肝纖維化逆轉(zhuǎn)：小進步尚待大突破

吳雯玥 孫亞朦 尤紅

肝纖維化是病毒、代謝、免疫等多種致病因素所致慢性肝臟損傷與修復失衡的結(jié)果,也是慢性肝病向肝硬化乃至肝細胞癌(hepatocellular carcinoma,HCC)演化的共同通路及重要轉(zhuǎn)折點[1]。近年來大量基礎(chǔ)研究及臨床證據(jù)表明,肝纖維化是一種動態(tài)可逆的過程,當肝纖維化的病因去除或控制后,肝纖維化進程可被延緩甚至逆轉(zhuǎn)。本文對過去一年里肝纖維化逆轉(zhuǎn)相關(guān)研究進展進行簡要回顧,旨在為肝纖維化逆轉(zhuǎn)研究提供新的思路和依據(jù)。

一、不斷涌現(xiàn)的NASH新藥助力肝纖維化逆轉(zhuǎn)

近年來,全球范圍內(nèi)的非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease, NAFLD)患病率逐年升高,已取代病毒性肝炎成為慢性肝病的首要病因[2]。針對這一嚴重威脅人類健康的公共衛(wèi)生問題,NAFLD相關(guān)的新藥研發(fā)熱度居高不下。目前在研藥物大多靶向于調(diào)節(jié)糖脂代謝、減少氧化應(yīng)激、抑制炎癥反應(yīng)、抗纖維化及微生態(tài)調(diào)節(jié)等途徑[3]。隨著對發(fā)病機制研究的深入和臨床試驗的推進,非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis,NASH)藥物研發(fā)在過去一年喜憂參半,現(xiàn)將兩項有代表性的關(guān)鍵III期研究進行總結(jié)概括。

Resmetirom是一種靶向肝臟的甲狀腺激素受體-β選擇性激動劑,通過促進肝臟脂質(zhì)代謝治療NASH。2023年初,其III期臨床試驗結(jié)果公布,該項研究采用隨機、雙盲、安慰劑對照設(shè)計,共納入 966 例 NASH肝纖維化患者,按照1∶1∶1隨機分為Resmetirom 80 mg組、100 mg 組和安慰劑組。用藥52周后,80 mg組與100 mg組肝纖維化改善≥1期且NAS未惡化患者比例分別為24%、26%,而安慰劑組為14%,差異具有統(tǒng)計學意義;80 mg組與100 mg組NASH 消退且肝纖維化未惡化患者比例分別為26%、30%,也顯著高于安慰劑組(10%);各組之間不良事件發(fā)生率接近[4]。鑒于Resmetirom在NASH肝纖維化患者中具有改善脂肪肝及抗纖維化作用,且安全性和耐受性良好,美國食品藥品監(jiān)督管理局已受理Resmetirom治療NASH成年患者的新藥上市申請,并對其進行優(yōu)先審評,Resmetirom 有望成為首個被批準用于NASH的治療藥物。

相比之下,作為曾經(jīng)全球首個進入Ⅲ期臨床的NASH藥物,法尼醇X受體激動劑奧貝膽酸(Obeticholic acid,OCA)治療NASH纖維化的REGENERATEⅢ期臨床研究結(jié)果則令人遺憾。通過對近1000名受試者接受OCA治療4年以上的安全性和耐受性數(shù)分析,結(jié)果顯示OCA 25 mg組纖維化改善≥1期且NASH未惡化的受試者比例高于安慰劑組(22.4%：9.6%,P<0.0001),而10 mg組為14.1%,療效并不顯著(P=0.086)。安全性方面,瘙癢是OCA最常見的不良反應(yīng),也是導致停藥的主要原因,25 mg組瘙癢發(fā)生率高達54.8%,10 mg組為33.2%,而安慰劑組為24.2%。此外,OCA治療還會導致低密度脂蛋白膽固醇升高。三組之間全因死亡率差異無統(tǒng)計學意義[5]。最終,因OCA療效不顯著且不良反應(yīng)明顯,FDA拒絕了其治療NASH纖維化的上市申請。

