酒精性肝病

高沿航

作者單位：130061 長春 吉林大學(xué)第一醫(yī)院感染病中心

酒精是全球范圍內(nèi)可預(yù)防性疾病發(fā)病和死亡的主要原因之一,也是肝臟疾病的最常見原因。酒精性肝病(ALD)涵蓋不同的疾病表型,從脂肪變到炎癥(脂肪性肝炎)、纖維化,并最終在一部分患者中發(fā)展為肝硬化及其相關(guān)并發(fā)癥。ALD發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜,包括遺傳和環(huán)境因素的相互作用,但確切機(jī)制尚存諸多未知。酒精性肝炎(AH)是ALD較為嚴(yán)重的臨床表現(xiàn),其特征是突發(fā)黃疸及肝臟疾病臨床失代償;通常,AH發(fā)生在有潛在ALD及主動(dòng)飲酒者中。目前,尚無能夠干預(yù)ALD的發(fā)病機(jī)制并阻止疾病的進(jìn)展的靶向治療方法被批準(zhǔn)上市,因此,戒酒是改善該患者群體預(yù)后的最有效措施,戒酒仍然是ALD所有疾病階段的一線治療方法。對(duì)于藥物治療無效的終末期ALD患者,肝移植是改善預(yù)后的唯一途徑,酒精性肝硬化失代償期患者應(yīng)考慮肝移植。在過去的近十年間,AH已成為對(duì)藥物治療無反應(yīng)的早期肝移植一個(gè)新的適應(yīng)證,在嚴(yán)格選定的患者中具有良好的臨床結(jié)局。隨著ALD在中國流行趨勢(shì)的不斷上升,伴隨而來的社會(huì)、家庭、醫(yī)保等諸多負(fù)擔(dān)日益凸顯,引人關(guān)注?；仨?023,本文擬對(duì)近一年內(nèi)ALD在流行病學(xué)、危險(xiǎn)因素、自然史、發(fā)病機(jī)制、診斷、治療、預(yù)后評(píng)估及慢病管理等方面的主要進(jìn)展做一總結(jié),并突出戒酒管理對(duì)作為ALD病因因素和預(yù)后主要驅(qū)動(dòng)因素干預(yù)的重要性。

一、流行病學(xué)

全球約有5.3%的死亡可歸因于飲酒;此外,ALD疾病負(fù)擔(dān)占全球所有疾病及損傷的5.1%。過度飲酒(AUD)在全球范圍內(nèi)對(duì)男性的影響大于女性,在低、中、發(fā)達(dá)國家因殘疾造成的生命損失年數(shù)顯著增加。關(guān)于酒精性脂肪變、酒精性肝炎和酒精性肝硬化全球估計(jì)的精確數(shù)據(jù)一直具有挑戰(zhàn)性。在美國,根據(jù)NHANES數(shù)據(jù),酒精性脂肪變估計(jì)為4.3%,這一數(shù)據(jù)在14年里保持穩(wěn)定。然而,酒精性肝纖維化在同一時(shí)期有所增加。在AUD患者中,酒精性肝炎的患病率估計(jì)為10%～35%。在全球范圍內(nèi),酒精性肝硬化的患病率估計(jì)為2360萬代償性肝硬化患者及246萬失代償性肝硬化患者。ALD對(duì)全球死亡率和肝臟相關(guān)死亡的疾病負(fù)擔(dān)貢獻(xiàn)巨大。2016年,在15歲及以上年齡組中,與AUD相關(guān)的肝病約占肝病死亡人數(shù)的50%。近幾年,COVID-19大流行與全球酒精消耗量的顯著增加有關(guān),并可能增加ALD的疾病負(fù)擔(dān)[1]。

中國慢性肝病人群占據(jù)全球的近1/3,是世界上肝病患者最多的國家之一,其中,包括640萬酒精性肝硬化病例。近20年,亞洲地區(qū)ALD總體患病率為4.81%,中國為5.15%[2],未來20年又會(huì)發(fā)生什么呢?通過建立馬爾可夫模型,模擬中國從2022年至2040年ALD的自然歷史,預(yù)測(cè)未來近20年間不同模式下酒精消耗量變化(現(xiàn)狀、過量飲酒每年分別減少2%、4%和8%)對(duì)中國ALD負(fù)擔(dān)的潛在影響。如保持目前飲酒狀態(tài),2022年至2040年肝硬化累計(jì)新發(fā)病例預(yù)計(jì)為361萬例,由酒精性肝硬化和肝細(xì)胞癌導(dǎo)致累計(jì)死亡196萬例。如每年減少2%的過度飲酒,預(yù)計(jì)可避免30萬與ALD相關(guān)的死亡,每年減少4%預(yù)計(jì)可預(yù)防約136萬肝硬化新發(fā)病例和50萬ALD相關(guān)死亡,每年減少8%將防止約200萬新發(fā)肝硬化病例和82萬例死亡。從個(gè)體、群體及政策多層面加強(qiáng)酒精限制干預(yù)措施對(duì)于減少ALD對(duì)中國人群的影響至關(guān)重要[3]。

