白細胞介素-6在原發(fā)性肝癌中的研究進展

劉敏 李莉

作者單位：563000 貴州 遵義醫(yī)科大學(xué)第一臨床學(xué)院(劉敏);遵義醫(yī)科大學(xué)黔西南附屬醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科(李莉)

肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)是一種侵襲性很強的惡性腫瘤,它發(fā)生在肝臟,是全球癌癥相關(guān)死亡的第四大主要原因。同時,隨著時間的推移,其發(fā)病率和病死率也在逐步上升[1]。炎癥是引起HCC的主要危險因素之一,當(dāng)肝臟受到感染、損傷或其他刺激時,會出現(xiàn)炎癥反應(yīng),長期的炎癥反應(yīng)可導(dǎo)致肝細胞損傷和死亡,增加了肝癌的發(fā)生風(fēng)險。Srivastava等[2]研究表明,炎癥過程中的一種細胞因子——白細胞介素-6(interleukin-6,IL-6),在HCC的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮了重要作用。IL-6是由炎癥細胞分泌的一種細胞因子,可以加劇炎癥反應(yīng)。同時,IL-6也能夠直接影響肝癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移,從而促進HCC的形成和發(fā)展。因此,控制肝臟炎癥反應(yīng),減少IL-6的分泌可能有助于預(yù)防和治療HCC。本文梳理和總結(jié)了近年來的相關(guān)文獻,對IL-6在HCC中的生物學(xué)意義、預(yù)后和治療方面進行了歸納和總結(jié),以期為臨床提供更有價值的參考。

一、IL-6在HCC進展中作用

IL-6是一種介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的細胞因子,除了對肝癌細胞本身產(chǎn)生影響外,還可促進肝癌周圍的非癌細胞發(fā)生炎癥反應(yīng)和免疫反應(yīng)[3],從而進一步促進肝癌的生長和轉(zhuǎn)移。具體來說,IL-6的經(jīng)典傳導(dǎo)途徑是通過與IL-6受體(IL-6R)結(jié)合,觸發(fā)與該受體相關(guān)的Janus激酶(JAK),刺激磷酸化并激活信號轉(zhuǎn)導(dǎo)和轉(zhuǎn)錄激活因子3(STAT3)啟動下游發(fā)揮作用信號,可以促進肝癌細胞的增殖、侵襲和轉(zhuǎn)移[4]。IL-6還可通過結(jié)合可溶性IL-6R(sIL-6R)形成復(fù)合物,并與細胞表面的gp130結(jié)合,激活反式信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路,抑制 p53 和增強 β-連環(huán)蛋白來防止 DNA 損傷誘導(dǎo)的肝細胞凋亡激活和腫瘤增殖,可直接誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞增殖以促進腫瘤血管生成[5]。IL-6/STAT3 可能是一個很有前途的預(yù)防和治療癌癥的生物靶點。PI3K/Akt/mTOR 通路是 HCC 中由 IL-6 激活的另一個下游信號通路[6],肝細胞特異性 PI3K 的過度表達可導(dǎo)致脂肪變性和脂質(zhì)積累,加速腫瘤形成[7],并已被證明可通過調(diào)節(jié)細胞周期進程誘導(dǎo)腫瘤起始細胞的擴增,并與HCC的復(fù)發(fā)、化療耐藥等相關(guān)[8],已經(jīng)出現(xiàn)了很多PI3K/AKT/mTOR信號通路不同致癌位點的分子靶向治療藥物[9]。此外,IL-6 還可激活核因子 kappa B (NF-κB) 通路[10],該通路可調(diào)節(jié)炎癥、免疫和細胞存活相關(guān)基因的表達。總之,IL-6在HCC中的發(fā)病機制是涉及多種信號通路調(diào)節(jié)的復(fù)雜過程,需要進一步的研究來闡明 IL-6 在 HCC 發(fā)病機制中的復(fù)雜作用,并開發(fā)能夠有效調(diào)節(jié) IL-6 信號通路的新型靶向療法。

