代謝相關(guān)脂肪性肝病藥物研發(fā)進(jìn)展

邢翔宇 ?？∑?/p>

作者單位：130061 長(zhǎng)春 吉林大學(xué)第一醫(yī)院醫(yī)學(xué)出版中心(邢翔宇),感染病中心(?？∑?

2016年中國(guó)非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)總患病率估計(jì)為2.43億。雖然病例數(shù)最多,但中國(guó)NAFLD的估計(jì)患病率仍低于其他國(guó)家,為17.6%。到2030年,全球NAFLD總?cè)丝陬A(yù)計(jì)將增加18.3%,患病率為28.4%。中國(guó)NAFLD患病率的總體和相對(duì)增幅最大,估計(jì)中國(guó)的病例將從2016年的2.46億例增加到2030年的3.14億例,增幅為29.1%。在所統(tǒng)計(jì)的國(guó)家中,中國(guó)在此期間的相對(duì)增長(zhǎng)率增幅最大,達(dá)到22.2%[1]。

NAFLD/非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是過(guò)去20年中增長(zhǎng)最快的肝移植適應(yīng)證,是美國(guó)成年人中肝移植的第二大適應(yīng)證,歐洲也有類似的增長(zhǎng)。同樣,NAFLD/NASH被認(rèn)為是歐洲和美國(guó)HCC增長(zhǎng)最快的原因。在美國(guó),NAFLD/NASH相關(guān)HCC的發(fā)病率估計(jì)在2015—2030年間增加了137%[2]。

NAFLD及其更嚴(yán)重形式的NASH代表了全球范圍內(nèi)日益增長(zhǎng)的流行率和高度未滿足的醫(yī)療需求,因?yàn)槠駷橹股形磁鷾?zhǔn)任何許可藥物。盡管生活方式干預(yù)已被證明可以改善非酒精性脂肪肝(NAFL)患者的脂肪肝,只有10%～20%的患者能夠在1～2年內(nèi)減掉 ≥10% 的體質(zhì)量[3],但晚期疾病(如嚴(yán)重的纖維化)不太可能通過(guò)簡(jiǎn)單的生活方式干預(yù)治愈。因此,藥物干預(yù)的需求仍然很高。目前,藥物干預(yù)包括靶向糖脂代謝、細(xì)胞應(yīng)激、炎癥和纖維化等[4]。

2023年在NASH新藥研究方面取得的進(jìn)步是令人矚目的,本文將主要介紹在這一年取得的最新進(jìn)展。關(guān)于脂肪性肝病的名稱將遵照文獻(xiàn)原文。

一、胰高血糖素樣肽-1受體激動(dòng)劑(glucagon-like peptide-1 receptor agonists,GLP-1RA)

胰高血糖素樣肽-1(glucagon-like peptide-1,GLP-1)可控制胰島激素分泌、腸道蠕動(dòng)和體質(zhì)量。GLP-1RA支持用于治療2型糖尿病(T2D)、NASH和肥胖癥的開(kāi)發(fā)。GLP-1RA具有良好的安全性,可降低T2D患者主要不良心血管事件的發(fā)生率。在臨床試驗(yàn)結(jié)果的支持下,大量的臨床前數(shù)據(jù)將GLP-1RA治療與減少肝臟炎癥、脂肪變性和纖維化聯(lián)系起來(lái)。從機(jī)制上講,GLP-1對(duì)肝臟的作用主要是間接的,因?yàn)楦渭?xì)胞、庫(kù)普弗細(xì)胞和星狀細(xì)胞不表達(dá)經(jīng)典的GLP-1R。GLP-1RA可降低食欲和體質(zhì)量,減少餐后脂蛋白分泌,減輕全身和組織炎癥,這些作用可能有助于減輕代謝相關(guān)脂肪型肝病(MAFLD)[5]。

Mantovani等[6]通過(guò)薈萃分析對(duì)NAFLD患者安慰劑對(duì)照和活性對(duì)照的RCT的最全面和最新的評(píng)估,使用不同的GLP-1RA特異性治療NAFLD或NASH。薈萃分析支持GLP-1RA(特別是利拉魯肽和索馬魯肽)在改善NAFLD方面的療效,這些療效的評(píng)估是基于磁共振的技術(shù)或肝臟組織學(xué)的檢查結(jié)果。在中國(guó)開(kāi)展的2項(xiàng)小型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)使用超聲評(píng)估了肝脂肪變性的變化,也得出相似的結(jié)果。Park等薈萃分析[7]發(fā)現(xiàn),與噻唑烷二酮(TZD)相比,GLP-1RA對(duì)超重或肥胖NAFLD或NASH患者的肝脂肪分?jǐn)?shù)(hepatic fat fraction,HFF)、體質(zhì)指數(shù)和腰圍有更好的影響。

