，TIM3）。此外，T 細胞的功能障礙包括細胞因子產(chǎn)生減少、殺傷效果受損和增殖不足。在經(jīng)ICI治療后，代償性免疫檢查點可能過度表達，從而調節(jié)局部免疫抑制和逃逸。研究發(fā)現(xiàn)，在2例NSCLC患者和肺腺癌小鼠模型中使用ICI 發(fā)生腫瘤進展時，其腫瘤浸潤性CD8+T 細胞中均發(fā)現(xiàn)了TIM3 過表達［79］。同樣，在卵巢癌小鼠模型中，PD-1 阻斷導致細胞毒性CD8+T 細胞上的CTLA-4 和LAG3 上調［80］。隨著上述代償性受體的表達，CD8+T細胞在產(chǎn)生細胞因子、增殖和遷移等方面表現(xiàn)出嚴重的功能障礙。由于高濃度的新抗原，HPD 患者衰竭的T細胞會被再次衰竭，無法重新成為清除舊抗原的記憶T細胞。此外，在ICI治療期間，PD-1/PD-L2抑制性信號通路的組合可抑制T 細胞，PD-1 或CD80 通常不與T 細胞表面PD-L2 結合而是在內皮細胞、巨噬細胞和樹突狀細胞上表達［81］。

M1和M2腫瘤相關巨噬細胞（tumor-associated macrophages，TAM）是參與免疫治療反應的TAM的亞型。M2 巨噬細胞與促腫瘤特性有關，而M1 巨噬細胞則促進抗腫瘤免疫。臨床研究發(fā)現(xiàn)，M2 巨噬細胞的存在與多種腫瘤的不良預后相關［82］。在小鼠肺腺癌模型中，TAM 的消耗可能會抑制腫瘤的生長，由于趨化因子C-C 基序受體2（recombinant chemokine C-C-motif receptor 2）激活和趨化因子C-C 基序配體2（chemokine C-C motif ligand 2）信號傳導的破壞導致M2巨噬細胞募集減少［83］。已有研究表明，巨噬細胞能直接抑制T細胞的反應，阻斷巨噬細胞集落刺激生長因子與受體如集落刺激因子1 受體（colony-stimulating factor 1 receptor，CSF-1R）的結合可能導致腫瘤排斥。在胰腺癌模型中，增加IFN-γ 產(chǎn)生和降低M2 巨噬細胞均有助于克服潛在耐藥性。此外，聯(lián)合使用PD-1 或CTLA-4 單抗阻斷CSF-1R，可加強腫瘤消退。據(jù)報道，用PD-1 單抗治療后，M2 巨噬細胞（M2 樣CD163+CD33+PD-L1+簇狀上皮樣巨噬細胞）浸潤增加，加速腫瘤進展，這可能是由于Fc 受體與PD-1/PD-L1 單抗特異性免疫表型之間的結合會引發(fā)M2巨噬細胞的聚集，導致M2 巨噬細胞的功能重編程為更具侵襲性的促腫瘤表型。因此，HPD 傾向于在具有特定遺傳和免疫特征的患者中誘發(fā)［84］。綜上，PD-1/PD-L1 單抗藥物治療中，Treg 細胞可能存在的HPD的生物標志物見圖4。

圖4 PD-1/PD-L1 單抗藥物治療中發(fā)生超進展疾病可能存在的生物標志物.APC：抗原呈遞細胞；FoxP3：叉頭盒蛋白P3；TCR：T細胞（抗原）受體.

6.3 超進展疾病可能的發(fā)生機制

腫瘤細胞的內在機制和外在機制共同驅動了對抗癌免疫療法的初步耐藥性。腫瘤細胞的內在機制包括腫瘤細胞中腫瘤抗原表達和抗原呈遞的缺失，其主要是通過人白細胞抗原表達的缺失或抗原處理機制的改變以及腫瘤細胞內分泌失調導致的。編碼PD-L1基因的固有表達，或由于IFN-γ 信號通路突變，特別是非受體酪氨酸激酶1/2 突變，均能導致腫瘤細胞對T細胞不敏感［85-86］。腫瘤細胞的外在機制包括替代性免疫檢查點（如LAG-3 或TIM3）的表達使T 細胞衰竭；腫瘤浸潤免疫抑制細胞如Treg 細胞、M2（CD68+CD163+）巨噬細胞或骨髓來源抑制性細胞浸潤；參與免疫抑制代謝途徑相關酶如吲哚胺2，3-二氧化酶1 或精氨酸酶1/2 的過度表達，以及向腫瘤微環(huán)境釋放免疫抑制細胞因子（如IL-10 或TGF-β）或代謝產(chǎn)物（如ATP、ADP 或腺苷）。此外，PD-1/PD-L1單抗治療中HPD的發(fā)生還可能是由免疫相關因子的多效效應和免疫信號通路的冗余（redundancy）等多種生理機制引起的（圖5）。