二、IL-6在HCC預(yù)后中的作用

早期HCC的治療選擇取決于腫瘤的大小和位置及潛在的肝功能。手術(shù)切除腫瘤是早期 HCC 的首選治療方法,其他治療方法包括肝移植、局部消融療法、經(jīng)動脈化療栓塞術(shù) (transcatheter arterial chemoembolization,TACE) 或免疫治療等[11],以減緩疾病的進展并緩解癥狀。甲胎蛋白(α-fetoprotein,AFP)是肝癌的傳統(tǒng)標(biāo)志物之一[12],但其靈敏度較低[13],無法滿足預(yù)后評估的需要。因此,越來越多的研究致力于探索新型標(biāo)志物,作為代替或結(jié)合AFP進行肝癌預(yù)后評估的指標(biāo),其中IL-6是一種有效的選擇。作為一種細胞因子,IL-6對肝癌的生長、轉(zhuǎn)移和耐藥等生物學(xué)行為具有重要調(diào)節(jié)作用,因此其表達水平與肝癌的預(yù)后評估相關(guān)性更強[14]。與AFP不同,IL-6在各種類型肝癌中均具有高表達趨勢[15,16],因此其在肝癌預(yù)后評估中具有不可替代的優(yōu)勢,可作為監(jiān)測疾病預(yù)后和評估治療效果的重要生物標(biāo)志物。

(一) IL-6在HCC肝根治清除術(shù)后的預(yù)后作用 肝根治清除術(shù)是 HCC 的常見治療選擇,IL-6在HCC肝根治清除術(shù)后的預(yù)后作用已得到廣泛研究。早期研究發(fā)現(xiàn),血清IL-6水平升高與HCC患者的腫瘤大小和不良預(yù)后呈正相關(guān)[17]。Yang等[18]進一步觀察到 HCC 中較低水平的 IL-6 表達可延長總生存期 (overall survival,OS),并降低腫瘤復(fù)發(fā)的可能性。雖然Tao等[19]研究也表明,相較于血清IL-6低水平患者,術(shù)前血清IL-6水平升高患者的OS較低,但是與之前的研究不同,該研究表明血清 IL-6 水平與腫瘤大小無顯著相關(guān)性。有趣的是,該研究亞組的分析表明,血清 IL-6 水平可有效預(yù)測 HCC 復(fù)發(fā),無論是孤立性腫瘤還是多發(fā)性腫瘤。然而在多變量回歸分析中,血清IL-6水平與HCC復(fù)發(fā)之間的關(guān)聯(lián)沒有顯著改變,這可能是IL-6 與腫瘤復(fù)發(fā)之間存在復(fù)雜的聯(lián)系有關(guān)。此外,IL-6 水平已被證明可用于預(yù)測肝根治清除術(shù)后對輔助治療的反應(yīng)[20],但仍需更多的基礎(chǔ)和臨床研究來驗證這一假設(shè)。除血清水平外,HCC 組織中 IL-6 的表達也被證明是肝根治清除術(shù)后的預(yù)后因素。Zhang等[21]發(fā)現(xiàn)HCC 組織中 IL-6 高表達患者在肝切除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險更高,是術(shù)后復(fù)發(fā)的獨立預(yù)測因素?？傊?IL-6 是 HCC 肝根治清除術(shù)后潛在的預(yù)后生物標(biāo)志物。肝切除術(shù)后血清 IL-6 水平升高及 HCC 組織中 IL-6 的高表達,與 HCC 患者較差的預(yù)后相關(guān)。IL-6水平的測量可能有助于預(yù)測HCC患者肝根治清除術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)的風(fēng)險和指導(dǎo)輔助治療。

