• <tr id="yyy80"></tr>
  • <sup id="yyy80"></sup>
  • <tfoot id="yyy80"><noscript id="yyy80"></noscript></tfoot>
  • 99热精品在线国产_美女午夜性视频免费_国产精品国产高清国产av_av欧美777_自拍偷自拍亚洲精品老妇_亚洲熟女精品中文字幕_www日本黄色视频网_国产精品野战在线观看 ?

    頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(ASBT)在肝膽疾病中的作用

    2024-03-13 02:54:49謝曉暄杜麗娜郭紫云
    臨床肝膽病雜志 2024年1期
    關鍵詞:重吸收淤積肝膽

    謝曉暄,杜麗娜,郭紫云,楊 燕

    國家兒童醫(yī)學中心,首都醫(yī)科大學附屬北京兒童醫(yī)院中醫(yī)科,北京 100045

    膽汁酸(bile acid,BA)肝腸循環(huán)是維持膽酸池穩(wěn)態(tài)的重要調(diào)控環(huán)節(jié),位于回腸末端的頂端鈉依賴性膽汁酸轉(zhuǎn)運蛋白(apical sodium-dependent bile acid transporter,ASBT)是負責BA 腸道重吸收的關鍵轉(zhuǎn)運體。ASBT 過表達或者功能亢奮引起B(yǎng)A 重吸收增加,可以引起多種肝膽疾病,因此該蛋白也被確定為有前景的藥物靶點之一,對肝膽疾病的研究具有重要意義。既往ASBT 相關綜述涉及的肝膽疾病較少,或以代謝性疾病為重點,隨著研究進展,發(fā)現(xiàn)越來越多的肝膽疾病與ASBT 有關?,F(xiàn)就ASBT 的多種表達調(diào)控機制以及相關肝膽疾病的發(fā)生和治療研究進展作一綜述。

    1 ASBT概述

    1.1 ASBT 的結(jié)構(gòu)與功能 人類ASBT 基因定位于染色體13q33,DNA 序列全長約24 kb,含有6 個外顯子,編碼一種由348 個氨基酸構(gòu)成的主動轉(zhuǎn)運體蛋白,具有7 個跨膜域,羧基端在胞內(nèi),氨基端在胞外且有糖基化位點[1]。ASBT 主要分布于末端回腸上皮細胞的頂端刷狀緣膜中,在腎近端小管頂膜和大膽管上皮也有相對較低的表達[1-2]。在人的十二指腸、心臟、肺、睪丸、子宮、胎盤、卵巢和大腦中能夠檢測到ASBT mRNA,但未檢測到蛋白質(zhì)[3]。

    BA 對于糖脂代謝、炎癥反應、細胞毒性、細胞自噬等生物學過程均起到重要作用[4],其主要在“肝-膽-腸腔腸上皮-靜脈端口-肝臟”的循環(huán)中保持穩(wěn)態(tài),這被稱為BA 的腸肝循環(huán),而回腸ASBT 在腸肝循環(huán)中的作用是無可替代的。ASBT 以Na+與BA 偶聯(lián)化學計量2∶1 的比例,利用細胞內(nèi)負電位與Na+濃度梯度主動轉(zhuǎn)運BA,該傳輸機制被認為是電梯式的交替通道模型[5]。ASBT 將BA 從腸道內(nèi)腔重吸收回腸細胞,回腸膽汁酸結(jié)合蛋白協(xié)助將BA 轉(zhuǎn)運到基底外側(cè)膜,降低了BA 對腸上皮細胞的毒性。此外,腎近曲小管上的ASBT 對BA 也有一定的重吸收作用,這在一定情況下起到適應性調(diào)節(jié)作用。

    1.2 ASBT表達調(diào)控 首先,ASBT基因表達在轉(zhuǎn)錄水平上受到嚴格調(diào)控。ASBT 基因啟動子發(fā)揮活性的最小構(gòu)建體包含3 個功能性肝細胞核因子1-α(hepatic nuclear factor 1 alpha,HNF1-α)識別位點,當ASBT上游基因去乙?;? 被阻斷后,HNF1-α 表達下降,下調(diào)ASBT 的表達,減少了回腸BA 的重吸收[6]。Krüppel 樣轉(zhuǎn)錄因子9能夠促進末端回腸ASBT 的表達,并通過成纖維細胞生長因子15(fibroblast growth factor 15,F(xiàn)GF15)信號通路減少肝臟中BA 的產(chǎn)生[7]。尾型同源盒轉(zhuǎn)錄因子(caudaltype homeoboxgene transcription factor,CDX)是調(diào)控腸上皮細胞分化和增殖的轉(zhuǎn)錄因子,研究[8]發(fā)現(xiàn)CDX1和CDX2能夠誘導ASBT 啟動子的活性;激活蛋白1(activator protein 1,AP-1)是細胞中的一種轉(zhuǎn)錄激活因子,ASBT 啟動子包含2個AP-1作用元件,相應的異源二聚體與上下游不同位點AP-1 結(jié)合可以分別對ASBT 的活性起到增加和抑制作用[9]。

