臨床肝臟病學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)和發(fā)展趨勢(shì)

李淑香 段維佳 趙新顏 尤紅 賈繼東

作者單位：100050 首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京友誼醫(yī)院肝病中心,國(guó)家消化系統(tǒng)疾病臨床醫(yī)學(xué)研究中心

隨著人口結(jié)構(gòu)和肝臟疾病譜的變化,以及新技術(shù)的廣泛應(yīng)用和醫(yī)療成本的不斷攀升,肝病學(xué)領(lǐng)域正面臨著許多機(jī)遇和挑戰(zhàn)[1]。本文將簡(jiǎn)要介紹臨床肝病學(xué)所面臨的挑戰(zhàn)及其發(fā)展趨勢(shì)。

一、傳染性肝病尚未消除,非傳染性肝病已快速上升

過(guò)去幾十年來(lái),我國(guó)肝臟疾病譜發(fā)生很大的變化。一方面,隨著新生兒乙型肝炎疫苗接種率不斷提高,慢性乙型肝炎的新發(fā)率已經(jīng)很低,但已經(jīng)獲得慢性感染者的人數(shù)依然很大。另一方面,酒精相關(guān)性肝病(ALD)及代謝相關(guān)脂肪性肝病(MAFLD)等非傳染性肝病的發(fā)生率不斷上升。

以乙型肝炎為例,隨著新生兒乙型肝炎疫苗接種率不斷提高,2022年全球一般人群HBsAg流行率降低至3.2%,在5歲以下兒童流行率降至0.7%[2]。我國(guó)一般人群中HBsAg流行率降低至約5.6%,5歲以下人群中的感染率約0.1%;據(jù)此估算共有慢性HBV感染者約7000多萬(wàn)人[3]。

與此同時(shí),隨著生活水平不斷提高,人們的飲食結(jié)構(gòu)和生活方式發(fā)生了很大改變, ALD及MAFLD已快速增長(zhǎng)為全球最常見(jiàn)的慢性肝病,已成為肝硬化和肝細(xì)胞癌的重要病因。2023年全球肝病負(fù)擔(dān)報(bào)告指出,酒精使用障礙 (AUD) 的全球患病率約5.1%,酒精相關(guān)肝硬化約占?xì)W洲、北美洲和拉丁美洲肝硬化患者的60%[4];而我國(guó)ALD的患病率也上升至約4.5%[5]。一項(xiàng)meta分析[6]顯示,MAFLD的全球患病率約為32.4%,部分患者可進(jìn)展為肝硬化甚至HCC[7]。而2020年的一項(xiàng)meta分析顯示[8],中國(guó)大陸總體MAFLD患病率為29.88%。據(jù)橫斷面流行病學(xué)調(diào)查估算,我國(guó)藥物性肝損傷的年發(fā)生率至少為23.8/10萬(wàn),明顯高于其他國(guó)家,且呈逐年上升趨勢(shì)[9]。另外,隨著認(rèn)識(shí)水平和診斷技術(shù)的提高,近20年來(lái)在臨床中診斷出的自身免疫性、遺傳代謝性等少見(jiàn)疑難肝病也逐漸增多。一項(xiàng)meta分析顯示[10],我國(guó)估算的原發(fā)性膽汁性膽管炎的患病率約20.5/10萬(wàn),在亞太地區(qū)處于較高水平。

二、基礎(chǔ)研究進(jìn)展較快,但臨床轉(zhuǎn)化率有待提高

隨著科學(xué)技術(shù)的不斷進(jìn)步,肝臟相關(guān)基礎(chǔ)研究也取得了重要進(jìn)展[11]。系統(tǒng)生物學(xué)包括高通量組學(xué)技術(shù)的出現(xiàn),使我們能夠理清宿主基因、轉(zhuǎn)錄、蛋白質(zhì)、代謝物和脂質(zhì)之間復(fù)雜的相互作用,以及宿主與其微生物組之間的相互作用,使我們有機(jī)會(huì)從整體水平上了解各種疾病的病因和發(fā)生機(jī)制[12]。應(yīng)運(yùn)而生的細(xì)胞療法、基因療法及靶向蛋白質(zhì)降解等新型治療方法,將不斷改變肝病的治療范式[11]。例如,利用成人肝臟干細(xì)胞或多能干細(xì)胞培養(yǎng)出類器官或球形體,可再現(xiàn)人類器官的結(jié)構(gòu)和生理功能,從而有助于揭示肝臟疾病的發(fā)生機(jī)制并促進(jìn)新藥研發(fā)[13]。

然而,基礎(chǔ)研究成果向臨床應(yīng)用的轉(zhuǎn)化率仍然很低。根據(jù)我國(guó)科學(xué)技術(shù)部門數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì),2008年至2017年,我國(guó)在本土地區(qū)申請(qǐng)的生物技術(shù)專利數(shù)超過(guò)16萬(wàn)件,但每年重大科技成果平均轉(zhuǎn)化率僅為20%,其中醫(yī)學(xué)科技成果轉(zhuǎn)化率低于8%,遠(yuǎn)低于美國(guó)和日本的轉(zhuǎn)化率(近70%)[14]。