2023年發(fā)布的GLP-1RA相關(guān)研究進(jìn)一步升華,主要體現(xiàn)在GLP-1RA與其他靶點(diǎn)藥物合用或GLP-1RA為主的多靶點(diǎn)激動(dòng)劑。

Harrison等[8]在一項(xiàng)24周多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中證實(shí),Pemvidutide誘導(dǎo)NAFLD受試者肝臟脂肪減少與非侵入性炎癥和纖維化標(biāo)志物的改善相關(guān)：Pemvidutide是一種GLP-1/胰高血糖素雙受體激動(dòng)劑,用于治療NASH和肥胖。Pemvidutide結(jié)合了GLP-1受體激動(dòng)劑減少熱量攝入的作用和胰高血糖素受體激動(dòng)劑增加肝臟能量消耗和脂肪代謝的作用。經(jīng)MRI-質(zhì)子密度脂肪分?jǐn)?shù)(proton density fat fraction,PDFF)檢測(cè)發(fā)現(xiàn),Pemvidutide治療導(dǎo)致高達(dá)76.4%肝脂肪含量相對(duì)降低,血清ALT在24周時(shí)降低了15.2 IU/L。在一組疑似纖維化的受試者中,觀察到基于血清的纖維化生物標(biāo)志物增強(qiáng)型肝纖維化(enhanced liver fibrosis,ELF)評(píng)分和Ⅲ型前膠原氨基末端肽減少。

Retatrutide是葡萄糖依賴性促胰島素多肽/GLP-1/胰高血糖素三重受體激動(dòng)劑。在Retatrutide隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)治療肥胖患者2期臨床研究[9]中,第48周發(fā)現(xiàn)肥胖的成人體質(zhì)量顯著減輕。Sanyal等[10]對(duì)其中MASLD亞組研究發(fā)現(xiàn),85%以上的肝脂肪變性得到緩解。在肥胖患者(無(wú)T2D)中,對(duì)脂肪變性有明顯的劑量依賴性作用：2個(gè)較高劑量(8、12 mg/周)在第48周時(shí)使肝甘油三酯降低81%～84%,約90%的MASLD患者的肝脂肪含量<5%,并與心臟代謝狀況改善有關(guān)。

Harrison等[11]在FGF21類似物Efruxifermin聯(lián)合GLP-1RA治療NASH/MASH和T2D患者的安全性和有效性的研究中證實(shí),治療24周是安全的,并且耐受性良好,通過(guò)添加GLP-1RA,對(duì)肝脂肪、肝損傷標(biāo)志物、葡萄糖和脂質(zhì)代謝標(biāo)志物以及體質(zhì)量的影響進(jìn)一步改善。脂蛋白和載脂蛋白指標(biāo)改善,肝損傷指標(biāo)如ALT、AST,肝纖維化指標(biāo)Pro-3C、ELF評(píng)分,肝硬度和FibroScan-AST評(píng)分改善。提示GLP1和Fc-FGF21的組合有望用于治療NASH/MASH。

二、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 21(fibroblast growth factor 21,FGF21)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子 19(FGF19)

FGF21屬于FGF家族成員,分泌到血液后結(jié)合到FGFR1和受體輔助蛋白(KLB),激活下游FGFR1信號(hào)通路,從而作用于大腦、肝臟、脂肪、骨骼肌和胰島等靶組織。FGF21具有降糖、降脂和減重的作用,以FGF21為靶點(diǎn),針對(duì)代謝相關(guān)疾病NASH進(jìn)行了相關(guān)藥物研發(fā),在人體臨床試驗(yàn)中效果顯著,靶向激活FGF21/FGFR/KLB信號(hào)通路有望用于臨床治療代謝性疾病[12]。