圖5 阻斷PD-1/PD-L1通路造成超進展疾病可能的機制.A：PD-1/PD-L1軸的阻斷可能在功能上促進調節(jié)性T（Treg）細胞，導致免疫抑制腫瘤微環(huán)境；B：PD-1/PD-L1 被阻斷后可能導致T 細胞耗竭增加；C：PD-1/PDL1 抑制可能會影響免疫抑制細胞亞群極化，如M2 巨噬細胞、樹突狀細胞（DC）或髓源性抑制細胞（MDSC），導致免疫抑制細胞因子或可溶性介質分泌；D：PD-1/PD-L1 阻斷可能觸發(fā)由輔助T 細胞1（Th1）和Th17 細胞介導的不受控制的炎癥反應；E：PD-1/PD-L1阻斷可能通過激活致癌信號通路直接影響腫瘤細胞.LAG3：淋巴細胞活化基因3；IDO：吲哚胺2，3-雙加氧酶；MDSC：骨髓來源抑制性細胞；TIM3：T 細胞免疫球蛋白及粘蛋白結構域分子3；ANGPT2：血管生成素2.

盡管對HPD 發(fā)生機制有一定的了解，但HPD分子和免疫學基礎研究仍不能滿足臨床醫(yī)學需求，ICI 的耐藥性與腫瘤生長之間的相互作用關系仍需進一步探索。目前進行的大多數(shù)非臨床研究均集中在免疫檢查點在驅動腫瘤和促進免疫抑制中的作用［87］，但ICI 或其他分子也可能有助于癌癥免疫編輯（cancer immunoediting）［88］?？傊?，為更好地監(jiān)測患者病程并為患者選擇最佳的治療方法，在臨床使用ICI 藥物時免疫檢查點是需要重點關注的因素。

6.4 超進展疾病風險預警和預案策略

目前尚無評估HPD風險的統(tǒng)一標準，臨床上應探索治療HPD 患者的有效策略。表現(xiàn)出HPD 臨床特征的患者應暫停進一步的ICI 治療，臨床狀況良好的患者應及早重新評估并改用另一種可能有效的治療方法，如化療。然而，HPD 的快速惡化限制了對患者進行其他治療的機會。由于缺乏相關文獻報道，化療是否影響HPD患者的總生存期尚不清楚。已有研究報道，免疫治療進展后患者對化療的反應并不理想［89-90］。關于腫瘤免疫微環(huán)境的研究將有助于識別特定的免疫抑制細胞亞群和替代性免疫檢查點，這為進一步探索免疫調節(jié)劑提供了思路?？傊?，應嘗試評估ICI使用時HPD狀態(tài)，并預先與患者溝通HPD 風險，充分告知利弊及HPD 可能；再優(yōu)化當前免疫療效評價體系，從而獲得最佳管理，使患者從替代療法中更多獲益。

7 結語

免疫檢查點阻斷是一種越來越重要的癌癥治療方法。ICI治療較化療具有更好的安全性，且大多數(shù)不良反應可逆。盡管在免疫治療后會普遍發(fā)生irAE 且癥狀較輕，但其發(fā)展為≥3 級后致死率非常高。另外，心肌炎、肺炎、結腸炎和神經(jīng)系統(tǒng)等不良反應一旦發(fā)生也會直接導致患者死亡。中度至重度irAE 的管理通常包括停止ICI 治療和開始使用免疫抑制劑如皮質類固醇。此外，免疫治療出現(xiàn)HPD也逐漸引起人們的關注。有數(shù)據(jù)表明，9%～23%患者在PD-1/PD-L1 單抗藥物治療期間發(fā)生了腫瘤的快速生長。當然，特定抗腫瘤療法可能刺激腫瘤進展的觀點仍存在爭議。免疫治療出現(xiàn)HPD 的原因很多，目前還無法通過單一的治療方法克服，需進一步評估患者對ICI 治療的反應，進行多維研究，整合最佳方法，以識別和管理HPD 患者，得到治療最大獲益。綜上所述，目前PD-1/PD-L1 單抗藥物irAE的機制研究和生物標志物的篩選可能是未來研究的熱點，相信其可以給癌癥患者帶來更大的獲益。