慢加急性肝衰竭
——新技術(shù)促進(jìn)慢加急性肝衰竭早診早治主動(dòng)管理體系建立

沈梓萱 李海

作者單位：200001 上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院消化科,上海市消化疾病研究所

2023年對(duì)于慢加急性肝衰竭(ACLF)的研究領(lǐng)域是富有成果的一年。在這一年中,來(lái)自全球的不同團(tuán)隊(duì)發(fā)表了許多新的發(fā)現(xiàn),不僅深化了我們對(duì)這一復(fù)雜疾病的理解,也通過(guò)新技術(shù)為其診斷和治療帶來(lái)了新的思路。

在ACLF預(yù)測(cè)預(yù)后判斷方面取得較多進(jìn)展,由多項(xiàng)來(lái)源于高質(zhì)量大隊(duì)列的新預(yù)測(cè)模型發(fā)表。在預(yù)判ACLF預(yù)后方面,Kajal等[1]發(fā)現(xiàn)了由床旁即時(shí)超聲心動(dòng)圖和血清生物標(biāo)志物組成的模型來(lái)預(yù)測(cè)ACLF和膿毒癥患者的預(yù)后;van den Boom等[2]發(fā)現(xiàn)了血管性血友病因子(VWF)可以用于預(yù)測(cè)失代償性肝硬化患者和ACLF患者的90 d和30 d死亡率;Jalan等[3]建立了預(yù)測(cè)重癥ACLF接受肝移植后的預(yù)后情況的SALT-M模型;中國(guó)地壇醫(yī)院團(tuán)隊(duì)建立了由CXCL2、IL-8、總膽紅素和年齡構(gòu)成的免疫臨床預(yù)后模型,用以預(yù)測(cè)HBV-ACLF患者的90 d結(jié)局[4];中國(guó)COSSH團(tuán)隊(duì)建立了預(yù)測(cè)急性失代償住院的CHB患者7 d內(nèi)發(fā)生ACLF的COSSH-onset-ACLFs評(píng)分[5];APASL-ACLF研究聯(lián)盟(AARC)使用人工智能建立了預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后的AARC-AI模型[6]。在代謝組學(xué)方面,基于CANONIC和PREDICT研究隊(duì)列患者的非靶向代謝物篩選獲得用于預(yù)測(cè)ACLF預(yù)后的CLIF-C MET模型[7]?；谥袊?guó)CATCH-LIFE研究通過(guò)非靶向代謝物篩選與靶向代謝物驗(yàn)證獲得代謝標(biāo)記物與臨床生化指標(biāo)結(jié)合用于預(yù)測(cè)HBV相關(guān)ACLF發(fā)生和預(yù)后的模型[8],后者的特點(diǎn)是在非靶向篩選出代謝物基礎(chǔ)上對(duì)目標(biāo)代謝物進(jìn)行靶向驗(yàn)證,從而為臨床轉(zhuǎn)化、在檢驗(yàn)中心開(kāi)展同質(zhì)化檢測(cè)開(kāi)通了道路[15]。

在ACLF治療方面,Jalan等發(fā)現(xiàn),DIALIVE這種新型肝臟透析裝置治療后和對(duì)照組相比,盡管28 d死亡率和嚴(yán)重不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異,但能加速ACLF的緩解[9];AARC發(fā)現(xiàn),基線AARC評(píng)分、MELD評(píng)分及第3天動(dòng)態(tài)SURFASA評(píng)分可準(zhǔn)確識(shí)別早期激素治療無(wú)應(yīng)答的AIH-ACLF患者[10]。

在ACLF潛在可干預(yù)靶點(diǎn)的機(jī)制研究方面,中國(guó)COSSH團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),ETS2可以通過(guò)下調(diào)HMGB1或脂多糖觸發(fā)的炎癥反應(yīng)來(lái)緩解ACLF,可能成為ACLF治療的一個(gè)潛在靶點(diǎn)[11];中國(guó)華山醫(yī)院團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn),ACLF患者V型免疫球蛋白域抑制因子(VISTA)下調(diào)與CD4+T細(xì)胞激活、增殖和Th17細(xì)胞分化相關(guān),從而導(dǎo)致嚴(yán)重的炎癥反應(yīng)和更高的死亡率,提示靶向VISTA拮抗的治療潛力[12]。