    其次,多種核受體對ASBT 的表達均有明確的調(diào)控作用。其中法尼醇X 受體(farnesoid X receptor,F(xiàn)XR)對ASBT 的表達起到極其關鍵的作用,一是FXR 被激活后,小分子異源二聚體伴侶(small heterodimer partner,SHP)的表達上調(diào),并與ASBT 啟動子的肝受體同系物-1 轉(zhuǎn)錄結(jié)合位點結(jié)合,從而抑制ASBT 基因的表達[10];二是BA與FXR 結(jié)合后可誘導產(chǎn)生FGF15/19,抑制ASBT 在回腸的表達[11]。其他核受體[3]如過氧化物酶體增殖物激活受體α,可以與維甲酸X 受體形成異源二聚體結(jié)合到ASBT 基因上的DR1 元件上,反式激活ASBT 基因表達;糖皮質(zhì)激素受體、維生素D 受體均可作為反式激活因子正向調(diào)節(jié)ASBT的表達,從而增加BA重吸收。

    此外,腸道微生物群亦與ASBT 的表達密切相關。生理條件下,腸道微生物群可以刺激轉(zhuǎn)錄因子GATA4,抑制ASBT 的表達,將ASBT 的表達限制在回腸末端[12];腸道微生物區(qū)系減弱會降低對ASBT 的抑制,增加BA 的吸收和減少BA的合成[13-14]。

    綜上,ASBT 的表達受多種因素的影響,在生理和病理過程中都起著至關重要的作用。

    2 ASBT在肝膽疾病中的作用

    2.1 進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥(progressive familial intrahepatic cholestasis,PFIC)PFIC是基因相關性膽汁分泌缺陷所造成的一種疾病,其中PFIC-1發(fā)病與ATP8B1基因突變引起家族性肝內(nèi)膽汁淤積相關蛋白1 缺陷有關[14]。有研究者[15]在PFIC-1 患者的回腸活檢和Caco-2細胞中發(fā)現(xiàn)ATP8B1 的缺乏與FXR 減少和ASBT 轉(zhuǎn)錄水平提高有關,推測ATP8B1 缺陷抑制蛋白激酶Cζ 的活性,使FXR 磷酸化受損,ASBT 啟動子活性增強,從而使ASBT 表達與功能增強,BA 被大量重吸收后,導致膽汁淤積。然而,van der Mark 等[15]提出了不同的看法,其肯定了ATP8B1 對ASBT 在Caco-2 細胞的頂端定位的重要性,在ATP8B1 基因缺失的Caco-2 細胞中,ASBT 在頂端膜表達顯著降低,這可能與PFIC-1 患者的慢性腹瀉有關。研究差異的原因可能是使用的細胞系不同以及培養(yǎng)條件不同。ASBT 的下調(diào)可以通過阻斷腸肝循環(huán)減少PFIC 患者膽鹽池的大小,近年來研究[16]發(fā)現(xiàn)ASBT 抑制劑可以改善患兒瘙癢癥狀,這似乎提供了一種新的治療PFIC的方法,有可能顯著改善受影響兒童的治療前景。

    2.2 Alagille 綜合征(Alagille syndrome,ALGS)ALGS 是一種常在嬰兒期發(fā)病的常染色體顯性遺傳性疾病,以膽管減少或缺乏、膽汁淤積和不同程度的肝外器官受累為特征。ALGS 臨床表現(xiàn)之一是嚴重的瘙癢,以陣發(fā)性發(fā)作,夜間加重為特點,嚴重影響患兒睡眠,降低其生活質(zhì)量。抑制ASBT可導致BA腸肝循環(huán)中斷,BA腸道重吸收減少,更多的BA將分泌至結(jié)腸以刺激結(jié)腸動力,增加BA的排泄,從而減少膽汁淤積和改善瘙癢癥狀。2021 年,ASBT抑制劑氯馬昔巴特被用于治療1歲及以上的ALGS患者的膽汁淤積性瘙癢[17]。研究[18]證明氯馬昔巴特治療對ALGS患兒的生活質(zhì)量產(chǎn)生積極影響。

    2.3 梗阻性膽汁淤積 如果肝內(nèi)外膽管因結(jié)石、腫瘤浸潤或壓迫及手術損傷出現(xiàn)梗阻時,可發(fā)生梗阻性膽汁淤積。梗阻性膽汁淤積患者可能存在適應性ASBT 基因表達下調(diào),這代表了一種防止肝毒性BA 積聚的機制。在梗阻性膽汁淤積模型小鼠中,ASBT 基因敲除后大鼠的肝損傷減少,保護作用可能是由于BA 池的減少和腎臟BA 的排泄增加[19]。在膽管結(jié)扎小鼠中,給予全身性ASBT 抑制劑可以增加尿BA 清除,降低血清BA 水平,同時改善肝損傷標志物[20]。這項研究證明了開發(fā)全身性ASBT 抑制劑的合理性,全身性ASBT 抑制劑引起的腎臟BA 排泄的增加可能有助于進一步降低結(jié)腸BA 負荷,并改善相關不必要的副作用。