二、危險(xiǎn)因素

ALD作為主要的公共衛(wèi)生負(fù)擔(dān)之一,確定高危人群將有助于有效地確定實(shí)施公共衛(wèi)生干預(yù)措施的目標(biāo)。利用英國生物銀行312 599名主動(dòng)飲酒的成年人數(shù)據(jù)研究顯示,飲酒模式、遺傳易感性(多基因風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分,PRS)和糖尿病與ALD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)之間呈現(xiàn)顯著相互作用?？耧嫼椭囟瓤耧嬶@著增加酒精性肝硬化的風(fēng)險(xiǎn),較高的遺傳易感性會(huì)進(jìn)一步放大該風(fēng)險(xiǎn)。此外,重度狂飲和高PRS之間存在明顯的相互作用。糖尿病在所有飲酒模式和PRS類別中都持續(xù)升高酒精性肝硬化發(fā)生風(fēng)險(xiǎn),并與狂飲模式和遺傳風(fēng)險(xiǎn)表現(xiàn)出顯著的相互作用。酗酒、遺傳和糖尿病對(duì)ALD發(fā)生具有協(xié)同效應(yīng),有可能確定高風(fēng)險(xiǎn)個(gè)體進(jìn)行有針對(duì)性的干預(yù)和監(jiān)測(cè)[4]。

另外,利用多基因評(píng)分預(yù)測(cè)模型發(fā)現(xiàn),隨著飲酒量的增加,死于酒精相關(guān)癌癥、心血管疾病及全因的風(fēng)險(xiǎn)隨之增高。在中國,較高的酒精攝入量增加了男性總體死亡和主要疾病患病的風(fēng)險(xiǎn),沒有遺傳證據(jù)表明適度飲酒對(duì)包括心血管疾病在內(nèi)的全因和特定原因死亡具有保護(hù)作用[5,6]。

三、發(fā)病機(jī)制

ALD作為人類最早認(rèn)識(shí)的一種肝損傷在過去數(shù)十年間針對(duì)其發(fā)病機(jī)制開展了深入探索,從酒精及其代謝產(chǎn)物對(duì)肝細(xì)胞的直接損傷作用到氧化應(yīng)激,再到近十年間開展的腸-肝-腦軸與免疫系統(tǒng)的互作,盡管尚存諸多未知,但隨著內(nèi)在機(jī)制不斷被揭示,為未來治療進(jìn)步帶來無限生機(jī)。酒精會(huì)直接破壞腸道和血腦屏障,尤其是腸道菌群組成和功能的改變,特別是膽汁酸穩(wěn)態(tài)的改變,與肝損傷的發(fā)生息息相關(guān),而這些改變可以在戒酒后得到改善。免疫系統(tǒng)的激活可由腸道屏障功能障礙和細(xì)菌、病原體相關(guān)分子模式(如脂多糖)、細(xì)胞因子和損傷相關(guān)分子模式的易位觸發(fā),這些因素反過來又促進(jìn)肝和腦的炎癥以及肝纖維化的進(jìn)展;其他相關(guān)機(jī)制包括氧化應(yīng)激、細(xì)胞凋亡、自噬以及肝細(xì)胞釋放細(xì)胞外囊泡和miRNA等。

AH是ALD疾病譜中最受關(guān)注的表型之一,重癥AH與高短期病死率相關(guān)。AH的存在與循環(huán)和肝中性粒細(xì)胞數(shù)量增加有關(guān)。從AH患者的血液中分離中性粒細(xì)胞,可觀察到中性粒細(xì)胞胞外誘捕網(wǎng)(NETs)的產(chǎn)生顯著增加。在AH患者和酒精喂養(yǎng)小鼠中可觀察到一種獨(dú)特的低密度中性粒細(xì)胞(LDN)群體,這在健康對(duì)照組中不存在。AH患者外周血LDN和高密度中性粒細(xì)胞(HDN)的轉(zhuǎn)錄組分析顯示,LDN表現(xiàn)出功能耗竭的表型,而HDN則被激活。與對(duì)照HDN相比,AH組HDN表現(xiàn)出更多的靜息活性氧(ROS)產(chǎn)生,并且在脂多糖刺激下產(chǎn)生更多的ROS,而AH組 LDN對(duì)脂多糖沒有應(yīng)答。在體外酒精誘導(dǎo)NETs釋放后,由HDN生成LDN,并且這種LDN亞群的功能下降,包括吞噬能力下降。此外,LDN的歸巢能力降低,功能失調(diào)的中性粒細(xì)胞可停留在循環(huán)系統(tǒng)和肝臟中。AH中中性粒細(xì)胞的異質(zhì)性包括HDN和LDN分別表現(xiàn)出過度激活或耗竭的轉(zhuǎn)錄組譜,有助于理解在AH患者中觀察到作用相反的中性粒細(xì)胞表型,可指導(dǎo)針對(duì)中性粒細(xì)胞的治療策略[7,8]。

