血清IL-11水平在急性腦梗死患者診斷和預(yù)后中的評估價(jià)值及其與血清腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子的相關(guān)性

趙晶,錢進(jìn)軍

腦梗死是一種以高發(fā)病率、高殘疾率和高死亡率為特征的急性缺血性腦血管病,是導(dǎo)致死亡的第二大原因[1-2]。大量研究[3-4]揭示,炎癥和免疫是影響腦梗死進(jìn)展和預(yù)后的關(guān)鍵因素。IL-11是IL家族成員中的一員[5],Zhang等[6]通過卒中小鼠模型首次證實(shí)了腦組織中IL-11在缺血條件下表達(dá)降低,且IL-11治療后卒中小鼠神經(jīng)系統(tǒng)評分和梗死體積均得到改善,高度提示IL-11在腦梗死中發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用。然而,IL-11在腦梗死患者血清中的表達(dá)及其與腦梗死預(yù)后的關(guān)聯(lián)目前尚無報(bào)道。因此,本文以腦梗死患者為研究對象,觀察并分析了IL-11在腦梗死患者血清中的表達(dá),以期尋找一種可靠的輔助腦梗死診斷和預(yù)后評估的血清學(xué)指標(biāo)。另外,腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)是腦梗死后維持梗死區(qū)域神經(jīng)元細(xì)胞存活的重要神經(jīng)營養(yǎng)因子,對腦梗死預(yù)后結(jié)局具有重要影響[7],本文還分析了腦梗死患者血清IL-11水平與及BDNF的關(guān)系,為探索IL-11的作用機(jī)制奠定臨床基礎(chǔ)。

1 對象與方法

1.1 對象 (1)腦梗死組:收集2019年2月至2021年9月江蘇大學(xué)附屬第四人民醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科住院的首發(fā)急性腦梗死患者102例,均符合《中國急性缺血性腦卒中診治指南2018》[8]中腦梗死的診斷標(biāo)準(zhǔn),年齡>18歲,病程≤24 h,未進(jìn)行靜脈溶栓或取栓治療。男58例,女44例;年齡50～80歲,平均(64.19±7.33)歲;病程(12.85±7.14)h。(2)正常對照組:收集年齡、性別匹配的健康體檢人群64名,男37名,女27名;年齡53～78歲,平均(65.77±6.14)歲。排除標(biāo)準(zhǔn):(1)既往有急性腦梗死病史;(2)合并其他疾病導(dǎo)致的肢體功能障礙,并影響日常生活;(3)進(jìn)行靜脈溶栓或取栓治療;(4)合并惡性腫瘤;(5)合并腦外傷;(6)入院前有抗凝、抗血栓、激素類、免疫抑制劑等治療史;(7)合并嚴(yán)重心、肝、腎功能不全。本研究通過江蘇大學(xué)附屬第四人民醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核批準(zhǔn)(201921),所有受試者知情同意,均簽署紙質(zhì)版知情同意書。

1.2 方法

1.2.1 一般資料的收集 入院后收集受試者的年齡、性別、病程、吸煙史、飲酒史、高血壓、糖尿病、心房顫動(dòng)(房顫)、冠心病情況。吸煙史定義為每天吸煙≥1支,且持續(xù)吸煙時(shí)間不少于1年。飲酒史定義為飲酒量≥50 g/周,且持續(xù)飲酒時(shí)間不少于1年。

1.2.2 血液指標(biāo)的檢測 所有受試者抽取清晨空腹血5 mL,對其常規(guī)處理分離血清。采用自動(dòng)生化檢測儀檢測糖化血紅蛋白(HbA1c)、空腹血糖、肌酐、尿素氮、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白(HDL)、低密度脂蛋白(LDL)和總膽固醇(TC)水平,采用ELISA測定血清IL-11、BDNF水平,具體操作按照試劑盒說明書嚴(yán)格執(zhí)行。

