腸道菌群與肝臟疾病研究進展

馬馳 楊涓 鄭盛

人體腸道菌群數量龐大(1000～1150種),其中擬桿菌門和厚壁菌門數量最多(約占90%)。正常的腸道菌群參與機體的營養(yǎng)、消化、吸收、代謝、免疫、抗腫瘤等一系列生命活動,對維持機體健康起著關鍵作用。近年來,越來越多研究發(fā)現,腸道菌群與肝臟疾病(如病毒性肝炎、酒精性肝病、肝硬化、肝癌等)的發(fā)生與發(fā)展密切相關。病理狀態(tài)下,各類因素使腸道平衡破壞,導致腸道菌群失調和腸道黏膜屏障破壞,腸道細菌及其代謝物通過腸-肝軸作用引發(fā)和加劇肝臟及腸道炎癥,最終促成疾病的發(fā)生。本文就腸道菌群與肝臟疾病相關研究進展作一綜述。

一、腸道菌群與腸-肝軸

腸-肝軸由腸道、腸道菌群和肝臟之間通過門靜脈系統(tǒng)雙向交流共同構成。腸道菌群及其代謝產物是腸-肝軸的重要參與者,正常的腸道菌群及完整的腸道屏障對維持腸-肝軸的免疫穩(wěn)態(tài)至關重要。健康狀態(tài)下,僅有少量食物抗原、細菌DNA及內毒素通過腸道黏膜屏障,經門靜脈回流入肝臟,使肝臟免疫系統(tǒng)激活,將有害物質清除。同時,腸-肝軸通過肝臟合成和腸道生物轉化雙重調控維持膽汁酸代謝平衡,從而控制腸道菌群的過度生長,實現對機體脂質代謝、糖代謝和能量代謝。相關研究表明[1],膽汁酸的腸肝循環(huán)對于黏膜定植抵抗和局部、遠處的免疫反應形成發(fā)揮著重要作用,對于組織生理學和癌變有著重要意義。而在病理狀態(tài)下,腸道通透性的改變和菌群失調,通過腸-肝軸作用可導致腸道細菌過度生長、病理性細菌移位與內毒素血癥發(fā)生,導致肝臟toll樣受體激活,其通過誘導信號級聯(如核因子-kappa b連接通路)和加速腫瘤壞死因子-α等細胞因子的分泌,觸發(fā)機體炎癥反應,引起慢性炎癥,導致肝臟病變形成、纖維化進展、肝硬化和肝細胞癌發(fā)展[2]。

二、腸道菌群與病毒性肝炎

肝炎病毒是中國人群肝硬化和肝癌發(fā)生的主要病因,尤其是乙型肝炎病毒(HBV)。近年來,關于腸道菌群與肝炎病毒相關性肝病的研究備受關注。近期,Joo等[3]發(fā)現HBV可顯著改變感染患者的腸道菌群,并且部分HBV感染患者的腸道菌群類別與HBV-DNA的載量相關,例如低病毒載量HBV感染者的腸道菌群以參與脂肪酸和脂質代謝的特定類群為主。Liu等[4]研究還發(fā)現,當合并ALT異常時,其導致的菌群失調可增加機體microRNA-192 (miR-192-5p)表達、降低胰高血糖素樣肽-1 (GLP-1)mRNA和蛋白質表達,從而增加患者糖尿病發(fā)病概率。而Wang等[5]發(fā)現,HBV相關的急性-慢性肝衰竭(HBV-ACLF)進展過程中,與健康組相比,HBV-ACLF組的球菌桿菌比明顯升高,并且隨著疾病的進展屎腸球菌的數量迅速增加。此外,他們還發(fā)現腸球菌豐度增高往往與HBV-ACLF進展相關,而普拉梭菌豐度增高與HBV-ACLF好轉相關。

Sultan等[6]研究發(fā)現,新診斷的丙型肝炎病毒(HCV)感染患者腸道菌群與健康人群也存在明顯差異,其糞便樣本中普雷沃菌屬、琥珀酸弧菌屬、巨球型菌和瘤胃球菌科豐度明顯增加,而腸桿菌科、丹毒絲菌科、擬桿菌屬、小桿菌屬、另枝菌屬、嗜膽菌屬鏈球菌和狄氏副擬桿菌豐度下降。相關研究[7]還發(fā)現,經抗病毒治療的慢性丙型肝炎(CHC)患者腸道菌群特征與治療前相比差異顯著,治療后患者腸道內普拉梭菌和桿菌豐度明顯上升。此外,Inoue等[8]還發(fā)現,CHC患者腸道內共生梭狀芽胞桿菌的減少可能通過腸道-微生物群-肝臟軸影響了膽汁酸代謝,導致腸道內去氧膽酸顯著減少。