目前,對(duì)于AH患者線粒體呼吸鏈(MRC)活動(dòng)功能障礙的程度知之甚少,AH患者肝臟MRC活性及其對(duì)這種危及生命的肝臟疾病的嚴(yán)重程度和預(yù)后的潛在影響尚不清晰。檢測(cè)98例AH患者(非重癥17例,重癥81例)和12例組織學(xué)正常的肝臟(NL)中MRC的活動(dòng)性發(fā)現(xiàn),與NL受試者相比,AH患者肝臟中5種MRC復(fù)合體的活性明顯降低,重癥AH患者的活性明顯低于非重癥AH患者;所有MRC復(fù)合體的活性與AH的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)。復(fù)合體I和III的活性與皮質(zhì)類固醇反應(yīng)率呈顯著正相關(guān),與死亡率呈顯著負(fù)相關(guān);除MELD評(píng)分和皮質(zhì)類固醇反應(yīng)率外,復(fù)合物I活性與3個(gè)月死亡率顯著相關(guān),復(fù)合體III活性與6個(gè)月死亡率相關(guān)。AH患者肝臟中MRC活性明顯降低,特別是MRC復(fù)合物I和III活性的損害似乎對(duì)AH患者的臨床結(jié)局有顯著影響[9]。過度飲酒可引起肝臟線粒體功能和動(dòng)力學(xué)異常產(chǎn)生毒性作用,如脂肪酸氧化和氧化磷酸化受損,驅(qū)動(dòng)氧化應(yīng)激,已被確定為人類脂肪性肝炎的一個(gè)重要特征。另外,肝臟線粒體可以靈活地適應(yīng)環(huán)境代謝條件,以防止甘油三酯和脂肪毒素在肝臟中的積累。隨著對(duì)代謝性疾病相關(guān)(脂毒性)和酒精相關(guān)肝臟疾病共病的認(rèn)識(shí)日益提高,有助于更好地了解二者在疾病進(jìn)展中的相互作用和相互增強(qiáng)的特征[10]。

酒精干擾肝臟脂質(zhì)合成和轉(zhuǎn)運(yùn),脂質(zhì)功能障礙在ALD發(fā)病機(jī)制中的作用值得關(guān)注。對(duì)315例ALD患者的配對(duì)肝臟和血漿樣本以及51例健康對(duì)照者的血漿進(jìn)行了基于質(zhì)譜的脂質(zhì)組學(xué)分析,將脂質(zhì)水平與組織學(xué)纖維化、炎癥和脂肪變性聯(lián)系起來。在肝臟中檢測(cè)到198種脂質(zhì),在血液循環(huán)中檢測(cè)到236種脂質(zhì)。大多數(shù)鞘脂(鞘磷脂和神經(jīng)酰胺)和磷脂膽堿在肝臟和血漿中均下調(diào),其中豐度越低與纖維化階段越高相關(guān)。鞘磷脂與纖維化呈最明顯的負(fù)相關(guān),反映在肝臟和血漿中與肝臟炎癥呈負(fù)相關(guān),但這似乎是“純ALD”的特征,因?yàn)榘橛写x綜合征以及ALD/非酒精性脂肪肝重疊的患者鞘磷脂水平較高。芬蘭和英國生物銀行的孟德爾隨機(jī)化研究表明,ALD是導(dǎo)致鞘磷脂水平低的原因,而過度飲酒與鞘磷脂水平低的遺傳易感性無關(guān)。酒精性肝纖維化的特點(diǎn)是肝臟和血液中選擇性和進(jìn)行性脂質(zhì)消耗,特別是鞘磷脂,這也與肝臟相關(guān)事件的進(jìn)展有關(guān)[11]。