1.2.3 腦梗死體積的評估 所有腦梗死患者在入組后48 h內(nèi)完成頭顱MRI掃描,在MRI圖像上手動(dòng)勾勒出DWI異常的區(qū)域。將DWI異常的面積相加并乘以切片厚度(mm)和交叉間隙(mm),每例患者的總DWI病灶體積計(jì)算3次,取平均值作為梗死體積[9]。

1.2.4 神經(jīng)缺損情況及預(yù)后的評價(jià) 所有入組的腦梗死患者于入組時(shí)采用NIHSS評分評價(jià)神經(jīng)缺損程度。于90 d時(shí)采用mRS評分評價(jià)預(yù)后,mRS≤2分為預(yù)后良好,mRS>2分為預(yù)后不良。評分均由兩位經(jīng)驗(yàn)豐富的神經(jīng)內(nèi)科醫(yī)師進(jìn)行操作并記錄。

2 結(jié) 果

2.1 各組間一般臨床資料的比較 見表1、表2。腦梗死組高血壓比率及HbA1c、LDL水平顯著高于正常對照組(均P<0.05),余未見差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。根據(jù)mRS評分將腦梗死組患者分為預(yù)后良好亞組58例及為預(yù)后不良亞組44例。預(yù)后不良亞組的年齡、糖尿病比率、HbA1c水平、入院時(shí)NIHSS評分、腦梗死體積顯著高于預(yù)后良好亞組(均P<0.05),其余差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表1 腦梗死組和正常對照組臨床資料的比較[±s,例(%)]

表1 腦梗死組和正常對照組臨床資料的比較[±s,例(%)]

組別例數(shù)年齡(歲)男性吸煙史飲酒史高血壓糖尿病房顫腦梗死組10264.19±7.3358(56.86)46(45.10)49(48.04)62(60.78)51(50.00)15(14.71)正常對照組6465.77±6.1437(57.81)25(39.05)30(46.88)26(40.63)27(42.19)6(9.37)χ2/t值1.4360.0140.5850.0216.4160.9641.011P值0.1520.9040.4440.8440.0110.3260.315組別例數(shù)冠心病HbA1c(%)空腹血糖(μmol/L)肌酐(μmol/L)尿素氮(μmol/L)TG(μmol/L)HDL(μmol/L)腦梗死組10219(18.63)7.13±0.795.91±1.2772.40±13.285.71±1.681.98±0.721.20±0.29正常對照組648(12.50)6.17±0.615.64±1.1969.17±12.735.79±1.541.96±0.811.17±0.25χ2/t值1.0848.2911.3651.5500.3080.1660.683P值0.298<0.0010.1740.1230.7580.8680.495組別例數(shù)LDL (μmol/L)TC(mmol/L)病程(h)NIHSS評分(分)腦梗死體積(cm3)腦梗死組1022.42±0.753.71±0.7412.85±7.146.96±3.144.29±3.73正常對照組642.18±0.703.64±0.77---χ2/t值2.0580.584P值0.0410.560

表2 預(yù)后良好亞組和預(yù)后不良亞組臨床資料的比較[±s,例(%)]

表2 預(yù)后良好亞組和預(yù)后不良亞組臨床資料的比較[±s,例(%)]

組別例數(shù)年齡(歲)男性吸煙史飲酒史高血壓糖尿病房顫預(yù)后良好亞組5863.19±7.2830(51.72)26(44.83)26(44.83)33(56.90)23(39.66)11(18.97)預(yù)后不良亞組4466.72±7.7725(56.82)20(45.45)23(52.27)29(65.90)28(63.64)4(9.10)χ2/t值2.3560.2610.0040.5560.8535.7551.945P值0.0200.6090.9500.4560.3560.0160.163組別例數(shù)(n)冠心病HbA1c(%)空腹血糖(μmol/L)肌酐(μmol/L)尿素氮(μmol/L)TG (μmol/L)HDL (μmol/L)預(yù)后良好亞組5812(20.69)6.98±0.775.98±1.2172.81±13.635.58±1.331.97±0.641.19±0.20預(yù)后不良亞組447(15.91)7.33±0.665.83±0.9771.86±11.965.87±1.722.01±0.681.22±0.33χ2/t值0.3772.4160.6740.3670.9610.3040.568P值0.5390.0170.5020.7140.3390.7620.571組別例數(shù)LDL (μmol/L)TC(mmol/L)病程(h)入院NIHSS評分(分)腦梗死體積(cm3)預(yù)后良好亞組582.33±0.713.66±0.6812.62±6.525.52±2.332.52±2.17預(yù)后不良亞組442.55±0.633.78±0.7213.17±7.198.86±3.946.51±5.29χ2/t值1.6260.8610.4035.3455.202P值0.1070.3920.678<0.001<0.001