二、肝纖維化逆轉(zhuǎn)可帶來臨床獲益得到更多證據(jù)支持

肝纖維化組織學逆轉(zhuǎn)能否帶來臨床結(jié)局的改善過去一直缺乏證據(jù)支持,2023年有越來越多的證據(jù)表明,肝纖維化逆轉(zhuǎn)可以有效改善患者的遠期預(yù)后。

楊永平教授團隊對646例慢性乙型肝炎患者前后兩次肝穿刺結(jié)果分別進行Ishak纖維化評分和北京標準P-I-R分類后發(fā)現(xiàn),抗病毒治療7年后,相較于Ishak評分升高或不變,Ishak評分下降≥1分的患者發(fā)生HCC的風險顯著降低。與此相似,治療后P-I-R分類中逆轉(zhuǎn)組(R)患者發(fā)生HCC的風險也明顯低于進展組(P)和不確定組(I)。此外,針對治療前后Ishak評分不變但P-I-R分類為R組的患者,HCC發(fā)生率也顯著低于I組和P組[6]。北京友誼醫(yī)院課題組開展的一項臨床研究,納入733例經(jīng)肝活檢證實的乙型肝炎纖維化(Ishak≥3期)/肝硬化患者,根據(jù)P-I-R 分類分為P組、I組和R組,R組患者肝相關(guān)事件(包括：失代償、HCC、肝移植或死亡)累積發(fā)生率顯著低于P組(調(diào)整后風險比= 0.40, 95%置信區(qū)間： 0.16～0.99,P=0 .047)[7]。但P-I-R分類主要是依據(jù)乙型肝炎纖維化提出的,是否能用于其他病因所致肝纖維化仍需進一步驗證。

除乙型肝炎外,近期一項來自瑞典針對NAFLD患者的真實世界研究數(shù)據(jù)表明,相較于單純脂肪肝進展為肝纖維化、NASH進展為肝纖維化、以及肝纖維化進展為肝硬化的患者,病情穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)的患者發(fā)生終末期肝病(包括失代償事件、HCC或肝移植)的風險分別下降了1.88、1.44和2.25倍,但NAFLD病情進展組與穩(wěn)定/逆轉(zhuǎn)組的全因死亡率并無統(tǒng)計學差異[8]。

三、無創(chuàng)指標能否評價肝纖維化逆轉(zhuǎn)仍有待驗證

盡管肝穿刺活組織病理學檢查仍是目前評價肝纖維化逆轉(zhuǎn)的“金標準”,但由于肝活檢有創(chuàng)、費用較高且存在較大主觀性,限制了其普遍應(yīng)用,更成為新藥研發(fā)中受試者篩選失敗率高、入組難度大的主要原因,探索可以準確評價肝纖維化逆轉(zhuǎn)的無創(chuàng)替代指標成為重要未被滿足的臨床需求?；谘鍖W及影像學的一系列無創(chuàng)指標,因其簡便、無創(chuàng)、可重復性強等優(yōu)點,成為評估肝纖維化程度的有力工具,并可用于肝纖維化的動態(tài)監(jiān)測。