除AH患者中肝纖維化形成機(jī)制受到廣泛討論外,肝細(xì)胞特征喪失與AH的肝功能受損有關(guān),從肝細(xì)胞的可塑性角度切入AH發(fā)病機(jī)制研究值得關(guān)注思考。在AH疾病狀態(tài)下,肝細(xì)胞去分化產(chǎn)生具有肝膽(HB)表型的細(xì)胞,表達(dá)膽道和肝細(xì)胞標(biāo)記物,并表現(xiàn)出不成熟的特征。HB和膽管反應(yīng)(DR)細(xì)胞在失代償性肝硬化和AH患者中增加,但只有HB細(xì)胞與肝功能不良和患者預(yù)后相關(guān)。HB細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析顯示,膽道特異性和肝細(xì)胞代謝的基因表達(dá)輕度減少。CXC亞型趨化因子受體4(CXCR4)通路在HB細(xì)胞中高度富集,并與疾病嚴(yán)重程度和肝細(xì)胞去分化相關(guān)。體外研究發(fā)現(xiàn),CXCR4與膽道表型和肝細(xì)胞特征的喪失有關(guān)。慢性肝損傷中,肝臟過表達(dá)CXCR4降低肝細(xì)胞特異性基因表達(dá)譜,促進(jìn)肝損傷;CXCR4缺失或給予抑制劑,可改善肝細(xì)胞去分化,減少DR和纖維化進(jìn)展。CXCR4是肝細(xì)胞到膽管重編程的新驅(qū)動(dòng)因素,也是阻止AH肝細(xì)胞去分化的潛在治療靶點(diǎn)[12]。

肝細(xì)胞癌(HCC)是酒精相關(guān)性肝硬化患者最主要的并發(fā)癥之一,年發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)高達(dá)2.5%。盡管目前已確定了部分宿主遺傳風(fēng)險(xiǎn)因素,但發(fā)生變異的大部分原因尚不清晰。PNPLA3中rs738409變異和TM6SF2中rss58542926變異與酒精性肝硬化患者HCC風(fēng)險(xiǎn)增加的相關(guān)性在全基因組意義上得到證實(shí)。TERT(端粒酶逆轉(zhuǎn)錄酶)中的一個(gè)新的位點(diǎn)rs2242652(A)與HCC風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān),具有全基因組顯著性,校正性別、年齡、體重指數(shù)和2型糖尿病等因素后,這種保護(hù)性關(guān)聯(lián)仍然顯著。TERT中的rs2242652是酒精性肝硬化患者發(fā)生HCC的一個(gè)新的保護(hù)性因子[13]。

相較于近年非酒精性脂肪性肝病以及病毒性肝病新藥臨床試驗(yàn)的蓬勃開展,ALD尤其是AH治療新藥的研發(fā)乏善可陳。治療的進(jìn)步根源于機(jī)制研究的深入和開展,高質(zhì)量的基礎(chǔ)研究必然推動(dòng)著臨床實(shí)踐的發(fā)展,期待有更多的基礎(chǔ)研究能夠?qū)崿F(xiàn)臨床轉(zhuǎn)化,ALD治療領(lǐng)域的繁榮能早日來到。

四、 診斷

通過無創(chuàng)手段盡可能準(zhǔn)確判斷酒精和非酒精性脂肪性肝病進(jìn)展期肝纖維化并從初級(jí)衛(wèi)生機(jī)構(gòu)轉(zhuǎn)診至上級(jí)醫(yī)院進(jìn)一步診療是阻止疾病向終末期進(jìn)展的重要途徑和管理策略。如何提高轉(zhuǎn)診的有效性、避免過度使用優(yōu)質(zhì)醫(yī)療資源是值得深入思考。

前瞻性地納入普通人群和有ALD或NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的人群,篩選陽性參與者(TE ≥ 8 kPa)進(jìn)行肝活檢;同時(shí)測(cè)量全體研究對(duì)象的增強(qiáng)肝纖維化檢測(cè)(ELF)、纖維化-4指數(shù)(FIB-4)和NAFLD纖維化評(píng)分(NFS)。與FIB-4和NFS相比,ELF測(cè)試單獨(dú)或聯(lián)合FIB-4用于普通人群和高危人群的肝纖維化篩查減少了無效轉(zhuǎn)診的數(shù)量,能夠更有效地判斷肝纖維化的真實(shí)程度[14]。