與HBV和HCV感染不同,腸道菌群與戊型肝炎病毒(HEV)的研究相對較少,但它們之間也存在明顯關聯。2022年,Wu等[9]通過對33例急性戊型肝炎(AHE)患者糞便樣本進行16SrRNA基因測序發(fā)現,AHE患者腸道菌群特征與健康人群不同,其菌群以變形菌門、γ-變形菌綱、腸桿菌科為主,且γ-變形菌綱的豐度與血清丙氨酸轉氨酶和總膽紅素水平呈正相關,可以預測AHE嚴重程度。

三、腸道菌群與酒精性肝病

酒精誘導的菌群失調及炎癥反應是酒精相關性肝病發(fā)病的核心。失調的菌群及其代謝物透過受損的黏膜屏障到達肝臟,激活先天免疫系統(tǒng),并促進炎癥,加速肝細胞死亡,同時導致纖維化反應。Kong等[10]發(fā)現酒精性脂肪性肝病(AFLD)患者糞便中擬桿菌門減少、厚壁菌門增加,并且這種菌群特征其極有可能是通過抑制Fmo5和PPARα共同表達來實現的,從而導致肝損傷、細胞凋亡和炎癥反應。Litwinowicz等[11]發(fā)現,酒精性肝病(ALD)患者腸道內瘤胃球菌科、毛螺菌科和顫螺旋菌科等丁酸鹽生產家族豐度明顯下降,而能夠產生內毒素的變形菌綱豐度卻明顯上升。Kim等[12]通過對24例重度酒精性肝炎(AH)患者糞便菌群研究發(fā)現,重度AH患者糞便中腸道和細胞外囊泡內桿菌、乳桿菌及韋榮球菌屬明顯增多,而克里斯滕森菌科及鱗狀桿菌屬明顯減少,他們還發(fā)現經利福昔明治療后,患者腸道菌群失調情況有所緩解。

相關研究發(fā)現,給予ALD小鼠模型羅氏菌屬可有效恢復腸黏膜屏障,并調節(jié)腸道菌群[13]。2022年Sangineto等[14]發(fā)現,給予小鼠口服活性擬桿菌屬(Bacteroides thetaiotaomicron, Bt)也可以有效恢復黏膜屏障,減少LPS易位,上調胰高血糖素樣肽-1(GLP-I)表達,并恢復乙醇誘導的成纖維細胞生長因子15 (fibroblast growth factor 15, FGF15)下調。Li等[15]也發(fā)現,補充干酪乳酸菌可調節(jié)酒精性肝損傷患者腸道菌群,改善其脂質代謝情況。近期,Wang等[16]予乙醇誘導AH小鼠服用聚乙二醇化TLR7配體(1Z1),發(fā)現其可上調AH小鼠腸道內乳酸菌數量;并且其還可上調IL-22表達,增強自身對肝臟和腸道的保護作用。Jiang等[17]研究發(fā)現通過紫錐菊多糖(EPP)治療后,ALD小鼠腸道內乳酸桿菌和擬桿菌豐度也會增加,同時志賀桿菌和腸球菌豐度有所下降,患者肝損傷程度也得到了緩解。