    2.4 妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥(intrahepatic cholestasis of pregnancy,ICP)ICP 是妊娠晚期特異性肝病,明顯增加圍產(chǎn)兒不良結(jié)局,需要密切關注[21]。ICP 發(fā)病機制尚不清楚,目前發(fā)現(xiàn)許多微小核糖核酸(microRNA,miRNA)與一些妊娠并發(fā)癥及合并癥的發(fā)生發(fā)展有關。王林若等[22]研究發(fā)現(xiàn)miR-221/222在ICP胎盤組織中表達升高,而其預測靶基因ASBT 的表達則下降,miR-221/222 mimic 轉(zhuǎn)染正常滋養(yǎng)細胞HTR-8 后,ASBT 基因表達下降,兩者之間可能存在負調(diào)控關系。然而,Ontsouka 等[23]研究認為人類胎盤在中度ICP時,在轉(zhuǎn)錄水平上反應有限,人類胎盤組織和滋養(yǎng)細胞中ASBT 的基因表達在ICP 中沒有改變,ASBT mRNA 與母體體質(zhì)量指數(shù)和BA 水平呈正相關。此外,F(xiàn)XR-FGF19/15-ASBT 調(diào)節(jié)通路的異常也有可能與ICP的發(fā)病相關。妊娠期腸道微生物群的變化導致了腸道BA 去共軛作用增強,非結(jié)合BA 與ASBT 的親和力較低,同時,回腸末端ASBT 蛋白水平降低,導致BA 重吸收減少,繼發(fā)引起腸道FXR-FGF19/15 信號傳導減弱,肝臟BA合成增加,從而加重膽汁淤積[24]。

    2.5 原發(fā)性硬化性膽管炎(PSC)PSC是一種以膽道炎癥、纖維化和狹窄為特征的慢性進展性疾病,與炎癥性腸病關系密切,主要受膽汁淤積和具有肝毒性的疏水性BA積聚程度影響。肥大細胞是PSC進展中的關鍵目標。肥大細胞在PSC Mdr2-/-小鼠中的激活和浸潤可能依賴于ABST 介導的BA 轉(zhuǎn)運。Meadows 等[25]敲除小鼠ASBT 基因后發(fā)現(xiàn)肝臟肥大細胞浸潤減少,血清組胺水平降低,BA 種類改變,肝纖維化和炎癥減輕。Miethke 等[26]應用ASBT 抑制劑SC-435 治療PSC 小鼠14 天后,觀察到小鼠糞便BA 的排泄量顯著增加,肝臟和血清BA 濃度降低,肝組織學有所改善,纖維化減少。這些研究表明調(diào)節(jié)ASBT可能是一種新的、有前途的治療膽管疾病的方法。

    2.6 原發(fā)性膽汁性膽管炎(PBC)PBC 是一種以肝內(nèi)小膽管損傷、膽汁淤積和纖維化為特征的自身免疫性肝病,若不及時治療可能會進展為肝硬化。瘙癢是PBC 患者的常見癥狀,各種膽汁成分及BA 相關信號通路是治療PBC瘙癢的潛在靶點[27]。ASBT抑制劑目前正在被評估用于治療PBC 瘙癢[28]。Ⅱa 期臨床試驗表明ASBT 抑制劑通過干擾BA 的腸肝循環(huán)對PBC 產(chǎn)生有益作用,但會產(chǎn)生腹痛和腹瀉等不良反應。未來,針對BA 穩(wěn)態(tài)的ASBT 抑制劑聯(lián)合用藥可能有望成為有效治療PBC 的可行性方法。

    2.7 膽固醇性膽石癥 膽固醇性膽石癥是最常見的肝膽疾病之一,主要由膽道內(nèi)的BA 沉積形成結(jié)石引起。Cheng 等[29]用雄甾烷受體(stitutive androstane receptor,CAR)激動劑處理致石飲食喂養(yǎng)2 周的小鼠,發(fā)現(xiàn)CAR激活后可以通過抑制膽固醇從肝臟向膽囊的運輸來防止小鼠膽固醇膽石的形成,主要歸因于CAR 激活后ATP結(jié)合盒轉(zhuǎn)運蛋白5/8的表達抑制以及膽固醇7α-羥化酶、ASBT 和有機陰離子轉(zhuǎn)運蛋白的表達增加。膽石癥亦具有多種遺傳風險因素,在ASBT 的編碼基因SLC10A2 中發(fā)現(xiàn)了兩種不同的錯義突變與膽石癥的高風險相關,這些突變會降低ASBT 的轉(zhuǎn)運活性,引起腸肝循環(huán)紊亂,導致BA、膽固醇和磷脂代謝失衡,從而增加膽結(jié)石形成的風險[30]。由以上可知,膽固醇性膽石癥的發(fā)病很可能與ASBT表達相關,有待進一步系統(tǒng)研究。

    2.8 非酒精性脂肪性肝?。∟AFLD)NAFLD 是一種除酒精和其他明確的損肝因素外所致的肝細胞內(nèi)脂肪過度沉積為主要特征的臨床病理綜合征。部分患者會進展為非酒精性脂肪性肝炎(NASH),甚至發(fā)展為終末期肝?。?1]。