(二)IL-6在HCC TACE治療后的預(yù)后作用 TACE 是無法切除的 HCC 患者的常見治療選擇,已有研究將IL-6 作為這些患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。Lee等研究表明,TACE 治療前血清 IL-6 水平與 HCC 患者的不良預(yù)后相關(guān)[22]。Loosen等[23]發(fā)現(xiàn)與 IL-6 水平較低的患者相比,TACE治療前 IL-6 水平較高患者的OS較短,但該研究納入樣本量相對較小,需要進一步研究驗證結(jié)果的可靠性。此外,由于該研究是觀察性研究,存在其他未考慮到的因素,因此可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。近期Huang等[24]指出,接受 TACE 治療前IL-6 水平升高的 HCC 患者的無進展生存期更差,其腫瘤大小與血清 IL-6水平呈正相關(guān),多變量分析顯示,血清 IL-6水平升高是無進展生存期(progression free survival,PFS)惡化的獨立預(yù)測因子;但該研究并未對IL-6進行更深入的分析,只是提及其與其他少數(shù)指標(biāo)的相關(guān)性,沒有分析其他已報道與 HCC 相關(guān)的細胞因子(如 TGF-β、TNF-α、IFN-r、IL-1、IL-8、IL-12 和 IL-17),同時對IL-6的作用機制等方面缺乏更為詳細的探討。Wu等[25]提出不是治療前 IL-6 水平的變化,而是治療后 IL-6 水平可以預(yù)測接受 TACE 治療的 HCC 患者的預(yù)后,此結(jié)論與之前的研究相異,同時該研究還指出TACE治療后血漿 IL-6 水平升高與腫瘤大小、血管浸潤和巴塞羅那臨床肝癌分期相關(guān)。另外,Wang等[26]還指出治療前IL-6水平與肝功能、腫瘤特征和不良預(yù)后密切相關(guān),這與之前的報道一致,但是該研究樣本量相對較小,研究的時間和范圍也比較狹窄,需要更多研究來驗證TACE治療前后IL-6水平變化對HCC預(yù)后的作用。Ji等[27]研究發(fā)現(xiàn),接受射頻消融術(shù)聯(lián)合TACE 治療后IL-6水平與患者預(yù)后密切相關(guān),高IL-6水平的患者預(yù)后較差。與前文比較,IL-6水平在治療前水平高低與預(yù)后的關(guān)系,不同研究得出相異的結(jié)果。但該研究采用的是單中心、非盲法隨機對照試驗設(shè)計,存在其他未考慮到的因素可能對結(jié)果產(chǎn)生影響。此外,該研究僅對中國人群進行了研究,是否可用來指導(dǎo)臨床治療仍需進一步研究和驗證。

(三) IL-6在HCC靶向/免疫治療后的預(yù)后作用 靶向或免疫療法(特別是免疫檢查點抑制劑),已成為晚期 HCC 的一種有前途的治療選擇。Lai等[28]開展的臨床前研究表明,IL-6 與索拉非尼耐藥性有關(guān),因此IL-6 已被建議作為這些患者的潛在預(yù)后生物標(biāo)志物。Shao等[29]發(fā)現(xiàn)治療前 IL-6水平與索拉非尼治療后的OS相關(guān),指出治療前血清 IL-6 水平高的患者與 IL-6 水平低的患者相比,表現(xiàn)出明顯更差的 OS,是不良 OS 的獨立預(yù)測因子。該研究中的IL-6的臨界值為4.28 pg/mL ,其中大多數(shù)患者 (98.1%) 患有病毒性肝炎。但是,將該臨界值應(yīng)用于近期的研究隊列中時未能檢測到生存獲益。?cal等[30]開展的一項前瞻性多中心 II 期試驗的 ROC 分析顯示,IL-6臨界值為 8.58 pg/mL(敏感性為 76.9%,特異性為 69.3%)。這種差異可能代表了亞洲和西方隊列之間的差異及每個隊列需要不同的臨界值。該研究還發(fā)現(xiàn)索拉非尼治療前IL-6水平升高 [HR 2.99(95%CI1.22～7.3);P=0.017]是較短總生存期的唯一獨立預(yù)測因子,但該研究存在局限性,如IL-6臨界值與之前的研究相異,需要在更大的接受索拉非尼治療的患者隊列中進一步驗證這些臨界值,有助于在靶向治療或積極聯(lián)合治療時代不同療法之間的個體患者分配。此外,也有研究探索治療期間IL-6的變化與療效的關(guān)系。Shao等[31]發(fā)現(xiàn),接受索拉非尼聯(lián)合替加氟治療的HCC患者治療前 IL-6 水平升高具有較差的PFS和OS。IL-6可誘導(dǎo) T 細胞浸潤,但也通過募集骨髓來源的抑制細胞來抑制 T 細胞 ,因此對腫瘤免疫具有積極和消極的雙重影響[32]。Myojin等[33]研究發(fā)現(xiàn),與低 IL-6 水平患者相比,治療前IL-6 水平高的患者在阿替利珠單抗加貝伐珠單抗治療后的PFS和OS更差。由于肝癌患者大多合并病毒性肝炎,治療前IL-6水平較高除與腫瘤相關(guān)外,是否與肝細胞本身的炎癥也有一定關(guān)系?若將腫瘤治療前肝細胞炎癥反應(yīng)減輕以降低IL-6水平,對腫瘤預(yù)后是否有益?值得進一步研究。