識(shí)別肝癌高危個(gè)體是提高監(jiān)測(cè)效率、實(shí)現(xiàn)早診早治的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。進(jìn)展期慢性肝病患者發(fā)生肝細(xì)胞癌(HCC)的風(fēng)險(xiǎn)可能受到遺傳因素的影響。一些單核苷酸多態(tài)性(SNP)已被報(bào)道為HCC的易感位點(diǎn),特別是rs738409 (PNPLA3)、rs58542926 (TM6SF2)、rs187429064 (TM6SF2)、rs72613567 (HSD17B13)、rs429358 (APOE) 和rs641738 (MBOAT7),上述6個(gè)基因均參與脂質(zhì)代謝。對(duì)前瞻性CirVir和CIRRAL隊(duì)列中酒精和/或HCV(實(shí)現(xiàn)完全病毒學(xué)應(yīng)答)的肝硬化患者評(píng)估上述6個(gè)SNP以及一個(gè)涉及Wnt-β-catenin通路的變異(WNT3A-WNT9A rs708113)。使用Fine-Gray模型結(jié)合7-SNP遺傳風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分(GRS)評(píng)估它們對(duì)HCC發(fā)生的預(yù)測(cè)價(jià)值。在1145例患者中,86例(7.5%)在43.7個(gè)月后發(fā)生HCC。PNPLA3和WNT3A-WNT9A變異與HCC的發(fā)生獨(dú)立相關(guān)。多變量模型確定年齡、男性、糖尿病、血小板計(jì)數(shù)、γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶水平、白蛋白血癥和GRS為獨(dú)立危險(xiǎn)因素。5年HCC預(yù)測(cè)的臨床模型效能與aMAP評(píng)分相似,在這兩個(gè)分?jǐn)?shù)中加入GRS后,二者的預(yù)測(cè)能力均有提升。肝硬化患者可以通過影響脂質(zhì)代謝和Wnt-β-catenin通路的變異來劃分HCC風(fēng)險(xiǎn)等級(jí),臨床預(yù)測(cè)評(píng)分聯(lián)合遺傳信息可提高對(duì)HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)能力[15]。

五、 并發(fā)癥與共病

ALD慢病管理主要涉及三個(gè)方面：過度飲酒、肝臟疾病以及并發(fā)癥和共病;基于酒精對(duì)全身多組織多器官的影響以及器官之間的交叉對(duì)話,使得針對(duì)ALD患者的臨床實(shí)踐頗具復(fù)雜性和挑戰(zhàn)性。

在AH患者中急性腎損傷(AKI)的患病率以及對(duì)疾病結(jié)局的影響尚不明確。利用迄今最大規(guī)模的AH隊(duì)列評(píng)估血清中AKI生物標(biāo)志物以及強(qiáng)的松龍和己酮茶堿的調(diào)節(jié)作用。有198/1051(19%)參與者存在D0-AKI,另有119/571(21%)的AH患者在治療中發(fā)生急性AKI。D0-AKI患者的90天病死率高于無AKI患者, 治療中發(fā)生AIK患者的90天病死率高于無AKI患者。強(qiáng)的松龍治療降低了AKI的發(fā)生率,但未降低死亡率。D0膽紅素和IL-8聯(lián)合、miR-6826-5p和miR-6811-3p可預(yù)測(cè)AKI的發(fā)生。AH患者中,AKI與90天病死率相關(guān),強(qiáng)的松龍治療與AKI發(fā)生率降低相關(guān);IL-8和幾種miRNA是預(yù)測(cè)AKI的潛在生物標(biāo)志物。在AH患者中,應(yīng)采取積極措施防治AKI以降低病死率[16]。

ALD患者除了肝臟受損以外,尚存諸多肝外疾病發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。通過對(duì)37項(xiàng)研究、涉及50 302人及隨訪155 820患者年的系統(tǒng)綜述顯示,糖尿病、心血管疾病(CVD)和肥胖在ALD患者中非常普遍(分別為5.4%、10.4%和20.8%)。酒精性脂肪肝的非肝臟死亡率為43.4/1000患者年,而AH的非肝臟死亡率為22.5/1000患者年。與健康對(duì)照組相比,ALD組相關(guān)疾病具有更高的死亡風(fēng)險(xiǎn)：CVD死亡的RR為2.4(1.6～3.8),非肝癌死亡的RR為2.2(1.6～2.9),感染死亡的RR為8.2(4.7～14.3)[17]。ALD患者通常具有CVD的危險(xiǎn)因素,特別是在ALD診斷后,臨床醫(yī)生在治療ALD患者同時(shí)應(yīng)對(duì)其CVD危險(xiǎn)因素開展積極監(jiān)測(cè),降低非肝臟原因病死率[18]。

六、 治療

ALD的治療主要涵蓋三個(gè)主要方面：(1)治療病因——過度飲酒;(2)治療肝臟疾病本身;(3)治療相關(guān)并發(fā)癥及共病。目前,大量的機(jī)制研究集中于第二個(gè)方面,基于基礎(chǔ)研究的進(jìn)步也提出了諸多潛在新的治療靶點(diǎn)和策略;同時(shí),對(duì)過度飲酒的管理也日益受到關(guān)注。