    Gillard 等[32]發(fā)現(xiàn)NASH 小鼠腸肝循環(huán)中的BA 成分顯著改變,門靜脈血和膽汁中的次級BA 濃度顯著降低,這種改變促進了NASH 的發(fā)展。抑制小鼠ASBT 不僅降低了BA 的總濃度,還使BA 的組成向更疏水的方向轉(zhuǎn)變,從而降低腸道膽固醇的吸收[33]。在病理上,抑制ASBT 能減弱高脂飲食誘導的NAFLD 小鼠的肝細胞肥大和肝臟甘油三酯、膽固醇等脂質(zhì)堆積,減輕肝損傷[34]。在接受ASBT抑制劑治療和ASBT基因敲除的小鼠中,腸道脂肪酸的吸收也是降低的,尤其是飽和脂肪酸。與多不飽和脂肪酸相比,富含飽和脂肪酸的飲食能夠保護ASBT 基因敲除小鼠免受飲食誘導的NAFLD 發(fā)生[35]。在給予膽堿充分的氨基酸飲食喂養(yǎng)小鼠,抑制ASBT 可減少腸道脂肪吸收、肝脂肪變性,但在給予膽堿缺乏的氨基酸飲食的情況下,ASBT 抑制對脂肪變性和脂肪吸收的影響減弱,且相關炎癥因子的表達、氧化應激或纖維化等無減輕,提示ASBT 抑制對NAFLD 的治療效果可能與抑制脂肪酸的腸道吸收有關[36]。聯(lián)合應用ASBT抑制劑和FGF15 對NASH 和纖維化小鼠的治療效果明顯優(yōu)于單一治療,其機理可能是通過抑制腸道BA 重吸收和肝臟BA 合成,實現(xiàn)了BA 池的減小,這不僅降低了NASH 肝臟中的BA 負擔,還限制了腸道脂質(zhì)吸收,最終達到協(xié)同治療效果[37]。

    進一步的臨床研究可能需要確定聯(lián)合治療是否可以提高人類NASH 治療的效果和減少治療相關的不良事件。

    2.9 酒精性肝?。ˋLD)ALD 是長期大量飲酒導致的肝臟疾病,是影響全球肝臟疾病發(fā)病率和病死率的主要原因之一。ALD 發(fā)病機制復雜,乙醇被認為可以通過改變肝細胞脂肪生成和促進腸道內(nèi)毒素分泌,從而促進炎癥和氧化應激而引起肝毒性。膽汁淤積也是ALD 的重要致病因素,不同程度的膽汁淤積發(fā)生在ALD 的各個階段[38]。慢性酒精攝入可以通過調(diào)節(jié)BA 轉(zhuǎn)運蛋白破壞BA 穩(wěn)態(tài)。最近的一項實驗研究[39]發(fā)現(xiàn),在Gao-Binge ALD 模型小鼠中,腸道限制性ASBT 抑制劑GSK2330672能通過阻斷腸道中BA 的重吸收來改善小鼠肝細胞脂肪變性和氧化應激。但是臨床中,ASBT 抑制劑在ALD 患者中是否有益處仍有待確定。

    3 小結(jié)

    綜上所述,ASBT 是負責BA 腸道重吸收的關鍵轉(zhuǎn)運體,其過表達或者功能亢奮會引起B(yǎng)A 重吸收增加,從而引起B(yǎng)A 代謝紊亂。ASBT 的表達受多方面的調(diào)控,主要機制為FXR/SHP/ASBT 信號通路,同時也受到多種轉(zhuǎn)錄因子和其他核受體的調(diào)控作用。目前ASBT 在肝膽疾病中的作用雖有重大進展,但仍缺乏更加系統(tǒng)化、細致化的機制研究,研究病種也有待繼續(xù)擴展。作為BA 腸肝循環(huán)的重要轉(zhuǎn)運蛋白,ASBT 為疾病的診治提供了新的靶點。靶向調(diào)控ASBT 的表達可以調(diào)整BA 重吸收,改變膽酸池大小和降低膽固醇含量,從而對多種肝膽相關疾病產(chǎn)生治療效果。目前已有ASBT 抑制劑正式用于臨床,但適應證有限,且對其造成腹瀉等不良事件的控制手段仍需繼續(xù)深入研究。相信未來通過對ASBT 調(diào)控機制的深入探索,可使肝膽疾病的治療取得進一步的突破和進展。