四、腸道菌群與肝硬化

肝硬化作為世界范圍內最常見的慢性肝病之一,其發(fā)生與眾多因素相關,但腸道細菌過度生長(SIBO)和菌群失調仍是其發(fā)病的核心。Maslennikov等[18]通過對47例肝硬化患者糞便樣本進行16SrRNA基因測序得出,所有肝硬化患者均存在菌群失調,51.1%存在SIBO,并且SIBO患者糞便中厚壁菌門(尤其是毛螺旋菌科及經黏液真桿菌屬)和梭桿菌門豐度明顯高于無SIBO患者,但無SIBO患者糞便中擬桿菌門豐度高于SIBO患者。此外,Tang等[19]研究發(fā)現,與健康人相比,乙型肝炎相關肝硬化患者糞便中促炎細菌,如細孔菌、志賀桿菌等增多。且IL-2與患者的腸道菌群高度相關,其菌群多樣性與IL-2一致。除腸道內促炎細菌增多導致腸道上皮通透性增加,誘導的炎癥作用促使肝硬化程度不斷進展外。Shu等[20]還發(fā)現,在乙型肝炎肝硬化發(fā)生早期,腸道菌群就已發(fā)生變化,且PICRUSt分析表明,肝硬化進展的又一原因極有可能是細菌組成的改變導致的基因功能改變。而對于原發(fā)性膽汁性肝硬化(PBC)患者腸道菌群的研究,Han等[21]發(fā)現,在PBC患者糞便中擬桿菌門豐度較健康人群下降,但梭桿菌門和變形菌門豐度增加,并且他們還發(fā)現患者腸道克雷伯菌屬豐度與血清總膽紅素呈正相關,總膽紅素可作為判別PBC預后的重要指標。Liu等[22]研究還發(fā)現含硝基還原酶的腸道菌群可通過與膽汁酸代謝交流增加小檗堿的吸收,提高其生物利用度;而腸道厭氧菌通過小檗堿顯著增加了丁酸生成,從而增強了肝纖維化的緩解。Tang等[23]研究表明,經熊去氧膽酸(UDCA)治療可緩解PBC患者部分腸道菌群失調。

五、腸道菌群與肝癌

肝癌是世界癌癥死亡三大原因之一,其發(fā)生與眾多因素相關,其中腸道菌群及其代謝物通過腸-肝軸作用,使得肝臟持續(xù)暴露于生態(tài)失調環(huán)境也是肝癌發(fā)病的一大因素。Sun等[24]研究表明,肝臟和腸道菌群介導的膽汁酸代謝可以通過影響FXR受體作用,從而誘導肝癌發(fā)生;Feng等[25]發(fā)現,膽汁酸代謝異常還參與了肝癌惡病質的發(fā)生和發(fā)展。近期還有研究發(fā)現,菌群代謝產生的次級膽汁酸可能誘導DNA損傷,促進腫瘤微環(huán)境重塑[26]。此外,Chen等[27]發(fā)現,菌群失調可影響色氨酸代謝并上調固醇調節(jié)元件結合蛋白2(SREBP2)表達,從而促進肝癌發(fā)生。最后,腸道菌群本身及其細菌成分可通過影響肝臟抗腫瘤免疫,實現促進腫瘤發(fā)生。Liu和Zhang等[28,29]發(fā)現,腸道菌群不僅可以調節(jié)腫瘤免疫監(jiān)測及抑制抗腫瘤免疫,還可以募集肝臟內髓系衍生抑制細胞(PMN-MDSCs),從而促進肝癌的發(fā)生。Behary等[30]研究發(fā)現,腸道菌群產生的代謝物會誘發(fā)T細胞免疫抑制表型,主要表現為調節(jié)性T細胞的擴增和CD8+T細胞的衰減,從而調節(jié)肝細胞癌(HCC)的免疫應答。

早在2019年,Ren等[31]就發(fā)現HCC患者腸道菌群與健康人群存在差異。在HCC早期,患者糞便中放線菌門明顯富集,同時產脂多糖的菌屬數量增加,產丁酸酯的菌屬數量減少。最后,他們還對這些微生物特征進行分析,建立了HCC微生物標志物診斷模型。最近,Ma等[32]通過病例對照研究發(fā)現,肝癌組患者腸道內瘤胃菌科、紫單胞菌科及擬桿菌門豐度較正常組明顯下降,豐度的下降極有可能增加肝癌發(fā)生的風險。Yuan等[33]還發(fā)現,腸道內普通類桿菌數量減少及奇異變桿菌富集可能致使肝臟Kupffer細胞減少,從而促進肝轉移癌的發(fā)生。Hu等[34]也發(fā)現,隨著肝癌患者腸道內產生短鏈脂肪酸的菌群數量下降,產IL-17a的3型先天淋巴樣細胞(ILC3)浸潤明顯增強,其增加了肝癌患者的不良預后。

綜上所訴,腸道菌群在肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展過程中發(fā)揮著至關重要的作用,其多樣性或豐度改變均可影響肝臟疾病的發(fā)生與發(fā)展,其通過腸-肝軸引發(fā)的生態(tài)失調、腸道滲漏和細菌代謝產物易位等均可促進肝病發(fā)展。不同的肝臟疾病有其不同的菌群分布特征,一組核心的腸道菌群特征可能提供通用的非侵入性診斷檢測。提前針對腸道菌群進行調控可預先對疾病做出干預,而針對腸道菌群的靶向治療可能成為一種新興且有效的治療方法。

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