基于OCA Ⅲ期臨床研究數(shù)據(jù)的分析發(fā)現(xiàn),相較于纖維化進展組,OCA治療后纖維化逆轉(zhuǎn)患者中,血清丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(Alanine aminotransferase,ALT)、纖維化-4(Fibrosis-4, FIB-4)指數(shù)、FibroTest 評分、增強型肝纖維化(Enhanced liver fibrosis,ELF)評分以及肝臟硬度測量(Liver stiffness measurements,LSM)等無創(chuàng)指標均有一定程度的下降。進一步的單因素logistic回歸分析顯示,除外第1個月的ALT、第6個月的LSM以及第12個月的ELF評分,OCA治療18個月后肝纖維化逆轉(zhuǎn)與各個時間點的無創(chuàng)指標均存在著顯著但微弱的相關(guān)性(AUROCs≤0.62)[9]。2023年1月美國肝病學會發(fā)布的《非酒精性脂肪性肝病的臨床評估和管理實踐指南》指出,ALT下降≥17 U/L與NASH患者肝組織學改善有關(guān)。然而,預(yù)測不同類型的肝組織學改善(例如NASH緩解或纖維化改善)的ALT降低閾值有所不同,而且可能與特異的作用機制相關(guān)[10]。美國胃腸病學會2023年10月發(fā)布的臨床實踐更新《無創(chuàng)生物標志物在非酒精性脂肪性肝病評估和管理中的應(yīng)用(專家評論)》建議,對LSM以及ELF評分進行連續(xù)縱向監(jiān)測以評估NAFLD患者疾病進展或逆轉(zhuǎn)情況,但并未給出具體指導意見[11]。目前無創(chuàng)指標的動態(tài)變化預(yù)測肝纖維化逆轉(zhuǎn)的相關(guān)研究比較有限,仍需更多高質(zhì)量證據(jù)支持。

四、門脈高壓逆轉(zhuǎn)與肝硬化再代償可進一步改善預(yù)后

研究表明,即使肝纖維化進展到出現(xiàn)門脈高壓甚至出現(xiàn)并發(fā)癥,也可被逆轉(zhuǎn)。一項前瞻性研究納入了238例合并輕中度食管靜脈曲張(Esophageal varices,EVs)的乙型肝炎肝硬化代償期患者,隨機分為核苷(酸)類似物(Nucleos(t)ide analogues,NUCs)治療組和卡維地洛12.5 mg + NUCs聯(lián)合治療組,經(jīng)過2年隨訪觀察,結(jié)果顯示,盡管在輕度EVs患者中未觀察到加用卡維地洛的額外療效,但聯(lián)合治療方案可以有效逆轉(zhuǎn)中度EVs[12]。

部分肝硬化失代償期患者在經(jīng)過病因治療后,肝功能逐漸好轉(zhuǎn),甚至可以逆轉(zhuǎn)至代償期甚至無肝硬化的狀態(tài),這一過程被稱為肝硬化的再代償。病因控制是肝硬化再代償?shù)南葲Q條件,Tonon等[13]的研究納入了622例以腹水為主要表現(xiàn)的多種病因肝硬化失代償期患者,根據(jù)病因控制程度分為治愈、部分控制和未控制3組,通過多因素分析發(fā)現(xiàn),病因治愈是再發(fā)失代償事件及死亡的獨立保護因素。然而在此定義中,并未給出肝功能穩(wěn)定改善的確切標準,無法直接用于臨床判斷。我國學者通過對320例乙型肝炎肝硬化失代償患者開展了120 周隨訪,提出MELD評分降至10以下和/或Child-Pugh A級(白蛋白>35 g/L,INR<1.50 和總膽紅素<34 μmol/L)可作為肝功能穩(wěn)定改善的標準[14]。在此基礎(chǔ)上,來自香港中文大學的一項臨床研究,納入了4701例接受抗病毒治療的乙型肝炎肝硬化患者,并將其分為代償組,失代償組及再代償組。時間依存性多變量COX回歸分析顯示,失代償組5年無移植生存率顯著低于代償組與再代償組,而代償組與再代償組之間差異則無統(tǒng)計學意義(調(diào)整后風險比=1.16;95% 置信區(qū)間：0.72～1.86;P=0.536)[15]。

綜上,肝纖維化逆轉(zhuǎn)能夠有效改善患者臨床結(jié)局,但如何實現(xiàn)肝纖維化逆轉(zhuǎn)仍是目前研究的難點。隨著Resmetirom III期臨床試驗成功,NASH纖維化有望首先迎來希望的曙光。此外,開發(fā)更多簡便、安全的無創(chuàng)指標用于不同病因背景下肝纖維化的動態(tài)監(jiān)測及逆轉(zhuǎn)預(yù)測也是未來的研究重點。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。