    利益沖突聲明:本文不存在任何利益沖突。

    作者貢獻聲明:謝曉暄負責文獻檢索及文章撰寫;杜麗娜負責文章修改;郭紫云負責文獻檢索;楊燕負責指導及校正。

    猜你喜歡
    重吸收淤積肝膽
    中醫(yī)藥促進腰椎間盤突出后重吸收作用的研究進展
    鹽地堿蓬養(yǎng)分重吸收對不同水鹽交互梯度的響應?
    淤積性皮炎知多少
    “中國肝膽外科之父”吳孟超
    “中國肝膽外科之父”吳孟超
    腰椎間盤突出自發(fā)重吸收的研究進展
    妊娠期肝內(nèi)膽汁淤積癥
    肝博士(2020年5期)2021-01-18 02:50:28
    尿的形成動態(tài)模擬裝置的制作和使用
    多處肝切除術在復雜肝膽管結(jié)石中的應用分析
    淤積與浚疏:清朝時期福州西湖的治理史
    国产熟女欧美一区二区| 免费观看在线日韩| 国产欧美亚洲国产| 久久久久久久久久人人人人人人| 国产欧美日韩精品一区二区| 午夜激情福利司机影院| 亚洲精品456在线播放app| 日本黄色片子视频| 精品亚洲成国产av| 欧美变态另类bdsm刘玥| 亚洲久久久国产精品| 伦精品一区二区三区| 国产午夜精品一二区理论片| 日韩在线高清观看一区二区三区| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产在线视频一区二区| 久久人妻熟女aⅴ| 国产黄片美女视频| 九九在线视频观看精品| 久久久久精品久久久久真实原创| 国产真实伦视频高清在线观看| 亚洲欧美精品专区久久| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 最黄视频免费看| 精品久久久久久久久亚洲| 日韩伦理黄色片| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产精品欧美亚洲77777| 亚洲国产精品一区三区| 九色成人免费人妻av| 久久青草综合色| 亚洲四区av| 乱系列少妇在线播放| 国产精品嫩草影院av在线观看| 免费黄网站久久成人精品| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 少妇精品久久久久久久| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 欧美 日韩 精品 国产| 乱人伦中国视频| 男女无遮挡免费网站观看| 免费少妇av软件| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 国产高清国产精品国产三级| 久久久久人妻精品一区果冻| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 美女cb高潮喷水在线观看| 久久久久久人妻| 十八禁高潮呻吟视频 | 激情五月婷婷亚洲| 国产成人a∨麻豆精品| 国产片特级美女逼逼视频| 久热久热在线精品观看| 精品久久久噜噜| 亚洲久久久国产精品| 欧美三级亚洲精品| 成人黄色视频免费在线看| 精品亚洲成国产av| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 一区二区三区四区激情视频| 精品少妇内射三级| 91精品国产国语对白视频| 少妇裸体淫交视频免费看高清| 多毛熟女@视频| av国产精品久久久久影院| 一本久久精品| 成人无遮挡网站| 久久精品久久精品一区二区三区| 精品卡一卡二卡四卡免费| 国产精品一区www在线观看| 一级黄片播放器| 新久久久久国产一级毛片| av专区在线播放| 欧美高清成人免费视频www| 国产av一区二区精品久久| 亚洲精品一二三| 久久狼人影院| 国产精品人妻久久久久久| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 大话2 男鬼变身卡| 亚洲天堂av无毛| 多毛熟女@视频| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 国产日韩欧美视频二区| 极品少妇高潮喷水抽搐| 色5月婷婷丁香| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 亚洲色图综合在线观看| 美女cb高潮喷水在线观看| 啦啦啦啦在线视频资源| 99热这里只有是精品50| 国产毛片在线视频| 亚洲欧美一区二区三区黑人 | 观看av在线不卡| 两个人的视频大全免费| 免费观看a级毛片全部| 精品久久久久久电影网| 啦啦啦在线观看免费高清www| av天堂久久9| 国产淫片久久久久久久久| 国产亚洲一区二区精品| 在线观看免费日韩欧美大片 | 男的添女的下面高潮视频| 婷婷色麻豆天堂久久| 欧美精品一区二区免费开放| 搡女人真爽免费视频火全软件| 久久人人爽人人爽人人片va| 一级a做视频免费观看| 色视频在线一区二区三区| 国产日韩欧美视频二区| 丝瓜视频免费看黄片| 日韩欧美一区视频在线观看 | 久久久精品94久久精品| 最近中文字幕高清免费大全6| 毛片一级片免费看久久久久| 简卡轻食公司| 