2023年關(guān)于ACLF有兩部國(guó)際指南和一部中國(guó)指南發(fā)布。歐洲肝臟協(xié)會(huì)(EASL)的ACLF臨床實(shí)踐指南[13]是其首次發(fā)布的ACLF指南,涉及肝衰竭的診斷、預(yù)后評(píng)估、治療,包括納入ICU管理和肝移植決策等方面。美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)學(xué)會(huì)(Society of Critical Care Medicine, SCCM)發(fā)布了關(guān)于成人急性和慢加急性肝衰竭在重癥監(jiān)護(hù)室(ICU)管理的指南[14]。中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)發(fā)布了《慢加急性肝衰竭中西醫(yī)結(jié)合診療指南》[16],以“急黃”為辯證施治的證型建立具有循證依據(jù)支持的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、分型和治療原則。

盡管在過(guò)去的一年中取得了許多新進(jìn)展,有效降低ACLF高死亡率仍是目前臨床上急需解決的關(guān)鍵問(wèn)題。目前對(duì)ACLF管理模式主要為基于疾病自然病程中不同階段死亡率進(jìn)行分層治療模式。因無(wú)法在ACLF早期階段與其他具有相似臨床表現(xiàn)、經(jīng)治療后可快速緩解的慢性肝病急性加重患者(如慢性肝病的急性肝損傷、肝硬化發(fā)生并發(fā)癥的非ACLF患者)進(jìn)行鑒別,只能等到患者出現(xiàn)肝或肝外器官衰竭時(shí)才給予ACLF診斷和后續(xù)干預(yù),錯(cuò)失了從首診至器官衰竭發(fā)生前疾病早診早治的時(shí)機(jī)。

為使ACLF患者從首診至器官衰竭發(fā)生前階段被主動(dòng)識(shí)別予以預(yù)警,實(shí)現(xiàn)(首診)早識(shí)別、快轉(zhuǎn)診(至三甲專(zhuān)病病房)和(精準(zhǔn))早干預(yù)的目標(biāo),中國(guó)慢加急肝衰竭聯(lián)盟(中國(guó)15家三甲醫(yī)院組成的慢加急肝衰竭研究小組)提出分別利用AI及IVD(體外診斷試劑)新技術(shù)實(shí)現(xiàn)ACLF早診早治的兩階段主動(dòng)管理策略。即在第一個(gè)48 h內(nèi)完成在首診(基層)醫(yī)院快速識(shí)別不良預(yù)后患者并及時(shí)轉(zhuǎn)診(三甲醫(yī)院)專(zhuān)病病房,在第2個(gè)48 h內(nèi)完成尚未發(fā)生器官衰竭的ACLF前期(Pre-ACLF)患者的精準(zhǔn)診斷并針對(duì)已識(shí)別的誘因進(jìn)行積極干預(yù)。

一、首診預(yù)后不良的快速早篩模型與基層-專(zhuān)病病房轉(zhuǎn)診體系

CATCH-LIFE研究是中國(guó)慢加急性肝衰竭聯(lián)盟于 2015 年?duì)款^開(kāi)展的以慢性肝病急性加重住院患者為研究對(duì)象的多中心、前瞻性的臨床研究,包含患者數(shù)為2600例的探索隊(duì)列[15]和患者數(shù)為1370例的驗(yàn)證隊(duì)列[17,18]。以90 d不良結(jié)局(死亡與肝移植)為終點(diǎn)結(jié)局篩選出8個(gè)獨(dú)立危險(xiǎn)因素并建立短期預(yù)后模型作為首診不良預(yù)后的早篩模型。

模型是由8項(xiàng)與短期(3個(gè)月)死亡獨(dú)立相關(guān)的臨床及生化指標(biāo)構(gòu)成的預(yù)后判斷模型,包含年齡、肝硬化、門(mén)靜脈曲張破裂出血、肝性腦病、膽紅素、INR、血尿素氮和血清鈉。它在CATCH-LIFE探索隊(duì)列中建模,并在CATCH-LIFE驗(yàn)證隊(duì)列中得到驗(yàn)證,區(qū)分度和校準(zhǔn)度均較好,且優(yōu)于現(xiàn)有的常用模型。該模型的參數(shù)在基層醫(yī)院通過(guò)簡(jiǎn)單問(wèn)診及常規(guī)血生化檢測(cè)即可在4～6 h內(nèi)獲取并完成預(yù)后評(píng)估,更適用于非專(zhuān)科醫(yī)生使用。