Pegozafermin是一種長(zhǎng)效糖基化(使用位點(diǎn)特異性糖基轉(zhuǎn)移酶進(jìn)行聚乙二醇化) FGF21類似物,正在開(kāi)發(fā)用于治療NASH和嚴(yán)重高甘油三酯血癥。2023年9月,Loomba等[13]在NewEnglandJournalofMedicine上發(fā)表題為“FGF21類似物Pegozafermin治療NASH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)”研究成果,在這項(xiàng)2b期、多中心、雙盲、24周、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)中,將活檢確診NASH和F2或F3期(中度或重度)纖維化患者隨機(jī)分組,分別皮下注射Pegozafermin或安慰劑。219例接受了Pegozafermin或安慰劑。結(jié)果顯示,安慰劑組和15、30、44 mg Pegozafermin組中7%、22%、26%和27%的患者符合纖維化改善標(biāo)準(zhǔn),安慰劑組和15、30、44 mg Pegozafermin組中2%、37%、23%和26%的患者符合NASH消退標(biāo)準(zhǔn)。與Pegozafermin相關(guān)的最常見(jiàn)不良事件是惡心和腹瀉。

HARMONY試驗(yàn)[14]是一項(xiàng)關(guān)于Efruxifermin與安慰劑治療NASH的安全性和有效性研究,這項(xiàng)2b期研究旨在評(píng)估其在NASH和中度(F2)或重度(F3)纖維化患者中的療效和安全性。Efruxifermin是一種二價(jià)Fc-FGF21類似物。在2021年3月22日—2022年2月7日期間,對(duì)747例患者進(jìn)行了評(píng)估,根據(jù)FAS集(n=128),安慰劑組43例患者中有8例(19%)達(dá)到這一終點(diǎn),而Efruxifermin 28 mg組42例中有15例(36%)達(dá)到終點(diǎn)(RR=2.2,95%CI： 1.0～4.8,P=0.033),Efruxifermin 50 mg組43例中有14例(33%)達(dá)到終點(diǎn)(RR=1.9,95%CI： 0.8～4.3,P=0.123)。最常見(jiàn)的Efruxifermin相關(guān)不良事件是腹瀉,5例患者(28 mg組2例,50 mg組3例)因不良事件而停藥?？傮w而言,Efruxifermin改善了F2或F3纖維化患者的肝纖維化,并在24周內(nèi)緩解了NASH,耐受性可接受,支持開(kāi)展3期試驗(yàn)進(jìn)一步評(píng)估。

在稱為SYMMETRY的另一項(xiàng)研究[15]中,Efruxifermin在NASH/MASH引起的代償性肝硬化中的作用：隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照2b期試驗(yàn)。在代償性肝硬化患者中經(jīng)36周的治療,Efruxifermin未達(dá)到≥1期纖維化改善的主要終點(diǎn)?？紤]到ELF評(píng)分、Pro C3等的變化,預(yù)計(jì)更長(zhǎng)的研究時(shí)間會(huì)顯示出統(tǒng)計(jì)學(xué)上顯著的益處。

新型長(zhǎng)效Fc-FGF21融合蛋白BOS-580的2a期隨機(jī)、盲法、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[16],用于糖尿病伴有MASH治療的亞群的分析中發(fā)現(xiàn),在患者中看到了較強(qiáng)的應(yīng)答,BOS-580對(duì)脂聯(lián)素和血糖參數(shù)的明顯好轉(zhuǎn),根據(jù)MRI-PDFF和HFF顯示肝脂肪含量明顯減少。

FGF19是一種代謝調(diào)節(jié)因子,由膽汁酸分泌進(jìn)入腸道后刺激腸道分泌和表達(dá)。FGF19經(jīng)腸道分泌后可隨循環(huán)進(jìn)入肝臟并與肝臟中的FGFR4結(jié)合起作用,具有激素樣作用,發(fā)揮著重要的代謝調(diào)節(jié)作用,如調(diào)節(jié)膽汁酸代謝、調(diào)節(jié)膽囊的充盈、提高能量代謝降低體質(zhì)量、改善血糖等。

2023年9月,Rinella等[17]研究證實(shí),Aldafermin可顯著降低NASH代償性肝硬化患者的肝纖維化。Aldafermin是FGF19類似物,本研究是針對(duì)Aldafermin開(kāi)展的一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的2b期臨床試驗(yàn),第48周,3 mg治療組和安慰劑組ELF評(píng)分變化的最小平均方差為-0.5(95%CI：-0.7～-0.2,P=0.0003)。安慰劑組、1 mg組和3 mg組分別有15%、21%和23%的患者纖維化改善≥1期;13%、16%和20%的患者纖維化改善≥1期且NASH未惡化。此外,治療組患者的ALT、AST以及NASH相關(guān)的生物標(biāo)志物Pro-C3和肝硬度均有所改善,而在安慰劑組未見(jiàn)改善。安全性方面,腹瀉是最常見(jiàn)的不良事件,1 mg和3 mg治療組的發(fā)生率分別為26%和40%,而安慰劑組為18%。安慰劑組、1 mg組和3 mg組分別有0%、2%和9%的患者因治療相關(guān)不良事件而停藥。研究表明,Aldafermin可顯著改善NASH代償性肝硬化患者的肝纖維化,并且耐受性良好,輕度至中度胃腸道事件是最常見(jiàn)的不良反應(yīng),很少有不良反應(yīng)相關(guān)的研究中斷。