国产亚洲一区二区精品| 国产色爽女视频免费观看| 午夜免费观看性视频| 国产探花极品一区二区| 肉色欧美久久久久久久蜜桃| 日韩av在线免费看完整版不卡| 天天躁夜夜躁狠狠久久av| 国产成人91sexporn| 一级毛片久久久久久久久女| 男人爽女人下面视频在线观看| 国产日韩欧美亚洲二区| 亚洲国产精品999| 国产永久视频网站| 亚洲美女视频黄频| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 日韩成人av中文字幕在线观看| 久久国产亚洲av麻豆专区| 国产av国产精品国产| 水蜜桃什么品种好| av女优亚洲男人天堂| 国产精品国产三级国产专区5o| 国产精品久久久久久精品古装| 亚洲人成网站在线播| 国产亚洲av片在线观看秒播厂| 一级毛片aaaaaa免费看小| 伊人久久精品亚洲午夜| 精品熟女少妇av免费看| 精品久久久久久久久亚洲| 在线观看国产h片| 国产精品久久久久久精品电影小说| 中文字幕免费在线视频6| 中文资源天堂在线| 永久免费av网站大全| 99热网站在线观看| 国产黄片视频在线免费观看| 亚洲欧美一区二区三区国产| 免费黄频网站在线观看国产| 黄色一级大片看看| av在线观看视频网站免费| 久久人人爽人人爽人人片va| 国产精品久久久久久精品古装| 欧美最新免费一区二区三区| 男女国产视频网站| 欧美成人精品欧美一级黄| 国产高清不卡午夜福利| 又粗又硬又长又爽又黄的视频| 国产精品国产三级国产专区5o| 免费大片黄手机在线观看| 精品一区二区免费观看| 亚洲四区av| 免费看不卡的av| 亚洲精品日韩av片在线观看| 国模一区二区三区四区视频| 成人综合一区亚洲| 婷婷色综合大香蕉| 我要看黄色一级片免费的| h视频一区二区三区| 国产亚洲5aaaaa淫片| 91久久精品国产一区二区成人| 国产色爽女视频免费观看| 久久久亚洲精品成人影院| 国产精品女同一区二区软件| 97在线人人人人妻| 一区二区三区精品91| 亚洲婷婷狠狠爱综合网| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 99久久精品热视频| 性色av一级| 色网站视频免费| 日韩av免费高清视频| 国产亚洲一区二区精品| 人妻夜夜爽99麻豆av| 在线观看国产h片| 国产在线一区二区三区精| 男女啪啪激烈高潮av片| 亚洲成人手机| av专区在线播放| 精品久久久久久久久亚洲| 大香蕉97超碰在线| av专区在线播放| 交换朋友夫妻互换小说| 亚洲内射少妇av| 少妇人妻一区二区三区视频| 永久免费av网站大全| 一级,二级,三级黄色视频| 我要看日韩黄色一级片| 国产亚洲最大av| 99久久综合免费| 国产91av在线免费观看| av有码第一页| 99热网站在线观看| 日日摸夜夜添夜夜爱| 久久精品久久久久久久性| 蜜桃久久精品国产亚洲av| 欧美激情国产日韩精品一区| 国产有黄有色有爽视频| 一区在线观看完整版| 丰满迷人的少妇在线观看| 在线观看免费高清a一片| 啦啦啦啦在线视频资源| 国产成人精品一,二区| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| 日韩中文字幕视频在线看片| 在线 av 中文字幕| 亚洲第一av免费看| 成人亚洲精品一区在线观看| 国产一区二区在线观看日韩| 黄色怎么调成土黄色| 一级av片app| 国产永久视频网站| 久久人人爽人人爽人人片va| 老司机影院成人| 久久国产精品男人的天堂亚洲 | 夜夜骑夜夜射夜夜干| 在线观看人妻少妇| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 国产精品秋霞免费鲁丝片| 最近手机中文字幕大全| 少妇高潮的动态图| 久久ye,这里只有精品| 97在线人人人人妻| 精品国产乱码久久久久久小说| 麻豆成人午夜福利视频| 久久久久国产网址| a级毛片免费高清观看在线播放| 乱人伦中国视频| 亚洲精品乱码久久久久久按摩| 91精品国产国语对白视频| 日韩一区二区视频免费看| 久久精品久久久久久噜噜老黄| 曰老女人黄片| 国产有黄有色有爽视频| 一二三四中文在线观看免费高清| 蜜桃在线观看..| 国产成人91sexporn| 青春草国产在线视频| 久久人妻熟女aⅴ| 日韩成人av中文字幕在线观看| 日韩视频在线欧美| 免费播放大片免费观看视频在线观看| 99热这里只有是精品在线观看| 欧美区成人在线视频| 亚洲情色 制服丝袜| 99热这里只有是精品50| 观看av在线不卡| 乱系列少妇在线播放| 免费av不卡在线播放| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 18禁动态无遮挡网站| av网站免费在线观看视频| 91精品国产国语对白视频| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 免费av不卡在线播放| 青春草亚洲视频在线观看| 高清在线视频一区二区三区| 精品久久久久久久久亚洲| 最近2019中文字幕mv第一页| 一级毛片黄色毛片免费观看视频| videossex国产| 欧美激情国产日韩精品一区| 狂野欧美激情性xxxx在线观看| 亚洲美女搞黄在线观看| 亚洲天堂av无毛| 精品一区二区三区视频在线| 熟女电影av网| 久久97久久精品| 少妇的逼水好多| 免费不卡的大黄色大毛片视频在线观看| 久热久热在线精品观看| 免费人妻精品一区二区三区视频| av女优亚洲男人天堂| 精品国产露脸久久av麻豆| 青青草视频在线视频观看| 久久久精品免费免费高清| 日日撸夜夜添| 欧美成人午夜免费资源| av播播在线观看一区| 欧美日韩av久久| 你懂的网址亚洲精品在线观看| 日本爱情动作片www.