三、IL-6作為靶向治療的潛力

IL-6 是一種促炎細胞因子,在 HCC的發(fā)病機制中發(fā)揮關(guān)鍵作用[34],IL-6 及其下游信號通路可能為 HCC的靶向治療提供有希望的策略。IL-6 激活多個下游信號通路,包括 STAT3、NF-κB 和 PI3K/Akt,它們調(diào)節(jié)細胞存活、增殖和侵襲[35]。這些途徑可能提供一種有效靶向治療方法來抑制 HCC 的生長和轉(zhuǎn)移,包括使用小分子抑制劑和單克隆抗體。針對 IL-6 信號通路的小分子抑制劑,如使用經(jīng)美國食品藥物管理局(FDA)批準(zhǔn)的 IL-6Rα抗體藥物 Sarilumab 阻斷 IL-6Rα通路,可顯著減弱索拉非尼/瑞戈非尼耐藥性[36],并增強索拉非尼/瑞戈非尼在晚期肝癌治療中的療效。為HCC患者帶來新的選擇方案,NVP-BEZ235 是一種新型的 PI3K 和 mTOR 雙重抑制劑,可阻斷 PI3K/AKT/mTOR 信號通路。目前,多項臨床前實驗表明NVP-BEZ235可抑制腫瘤的增殖生長[37],化療藥物與該藥物具有顯著的協(xié)同作用[38]。另有研究表明,IL-6抗體聯(lián)合NVP-BEZ235可進一步增強NVP-BEZ235對HCC進展的抑制作用,最大限度地減少耐藥性,并減少毒性問題和副作用[39]。針對 IL-6 的單克隆抗體(如tocilizumab),已在動物試驗中進行了治療 HCC 的測試。Wan等[40]使用經(jīng)FDA批準(zhǔn)用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的單抗藥物tocilizumab阻斷IL-6/STAT3信號通路,可抑制腫瘤相關(guān)巨噬細胞刺激的CD44陽性細胞活性,因此提出這種藥物可能為HCC患者的靶向治療提供新策略。此外, IL-6靶向抑制劑與免疫檢查點抑制劑聯(lián)合使用可能會增強 HCC 免疫療法的療效,但是需要臨床前試驗來驗證這一假設(shè)。雖然針對IL-6的靶向治療在治療HCC中具有潛力,但是目前仍存在一些挑戰(zhàn)。例如,目前的治療方法可能會影響正常細胞中IL-6的生理作用,導(dǎo)致不良反應(yīng)。因此,需要進一步深入研究IL-6在HCC中的作用機制,并開發(fā)出更為精準(zhǔn)的治療策略。

四、未來和展望

綜上所述,IL-6 有可能成為 HCC 中潛在的診斷、預(yù)后和治療生物標(biāo)志物,IL-6 及其下游信號通路可能為抑制 HCC 生長和轉(zhuǎn)移提供一種有前途的靶向治療策略。未來,隨著對HCC生物學(xué)和腫瘤微環(huán)境的深入了解,針對IL-6的預(yù)后評估和靶向治療將會得到更多的關(guān)注。同時,也需要加強臨床研究,優(yōu)化IL-6與其他預(yù)測和治療策略的結(jié)合,為HCC患者提供更加個性化和有效的治療方案。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。