三、過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體(peroxisome proliferator-activated receptor,PPAR)激動(dòng)劑

PPAR是由特定激動(dòng)劑(包括天然脂肪酸衍生物和合成藥物)激活的核受體。PPAR調(diào)節(jié)全身脂質(zhì)和葡萄糖代謝以及炎癥。PPAR家族的3個(gè)成員α、β/δ、γ表現(xiàn)出不同的器官間和器官內(nèi)細(xì)胞類型表達(dá)模式,導(dǎo)致NAS發(fā)病機(jī)制中涉及的途徑具有互補(bǔ)活性。臨床前抗 NASH活性的大量證據(jù)催生了不同PPAR調(diào)節(jié)藥物作為NASH治療藥物的臨床測(cè)試。雖然幾種單一和雙重PPAR激動(dòng)劑已證明對(duì)個(gè)體組織學(xué)參數(shù)有一定功效,但泛PPAR激動(dòng)劑似乎需要在組織學(xué)終點(diǎn)上取得顯著結(jié)果[18]。

Lanifibranor(拉尼蘭諾)是一種口服PPAR激動(dòng)劑。美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局已授予Lanifibranor用于治療NASH的突破性療法認(rèn)定和快速審評(píng)通道資格。2022年9月,正大天晴獲得Lanifibranor在大中華區(qū)的獨(dú)家許可。Francque等[19]在2021發(fā)表了泛PPAR激動(dòng)劑 Lanifibranor治療NASH的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果,在這項(xiàng)涉及活動(dòng)性NASH患者的2b期試驗(yàn)中,使用1 200 mg劑量的Lanifibranor時(shí),SAF-A(脂肪變性、活動(dòng)性、纖維化的活動(dòng)度)評(píng)分至少下降2分,且纖維化未惡化的患者百分比顯著高于安慰劑組。

2023年開(kāi)展的一項(xiàng)為期24周、共納入38例肝臟、肌肉和脂肪組織有胰島素抵抗患者的臨床試驗(yàn)[20],該研究中應(yīng)用正血糖胰島素鉗夾試驗(yàn)(euglycemic insulin clamp)方法,結(jié)果發(fā)現(xiàn),Lanifibranor可以明顯降低患者肝內(nèi)甘油三酯含量,并改善肝臟、肌肉和脂肪組織中胰島素抵抗。

四、甲狀腺激素受體-β(thyroid hormone receptor-β,THR-β)特異性激動(dòng)劑

甲狀腺素是調(diào)節(jié)成人新陳代謝的必需激素。THR-α主要在心臟中表達(dá),負(fù)責(zé)甲狀腺素的心臟功能;THR-β主要在肝臟表達(dá),使用THR-β特異性激動(dòng)劑治療NAFLD可以減少心臟和其他器官相關(guān)的不良反應(yīng)[21]。

肝細(xì)胞高度表達(dá)THR-β,負(fù)責(zé)調(diào)節(jié)NAFLD和NASH中受損的代謝途徑。大多數(shù)肝脂肪來(lái)源于脂肪細(xì)胞釋放的游離脂肪酸。在NASH中,肝脂質(zhì)的β氧化減少,導(dǎo)致脂毒性。動(dòng)物研究表明,THR-β的激活在降低甘油三酯和膽固醇方面起著重要作用。在HepG2-THR-β細(xì)胞中,甲狀腺激素治療增加了線粒體呼吸和脂肪酸氧化,并降低了脂多糖刺激的炎癥和纖維化反應(yīng)[22-23]。