藥物治療過度飲酒(MAUD)在肝硬化患者中的作用尚不明確,同時(shí),這些藥物對(duì)肝硬化患者的有效性和安全性的證據(jù)尚不充分。根據(jù)PRISMA指南對(duì)肝硬化患者的MAUD療效進(jìn)行系統(tǒng)回顧和薈萃分析,主要結(jié)局是戒酒(AA),安全性是次要結(jié)局。對(duì)4095篇文獻(xiàn)中共納入794例患者、具有4種不同AUD治療方法的8項(xiàng)研究包括巴氯芬(n=6)、美他多辛(n=1)、阿坎酸(n=1)和糞便微生物群移植(n=1)。4項(xiàng)為隊(duì)列研究,4項(xiàng)為隨機(jī)臨床試驗(yàn)(RCT)。MAUD與酒精消耗率降低相關(guān),盡管異質(zhì)性較高,但與安慰劑或標(biāo)準(zhǔn)治療相比,AA增加了32%。在安全性方面,在接受MAUD治療的165例嚴(yán)重不良事件中,只有5例(3%)可能與研究藥物有關(guān)。肝硬化患者的MAUD能有效促進(jìn)AA,且具有良好的安全性。戒酒始終是ALD的一線治療,未來還需要進(jìn)一步擴(kuò)大研究規(guī)模,尤其是在晚期肝病患者中進(jìn)一步開展有效性和安全性的研究[19]。

對(duì)于藥物治療無效的SAH患者,早期肝移植(LT)是唯一有效的治療方法,如能執(zhí)行嚴(yán)格和明確的方案,它與顯著的生存獲益及移植后可接受的恢復(fù)飲酒率相關(guān)。然而,SAH患者接受肝移植的情況仍存在較大可變性,需要更多前瞻性多中心研究重點(diǎn)關(guān)注移植前選擇標(biāo)準(zhǔn)及更妥善的干預(yù)措施以及對(duì)肝移植后過度飲酒的管理[20]。ALD患者肝移植候選者的選擇受到酒精復(fù)發(fā)(AR)風(fēng)險(xiǎn)的影響,提高預(yù)測(cè)AR的能力是此類患者的管理將十分有幫助。對(duì)2015年至2021年在美國單一移植中心接受肝移植的ALD患者進(jìn)行回顧性分析,評(píng)估與移植后AR相關(guān)的社會(huì)心理因素,并比較高危酒精中毒風(fēng)險(xiǎn)(HRAR)、移植后持續(xù)飲酒(SALT)和斯坦福移植綜合社會(huì)心理評(píng)估(SIPAT)評(píng)分在預(yù)測(cè)復(fù)發(fā)方面的表現(xiàn)。在219例ALD肝移植受者中,23例(11%)在37.5個(gè)月的中位隨訪期間發(fā)生AR。共病性精神疾病以及在醫(yī)護(hù)人員建議戒酒后繼續(xù)飲酒被發(fā)現(xiàn)與LT后AR顯著相關(guān)。30分的SIPAT在區(qū)分有或沒有肝移植后AR的ALD 肝移植受體上是最優(yōu)的。在識(shí)別肝移植后AR方面,SIPAT優(yōu)于HRAR和SALT評(píng)分。肝移植后的AR與精神疾病合并癥以及不聽從醫(yī)護(hù)人員建議戒酒有關(guān)。盡管SIPAT在預(yù)測(cè)AR方面優(yōu)于HRAR和SALT評(píng)分,但它們的預(yù)測(cè)能力仍然不佳,目前預(yù)測(cè)肝移植后AR的工具不應(yīng)用于排除肝移植候選性[21]。

腸-肝軸被認(rèn)為是ALD的關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素,利福昔明-α可改善肝硬化患者的腸屏障功能并減少全身炎癥。一項(xiàng)研究者發(fā)起、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的單中心2期試驗(yàn),評(píng)價(jià)了利福昔明-α在ALD患者中的療效和安全性。根據(jù)Kleiner纖維化評(píng)分,主要終點(diǎn)是組織學(xué)從基線至18個(gè)月治療后至少降低一個(gè)纖維化分期,同時(shí)評(píng)估從基線至18個(gè)月至少進(jìn)展一個(gè)纖維化分期的患者數(shù)量。136例ALD患者被隨機(jī)分配到利福昔明-α組(n=68)或安慰劑組(n=68)。在符合方案分析集中,54例利福昔明-α組患者中有14例(26%)和54例安慰劑組患者中有15例(28%)在18個(gè)月后纖維化分期降低。在改良后的意向治療分析集中,67例利福昔明-α組患者中有15例(22%),66例安慰劑組患者中有15例(23%)在18個(gè)月時(shí)纖維化分期降低。在符合方案分析集中,利福昔明-α組13例(24%)患者和安慰劑組23例(43%)患者的纖維化分期增加。在改良后的意向治療分析集中,利福昔明-α組13例(19%)患者和安慰劑組23例(35%)患者的纖維化分期增加。不良事件發(fā)生人數(shù)[利福昔明-α組68例患者中48例(71%);安慰劑組68例中有53例(78%)]和嚴(yán)重不良事件[利福昔明-α組14例(21%);安慰劑組12例(18%)],兩組間相似,未發(fā)現(xiàn)與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件[22]。未來,還需開展深入的靶向腸-肝軸的基礎(chǔ)及應(yīng)用研究,為實(shí)現(xiàn)肝病腸治提供理論及實(shí)踐證據(jù)。