在线观看| 成人午夜精彩视频在线观看| 久久久国产一区二区| 亚洲国产精品国产精品| 少妇人妻 视频| 欧美3d第一页| 久久99精品国语久久久| 久久精品夜色国产| 成人毛片a级毛片在线播放| av国产久精品久网站免费入址| 麻豆成人av视频| 激情五月婷婷亚洲| 国产在线男女| 久久久精品94久久精品| av视频免费观看在线观看| 亚州av有码| 黑人巨大精品欧美一区二区蜜桃 | 久久久亚洲精品成人影院| 我要看黄色一级片免费的| 亚洲成色77777| 国产av国产精品国产| 欧美+日韩+精品| 噜噜噜噜噜久久久久久91| 久久这里有精品视频免费| 精品午夜福利在线看| av在线app专区| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 纯流量卡能插随身wifi吗| 亚洲精品,欧美精品| 日韩 亚洲 欧美在线| 亚洲av日韩在线播放| 午夜福利影视在线免费观看| 欧美区成人在线视频| 午夜福利视频精品| h日本视频在线播放| 天美传媒精品一区二区| 伊人久久精品亚洲午夜| 久久精品久久精品一区二区三区| 亚洲欧美日韩东京热| 久久午夜综合久久蜜桃| 欧美老熟妇乱子伦牲交| 国产综合精华液| 少妇被粗大的猛进出69影院 | 中文资源天堂在线| 大香蕉久久网| 日韩熟女老妇一区二区性免费视频| 深夜a级毛片| 日日摸夜夜添夜夜爱| 国产免费又黄又爽又色| 如日韩欧美国产精品一区二区三区 | 特大巨黑吊av在线直播| 黑丝袜美女国产一区| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 99久久精品一区二区三区| 一区在线观看完整版| 99久国产av精品国产电影| 中文资源天堂在线| 国产一区二区在线观看av| 国产黄色视频一区二区在线观看| 岛国毛片在线播放| 久久久国产一区二区| 91精品国产九色| 久久久久久久久久久久大奶| 午夜91福利影院| 国产在线免费精品| 久久青草综合色| 99国产精品免费福利视频| 我要看日韩黄色一级片| 麻豆成人av视频| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 成年人免费黄色播放视频 | 久久久欧美国产精品| 少妇的逼好多水| 大又大粗又爽又黄少妇毛片口| 国产欧美另类精品又又久久亚洲欧美| 欧美97在线视频| 国产亚洲91精品色在线| 日韩一区二区视频免费看| 国产精品免费大片| 人人妻人人看人人澡| 日本wwww免费看| 久久久久久久大尺度免费视频| 五月伊人婷婷丁香| 亚洲不卡免费看| 草草在线视频免费看| 久久久久国产精品人妻一区二区| 18+在线观看网站| 欧美 日韩 精品 国产| 久久国产精品大桥未久av | 中文字幕免费在线视频6| a级毛片在线看网站| 一级毛片我不卡| 欧美激情国产日韩精品一区| 在线观看三级黄色| 久久精品国产a三级三级三级| 免费高清在线观看视频在线观看| 国产免费一区二区三区四区乱码| 亚洲精华国产精华液的使用体验| 欧美精品国产亚洲| 亚洲不卡免费看| 日本与韩国留学比较| 一本大道久久a久久精品| 黄色配什么色好看| 亚洲精品国产成人久久av| 少妇精品久久久久久久| 少妇丰满av| 久久精品国产亚洲网站| 在线看a的网站| 啦啦啦视频在线资源免费观看| 成人美女网站在线观看视频| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 国产日韩欧美视频二区| 永久免费av网站大全| 丰满少妇做爰视频| 亚洲欧美日韩东京热| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 日本欧美视频一区| 日韩制服骚丝袜av| 亚洲欧美日韩另类电影网站| 国产有黄有色有爽视频| 国产黄片视频在线免费观看| 成人综合一区亚洲| 亚洲一区二区三区欧美精品| 我要看黄色一级片免费的| 成人免费观看视频高清| 男女国产视频网站| 又爽又黄a免费视频| 亚洲精品日韩在线中文字幕| 久久国产亚洲av麻豆专区| 欧美变态另类bdsm刘玥| 一本—道久久a久久精品蜜桃钙片| 欧美丝袜亚洲另类| av网站免费在线观看视频| 久久午夜福利片| 不卡视频在线观看欧美| av天堂久久9| 免费人成在线观看视频色| 我的女老师完整版在线观看| 亚洲av.av天堂| 日本爱情动作片www.