2022年12月,Madrigal Pharmaceuticals公布了Resmetirom的3期臨床試驗(yàn)MEASTRO-NASH的結(jié)果,主要終點(diǎn)和關(guān)鍵次要終點(diǎn)都已達(dá)到。共納入受試患者955例,分為安慰劑組、Resmetirom 80 mg給藥組和Resmetirom 100 mg給藥組(每日口服)。給藥前,所有患者經(jīng)影像學(xué)肝脂肪MRI-PDFF、LDL-C及肝穿組織病理等分析,2個(gè)給藥組達(dá)到52周主要終點(diǎn)NASH消減的比例分別為26%及30%,安慰劑組為10%;2個(gè)給藥組達(dá)到52周主要終點(diǎn)纖維化改善的比例分別為24%及26%,安慰劑組為14%。在關(guān)鍵次要終點(diǎn)上,80 mg給藥組在24周的LCL-C平均改變?yōu)?12%,100 mg組為-16%,而安慰組的改變?yōu)槠骄?%。與安慰組相比,所有給藥組的指標(biāo)都有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其他次要終點(diǎn)指標(biāo)(ALT、AST及GGT等)與基線也展示出顯著的統(tǒng)計(jì)學(xué)下降,此外,給藥組的致動(dòng)脈粥樣化的脂質(zhì)及脂蛋白、纖維化生物標(biāo)記物、肝脂肪影像測(cè)試(MRI-PDFF、受控衰減參數(shù)、肝硬度測(cè)定)等指標(biāo)均較安慰劑組有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2023年11月發(fā)表的一項(xiàng)稱為MAESTRO-NAFLD-1的為期52周的隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的3期試驗(yàn)[24],旨在評(píng)估Resmetirom在成人NAFLD和疑似NASH患者中的安全性,結(jié)果顯示Resmetirom是安全的,且耐受性良好。主要不良反應(yīng)包括治療開(kāi)始時(shí)的腹瀉和惡心。

2023年5月,Viking Therapeutics公司宣布肝靶向性THR-β激動(dòng)劑VK2809治療NASH的2b期Voyage研究[25]達(dá)到主要終點(diǎn)。結(jié)果顯示,與安慰劑組相比,VK2809(1～10 mg)組患者的中位肝脂肪含量明顯降低(-37.5%～-55.1% vs -5.4%),2.5～10 mg組平均肝脂肪含量也顯著降低(-36.8%～-51.7% vs -3.7%)。重要的是,VK2809組肝脂肪含量至少降低30%的患者比例最高達(dá)84.9%。安全性方面,VK2809組報(bào)告的治療相關(guān)不良事件的程度大多(94%)為輕度或中度。在2023年11月美國(guó)肝病年會(huì)上進(jìn)一步公布VK2809可以很好地降低肝臟脂肪含量,并具有明確的劑量反應(yīng),這似乎看起來(lái)比Resmetrom更有效。

同樣甲狀腺激素受體β(THR-β)激動(dòng)劑研究中,Terns Pharmaceuticals(TERNS,拓臻生物)宣布TERN-501治療NASH的2a期DUET研究[26]取得了積極結(jié)果。結(jié)果顯示,TERN-501可以顯著降低患者的肝脂肪含量。ASC-4也是一種由CYP3A代謝的前藥,正在中國(guó)開(kāi)展2期試驗(yàn)。

五、法尼醇X受體(FXR)激動(dòng)劑

FXR曾被廣泛接受為NASH/MASH的有前途的治療靶點(diǎn)。許多FXR激動(dòng)劑已被開(kāi)發(fā)用于NASH/MASH治療。奧貝膽酸(OCA)是開(kāi)創(chuàng)性的FXR激動(dòng)劑,也是第一個(gè)在臨床試驗(yàn)中取得成功的藥物。OCA(FXR受體激動(dòng)劑和抗纖維化藥物)治療MASH所致代償性肝硬化患者的3期隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)[27]發(fā)現(xiàn),盡管在F2/3患者中證明了肝硬度和ALT的改善,但沒(méi)有組織學(xué)療效的證據(jù);對(duì)瘙癢的預(yù)期影響是劑量依賴性的;與安慰劑相比,OCA組停用更多,主要與瘙癢有關(guān);沒(méi)有肝毒性被發(fā)現(xiàn)?？傮w而言,由于其適度的益處并未超過(guò)其安全性風(fēng)險(xiǎn),這可能會(huì)給基于FXR的NASH/MAS藥物開(kāi)發(fā)蒙上陰影。

總體而言,2023年有關(guān)NASH新藥研究取得了可喜的進(jìn)步。比較樂(lè)觀地估計(jì),美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局可能將批準(zhǔn)一項(xiàng)NASH的新藥,GLP-1RA、FGF21/19、PPAR和THR-β是比較有希望獲得成功的治療藥物。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。