以基層早篩模型為核心,中國(guó)慢加急性肝衰竭聯(lián)盟開(kāi)發(fā)出一款連接基層醫(yī)院和三甲醫(yī)院的雙向轉(zhuǎn)診APP及數(shù)據(jù)庫(kù)系統(tǒng)?；鶎俞t(yī)院醫(yī)生首診慢性肝病急性事件患者時(shí),通過(guò)常規(guī)詢(xún)問(wèn)病史及進(jìn)行肝腎功能、電解質(zhì)及出凝血檢查,即可在4 h內(nèi)獲得上述8項(xiàng)指標(biāo),并輸入基層醫(yī)院APP,通過(guò)系統(tǒng)模型判斷該患者是否屬于短期死亡高危人群。一旦該患者被判斷為高危人群,在基層醫(yī)院端APP得到反饋的同時(shí),數(shù)據(jù)中心也向三甲醫(yī)院專(zhuān)病病房醫(yī)生端的APP提示該患者的所處醫(yī)院和疾病狀態(tài),從而幫助專(zhuān)病病房與基層醫(yī)院的直接溝通,并完成從首診至入住專(zhuān)病病房48 h內(nèi)的快速轉(zhuǎn)診。

為了進(jìn)一步驗(yàn)證該早篩預(yù)警模型在基層醫(yī)院是否能同樣高效地識(shí)別出高死亡風(fēng)險(xiǎn)的慢性肝病急性加重患者,中國(guó)慢加急性肝衰竭聯(lián)盟擬在全國(guó)20余家基層醫(yī)院展開(kāi)新的多中心、前瞻性臨床研究。

二、代謝組精準(zhǔn)診斷試劑盒

通過(guò)高質(zhì)量非靶標(biāo)代謝組平臺(tái)技術(shù)對(duì)CATCH-LIFE隊(duì)列中的千例以上慢性肝病急性加重(其中ACLF發(fā)生率為35%)患者血漿標(biāo)本進(jìn)行代謝組學(xué)分析,獲得了ACLF患者組織損傷、系統(tǒng)炎癥反應(yīng)、細(xì)胞能量代謝異常、激素代謝與合成障礙、膽紅素與膽汁酸嚴(yán)重紊亂以及體內(nèi)腸菌代謝物異常等由代謝組闡述的七大病理生理機(jī)制[8],并通過(guò)商業(yè)化路徑篩選出可預(yù)警ACLF器官衰竭發(fā)生的代謝物組合。上述代謝物組合經(jīng)靶向代謝組驗(yàn)證能效[8],最終成功研發(fā)出Pre-ACLF的代謝物精準(zhǔn)診斷試劑盒原型。同時(shí)開(kāi)發(fā)出可以在標(biāo)準(zhǔn)化實(shí)驗(yàn)室利用普通質(zhì)譜檢測(cè)上述代謝物的LDT技術(shù)。后續(xù)將利用該技術(shù)開(kāi)展真實(shí)世界驗(yàn)證隊(duì)列,以驗(yàn)證標(biāo)準(zhǔn)化質(zhì)譜檢測(cè)代謝物技術(shù)是否能有效預(yù)警ACLF的發(fā)生。

總而言之,2023年全球的各個(gè)團(tuán)隊(duì)在ACLF的機(jī)制、治療及預(yù)后預(yù)測(cè)方面都取得了進(jìn)展,而中國(guó)的團(tuán)隊(duì)也利用建立的高質(zhì)量多中心隊(duì)列和組學(xué)篩選技術(shù)在ACLF預(yù)測(cè)方面形成了由中國(guó)證據(jù)支撐的精準(zhǔn)預(yù)警新技術(shù),推動(dòng)了ACLF主動(dòng)管理體系的建設(shè)。“早預(yù)警、早診斷、早治療”這一主動(dòng)管理方法,不僅有助于及時(shí)發(fā)現(xiàn)和處理疾病,還能顯著提高患者的生存機(jī)會(huì),相信其將為ACLF的疾病管理帶來(lái)變革。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。