在线观看| 中文字幕久久专区| 亚洲av男天堂| 欧美 日韩 精品 国产| 日日啪夜夜撸| 插阴视频在线观看视频| 岛国毛片在线播放| 国产精品免费大片| 一级爰片在线观看| 草草在线视频免费看| 纯流量卡能插随身wifi吗| 国内少妇人妻偷人精品xxx网站| 亚洲色图综合在线观看| 久久久久久久久久成人| 午夜激情久久久久久久| 国产欧美日韩一区二区三区在线 | 不卡视频在线观看欧美| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 久久久国产精品麻豆| 青青草视频在线视频观看| 在线观看免费视频网站a站| 草草在线视频免费看| 香蕉精品网在线| 蜜臀久久99精品久久宅男| 中文乱码字字幕精品一区二区三区| 国产男女超爽视频在线观看| 免费大片18禁| 国产伦精品一区二区三区四那| 日韩三级伦理在线观看| 国产91av在线免费观看| 成人黄色视频免费在线看| 免费在线观看成人毛片| 天堂中文最新版在线下载| 国产免费一区二区三区四区乱码| 五月开心婷婷网| 一区二区三区四区激情视频| 美女脱内裤让男人舔精品视频| 久久久久精品性色| 国产精品无大码| 丝袜在线中文字幕| 在线观看免费日韩欧美大片 | 国产在线一区二区三区精| 日韩不卡一区二区三区视频在线| 欧美成人午夜免费资源| 国内揄拍国产精品人妻在线| 特大巨黑吊av在线直播| 最黄视频免费看| 亚洲成人一二三区av| 免费观看a级毛片全部| 在线亚洲精品国产二区图片欧美 | √禁漫天堂资源中文www| 黄色欧美视频在线观看| 2018国产大陆天天弄谢| 国产在线男女| 我要看日韩黄色一级片| 国产精品国产av在线观看| 精品久久国产蜜桃| a级一级毛片免费在线观看| 成人特级av手机在线观看| 国产淫语在线视频| 777米奇影视久久| 国产免费又黄又爽又色| 啦啦啦在线观看免费高清www| 国产精品麻豆人妻色哟哟久久| 色吧在线观看| 老熟女久久久| 只有这里有精品99| 久久人人爽av亚洲精品天堂| 免费人成在线观看视频色| 又大又黄又爽视频免费| 国产亚洲精品久久久com| 国产黄片美女视频| 日日摸夜夜添夜夜爱| 伦精品一区二区三区| 亚洲国产精品一区三区| 91成人精品电影| 国产成人91sexporn| 啦啦啦啦在线视频资源| 两个人的视频大全免费| 国产黄色免费在线视频| 在现免费观看毛片| 91久久精品国产一区二区三区| 我要看日韩黄色一级片| 高清欧美精品videossex| 亚洲人成网站在线播| 免费看光身美女| 欧美精品一区二区免费开放| 毛片一级片免费看久久久久| 亚洲欧洲精品一区二区精品久久久 | 久久女婷五月综合色啪小说| 日韩中字成人| 王馨瑶露胸无遮挡在线观看| 久久精品久久久久久久性| 国产色爽女视频免费观看| 国产免费福利视频在线观看| 精品久久久久久久久av| a级毛色黄片| 国产在线免费精品| 亚洲国产精品专区欧美| 国产在视频线精品| 免费人成在线观看视频色| 中文字幕人妻丝袜制服| 色吧在线观看| 热99国产精品久久久久久7| 日韩精品免费视频一区二区三区 | 成年人午夜在线观看视频| 精品久久久噜噜| 欧美精品人与动牲交sv欧美| 天堂俺去俺来也www色官网| 亚洲欧美成人精品一区二区| 少妇人妻一区二区三区视频| 亚洲欧美日韩卡通动漫| 中文字幕人妻熟人妻熟丝袜美| 亚洲欧美精品自产自拍| 久久久久久久精品精品| 亚洲三级黄色毛片| 免费观看a级毛片全部| av不卡在线播放| 国产欧美亚洲国产| 少妇被粗大猛烈的视频| 久久 成人 亚洲| 日韩电影二区| 欧美日韩视频精品一区| av国产久精品久网站免费入址| 美女内射精品一级片tv| 国产高清三级在线| 日本免费在线观看一区| 大片电影免费在线观看免费| 99热全是精品| 国产在线免费精品| 久久人人爽人人爽人人片va| 啦啦啦啦在线视频资源| av天堂中文字幕网| 成人漫画全彩无遮挡| 特大巨黑吊av在线直播| 永久网站在线| 91精品伊人久久大香线蕉| 乱码一卡2卡4卡精品| 午夜福利在线观看免费完整高清在| 亚洲av电影在线观看一区二区三区| 建设人人有责人人尽责人人享有的| 久久久久久久久久成人| 免费久久久久久久精品成人欧美视频 | 国产精品久久久久久久久免| 国产毛片在线视频| 草草在线视频免费看| 人妻少妇偷人精品九色| 欧美激情极品国产一区二区三区 | 少妇的逼好多水| 日日啪夜夜爽| 哪个播放器可以免费观看大片| 国产日韩欧美视频二区| 黄色日韩在线| 久久精品久久精品一区二区三区| a级片在线免费高清观看视频| 国产男人的电影天堂91| 中文在线观看免费www的网站| 免费人妻精品一区二区三区视频| 我要看黄色一级片免费的| 久久久久国产网址| 精品久久久久久久久av| 丁香六月天网| 精品国产一区二区久久| 国产精品久久久久久精品古装| 国产黄频视频在线观看| 欧美xxxx性猛交bbbb| 国产在线免费精品| 人人妻人人添人人爽欧美一区卜| 久久精品国产鲁丝片午夜精品| 国产欧美日韩综合在线一区二区 | 欧美成人精品欧美一级黄| 69精品国产乱码久久久| 午夜福利影视在线免费观看| 国产精品一区二区在线观看99| 啦啦啦中文免费视频观看日本| 久久鲁丝午夜福利片| 国产精品女同一区二区软件| 国产伦理片在线播放av一区| 日日撸夜夜添| 一级爰片在线观看| 大片电影免费在线观看免费|