三、新藥臨床研究不斷加快,真實(shí)世界研究方興未艾

肝病領(lǐng)域的相關(guān)診斷技術(shù)和新藥研發(fā)日新月異。從近十年在ClinicalTrials.gov上已經(jīng)注冊(cè)的項(xiàng)目來(lái)看,臨床研究主要集中在病毒性肝炎方面,其中乙型肝炎和丙型肝炎的臨床研究數(shù)目分別為775和1166項(xiàng)。例如,最近發(fā)表的反義寡核苷酸新藥Bepirovirsen 2b期臨床試驗(yàn)結(jié)果,給慢性乙型肝炎的臨床治愈帶來(lái)了曙光[15]。其次是肝細(xì)胞癌(HCC)和MAFLD,其臨床研究數(shù)目分別為501和287項(xiàng)[11]。其中免疫檢查點(diǎn)抑制劑(ICB)、血管生成抑制劑、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β途徑抑制劑等多種靶向藥物單用或聯(lián)合,已經(jīng)或正在探索用于HCC的一線或二線治療,并大大改善了其臨床結(jié)局[15, 16]。

同時(shí),各國(guó)對(duì)來(lái)自于真實(shí)世界的觀察性研究也日益受到重視。值得注意的是,觀察性研究更容易受到患者選擇、伴發(fā)疾病、合并用藥、患者依從性及失訪率等多種混雜因素的干擾[17]。因此,真實(shí)世界研究對(duì)方案設(shè)計(jì)、數(shù)據(jù)獲取、數(shù)據(jù)處理和統(tǒng)計(jì)學(xué)分析等方面的要求反而更高,對(duì)其結(jié)果的解讀也需要更多的方法學(xué)知識(shí)和審慎考量。

四、抓住機(jī)遇、迎接挑戰(zhàn),面向未來(lái)

因此,應(yīng)加強(qiáng)學(xué)科建設(shè),不斷完善臨床肝臟病學(xué)的學(xué)科體系。建立由檢驗(yàn)(包括生化學(xué)、病毒學(xué)、免疫學(xué)及遺傳學(xué)檢測(cè))、影像及病理等學(xué)科組成的肝病診斷平臺(tái),以及由藥物、內(nèi)鏡、介入、肝移植及重癥監(jiān)護(hù)等專業(yè)組成的肝病治療體系。不斷優(yōu)化知識(shí)結(jié)構(gòu)、完善臨床技能、規(guī)范診療行為,通過(guò)多學(xué)科協(xié)同,為肝病患者提供安全、有效的連續(xù)性診療服務(wù)。

加強(qiáng)醫(yī)防融合,降低常見(jiàn)肝臟疾病的健康危害。通過(guò)科普宣傳和社會(huì)動(dòng)員,大幅度擴(kuò)大慢性乙型肝炎和丙型肝炎的檢出率,簡(jiǎn)化、優(yōu)化抗病毒治療適應(yīng)證[18, 19],提高治療率,從而降低肝硬化和HCC的發(fā)生率,提高HCC的早期診斷率和生存率[20],努力實(shí)現(xiàn)WHO提出的“2030年消除病毒性肝炎”全球戰(zhàn)略目標(biāo)。貫徹落實(shí)《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》,通過(guò)各種媒體增加大眾科普力度,大力倡導(dǎo)健康生活方式,引導(dǎo)公眾合理膳食、控?zé)熛蘧啤⒃黾舆\(yùn)動(dòng),及時(shí)控制高血壓、高血脂、高血糖和高體重,從而降低MAFLD及ALD的發(fā)生。

加強(qiáng)能力建設(shè),提高對(duì)少見(jiàn)、疑難及危重肝病的診斷和救治水平。積極開(kāi)展繼續(xù)醫(yī)學(xué)教育,采用信息技術(shù)、人工智能技術(shù),幫助臨床醫(yī)生提高對(duì)自身免疫性及遺傳代謝性等少見(jiàn)疑難肝病的診斷能力,以及對(duì)急性肝衰竭及終末期肝病的救治能力。構(gòu)建全國(guó)性及區(qū)域性肝病?？茀f(xié)助網(wǎng)絡(luò),逐步改變常見(jiàn)肝病患者無(wú)謂占用寶貴的高端醫(yī)療資源,而少見(jiàn)疑難或危重肝病患者就醫(yī)無(wú)門的局面。

加強(qiáng)臨床研究,推動(dòng)肝病學(xué)可持續(xù)發(fā)展。針對(duì)診療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)的未滿足的臨床需求,通過(guò)設(shè)計(jì)合理的真實(shí)世界研究,將真實(shí)世界數(shù)據(jù)轉(zhuǎn)化為有助于改善患者臨床結(jié)局的真實(shí)世界證據(jù)。融合循證醫(yī)學(xué)、價(jià)值醫(yī)學(xué)及衛(wèi)生經(jīng)濟(jì)學(xué)理念,為廣大患者提供安全有效、可及性好、可負(fù)擔(dān)性強(qiáng)的適宜診療技術(shù),推動(dòng)未來(lái)臨床肝臟病學(xué)的可持續(xù)發(fā)展。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。