感染是SAH促發(fā)多器官功能不全的重要誘因,預(yù)防性抗生素治療是嚴(yán)肅的主題,對(duì)SAH住院患者預(yù)防性使用的受益目前尚不清晰。一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲臨床試驗(yàn)比較了阿莫西林-克拉維酸與安慰劑對(duì)SAH住院并接受潑尼松龍治療的患者病死率的影響。SAH患者被隨機(jī)分配(1∶1分配),接受強(qiáng)的松龍聯(lián)合阿莫西林-克拉維酸治療(n=145)或強(qiáng)的松龍聯(lián)合安慰劑治療(n=147)。主要結(jié)局為60 d的全因死亡率;次要結(jié)局是90 d和180 d的全因死亡率,感染發(fā)生率、肝腎綜合征發(fā)生率和60 d MELD評(píng)分低于17分的受試者比例,7 d時(shí)Lille評(píng)分<0.45的患者比例。所有患者均隨訪180 d。60 d全因死亡率在阿莫西林-克拉維酸組和安慰劑組中差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。阿莫西林-克拉維酸組60 d感染率顯著低于對(duì)照組,其余3個(gè)次要結(jié)局均無顯著差異。最常見的嚴(yán)重不良事件與肝功能衰竭、感染和胃腸道疾病有關(guān)。在住院的SAH患者中,阿莫西林-克拉維酸聯(lián)合強(qiáng)的松龍與單用強(qiáng)的松龍相比,不能提高2個(gè)月生存率,不支持預(yù)防性使用抗生素提高SAH住院患者的生存率[23]。根據(jù)指南建議,對(duì)于Lille評(píng)分所反映的對(duì)治療沒有應(yīng)答的SAH患者,應(yīng)停止使用皮質(zhì)類固醇,但應(yīng)繼續(xù)密切監(jiān)測(cè)感染,并對(duì)已存在的感染進(jìn)行抗生素治療,因?yàn)?即使在停止使用皮質(zhì)類固醇治療后,感染的風(fēng)險(xiǎn)特別是肺部感染的風(fēng)險(xiǎn)仍然很高。此外,臨床醫(yī)生應(yīng)評(píng)估所有SAH患者的感染情況,如果基線感染治療后有活動(dòng)性持續(xù)AH的特征,可以考慮將抗生素治療與隨后的皮質(zhì)類固醇治療重疊[24]。

七、 預(yù)后

失代償期肝硬化患者病死率高。目前的預(yù)后評(píng)分包括終末期肝病(MELD)模型在內(nèi)尚有未被滿足的臨床需求,亟需新的生物標(biāo)志物出現(xiàn),以提高預(yù)測(cè)的準(zhǔn)確性,甚至預(yù)測(cè)并發(fā)癥的發(fā)展。系統(tǒng)回顧和薈萃分析新的尿液和血液生物標(biāo)志物及其預(yù)測(cè)失代償肝硬化患者90 d病死率的能力,以及28 d和1年死亡率、急性慢性肝功能衰竭、急性腎損傷和其他并發(fā)癥的發(fā)生;使用均值比(RoM)作為評(píng)估預(yù)測(cè)結(jié)果強(qiáng)度的關(guān)聯(lián)度量。共納入103篇文獻(xiàn)中報(bào)道的29種不同的生物標(biāo)志物,共31 362例患者,大多數(shù)研究是住院患者的前瞻性隊(duì)列研究(Child-Pugh-Turcotte評(píng)分中位數(shù)為9分,MELD評(píng)分為18分),90 d總死亡率為0.27。預(yù)測(cè)90 d死亡率的RoM最高的是白細(xì)胞介素6 (IL-6),其次是尿中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)脂鈣蛋白(uNGAL)及和肽素,上述這些標(biāo)志物的RoMs均高于MELD (1.44, 95%CI1.42至1.46)。與單用MELD相比,IL-6、uNGAL及和肽素等新型生物標(biāo)志物可提升失代償期肝硬化患者預(yù)后預(yù)測(cè)能力[25]。

在代償性酒精相關(guān)性肝硬化患者中,缺乏可靠的預(yù)后生物標(biāo)志物。角蛋白18和肝細(xì)胞來源的大細(xì)胞外囊泡(lEV)濃度可反映疾病活動(dòng)性,但它們預(yù)測(cè)肝臟相關(guān)事件的能力尚不清楚。有研究檢測(cè)500例Child-Pugh A級(jí)酒精性肝硬化患者血漿角蛋白-18和肝細(xì)胞lEV濃度,分析其單獨(dú)或與終末期肝病模型(MELD)和FibroTest評(píng)分聯(lián)合預(yù)測(cè)2年肝臟相關(guān)事件的能力。結(jié)果顯示,角蛋白-18和肝細(xì)胞lEV濃度隨酒精攝入而升高。在入組時(shí)沒有主動(dòng)飲酒的患者中(n=419),角蛋白-18濃度預(yù)測(cè)2年后肝臟相關(guān)事件,獨(dú)立于FibroTest和MELD。角蛋白-18濃度>285 U/L和FibroTest>0.74的患者在2年時(shí)肝臟相關(guān)事件的累積發(fā)生率為24%。當(dāng)角蛋白-18濃度>285 U/L與MELD>10聯(lián)合使用時(shí),得到了類似的結(jié)果。在入組時(shí)積極飲酒的患者(n=81)中,肝細(xì)胞EV預(yù)測(cè)2年后肝臟相關(guān)事件,獨(dú)立于FibroTest和MELD。肝細(xì)胞lEV濃度>50 U/L和FibroTest>0.74的患者2年時(shí)肝臟相關(guān)事件的累積發(fā)生率為62%。肝細(xì)胞lEV濃度>50 U/L與MELD>10聯(lián)合使用,其鑒別能力較低。當(dāng)使用根據(jù)Baveno VII標(biāo)準(zhǔn)定義的肝硬化失代償作為終點(diǎn)時(shí),獲得了類似的結(jié)果。在Child-Pugh A級(jí)酒精性肝硬化患者中,將肝細(xì)胞來源生物標(biāo)志物與FibroTest或MELD評(píng)分相結(jié)合可識(shí)別肝臟相關(guān)事件高風(fēng)險(xiǎn)患者,可用于臨床試驗(yàn)中的風(fēng)險(xiǎn)分層和患者選擇[26]。

戒酒作為ALD的一線治療,對(duì)整體疾病自然史的影響深遠(yuǎn),尤其對(duì)于已處于酒精性肝硬化階段合并臨床顯著門脈高壓的患者。對(duì)接受基線肝靜脈壓梯度(HVPG)測(cè)量并被診斷為具有臨床意義的門靜脈高壓(HVPG≥10 mmHg)的酒精性肝硬化患者進(jìn)行酒精戒斷、肝功能失代償和病死率的評(píng)估。共320例酒精性肝硬化患者,男性75.6%,87.5%為失代償期,中位HVPG為20 mmHg,隨訪中位36個(gè)月?？傮w而言,241例(75.3%)患者保持戒酒,79例(24.7%)患者有主動(dòng)飲酒。戒酒與肝功能失代償風(fēng)險(xiǎn)、肝臟相關(guān)和全因死亡率顯著降低相關(guān)。重要的是,戒酒顯著降低HVPG 10～19 mmHg 和HVPG≥20 mmHg兩組的肝臟失代償累積發(fā)生率。戒酒患者與主動(dòng)飲酒者的3年失代償概率分別為：HVPG 10～19 mmHg組32.4%比60.0%, HVPG≥20 mmHg組57.5%比82.6%。戒酒能夠改善酒精性肝硬化門靜脈高壓癥所有階段的預(yù)后,包括已經(jīng)發(fā)展為高危門脈高壓癥的患者[27]。采取綜合措施讓ALD患者實(shí)現(xiàn)戒酒對(duì)于整體疾病管理至關(guān)重要。

八、結(jié)語

酒精濫用導(dǎo)致ALD對(duì)個(gè)體健康有著毀滅性的打擊,深刻影響著整體社會(huì)健康,成為沉重的疾病與社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。隨著酒精消耗量將在未來一段時(shí)間內(nèi)顯著增加,不同的國際組織呼吁各國政府應(yīng)采取有效行動(dòng),實(shí)施公共衛(wèi)生政策以減輕和預(yù)防酒精帶來的相關(guān)危害。戒酒是唯一被證明可以提高ALD患者生存率的治療選擇,因此,對(duì)過度飲酒人群進(jìn)行早期篩查、早期發(fā)現(xiàn)ALD至關(guān)重要。最終,從多維度采用綜合措施減輕ALD負(fù)擔(dān)。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。