2.2 各組間血清IL-11水平的比較 腦梗死組血清IL-11水平[(325.71±43.59)ng/mL]顯著低于正常對照組[(391.46±35.67)ng/mL](t=10.123,P<0.001)。腦梗死預(yù)后不良亞組血清IL-11水平[(295.98±41.31)ng/mL]顯著低于預(yù)后良好亞組[(348.26±29.68)ng/mL](t=7.438,P<0.001)。

2.3 血清IL-11水平與NIHSS評分和腦梗死體積的相關(guān)性分析 見圖1、2。腦梗死患者血清IL-11表達(dá)與NIHSS評分(r=-0.603,P<0.001)及腦梗死體積(r=-0.681,P<0.001)呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。

圖1 血清IL-11水平與入院時(shí)NIHSS評分的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖

圖2 血清IL-11水平與腦梗死體積的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖

2.4 腦梗死患者預(yù)后影響因素的Logistics回歸分析 見表3。以腦梗死預(yù)后為因變量,對年齡、糖尿病比率、HbA1c、NIHSS評分、腦梗死體積和血清IL-11水平進(jìn)行Logistics回歸分析。結(jié)果顯示,IL-11為影響腦梗死患者預(yù)后的保護(hù)性因素(OR=0.814,P=0.009),腦梗死體積(OR=2.262,P<0.001)和NIHSS評分(OR=2.107,P=0.006)為影響腦梗死預(yù)后的危險(xiǎn)因素。

表3 腦梗死患者預(yù)后影響因素的Logistics回歸分析

2.5 IL-11在腦梗死診斷和預(yù)后中的價(jià)值 見圖3、圖4。當(dāng)IL-11應(yīng)用于腦梗死的診斷時(shí),ROC曲線下面積為0.841,靈敏性為91.18%,特異性為72.42%,截?cái)嘀禐?78.47;當(dāng)IL-11應(yīng)用于腦梗死預(yù)后預(yù)測時(shí),ROC曲線下面積為0.786,靈敏性為67.09%,特異性為87.93%,截?cái)嘀禐?10.94。

圖3 IL-11在腦梗死診斷分析中的ROC曲線

圖4 IL-11在腦梗死預(yù)后預(yù)測中的ROC曲線

2.6 血清IL-11水平與腦梗死患者血清BDNF水平的相關(guān)性分析 見圖5。腦梗死患者血清IL-11水平與血清BDNF水平的相關(guān)系數(shù)為r=0.711,P<0.01。

圖5 腦梗死患者血清IL-11水平與血清BDNF水平的相關(guān)性分析散點(diǎn)圖

3 討 論

大量臨床研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)[4,10-12]揭示了腦梗死后病理生理過程的復(fù)雜性,包括炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激和神經(jīng)元凋亡等。目前已公認(rèn)炎癥反應(yīng)是卒中進(jìn)展和預(yù)后最為相關(guān)的核心因素之一[4],但其潛在的分子機(jī)制還有待進(jìn)一步探索。IL-11在生物體內(nèi)具有多種功能,研究[13-15]多集中于其對腫瘤和慢性炎癥的調(diào)控作用,CNS疾病中的研究則較為稀缺。但隨著研究的深入,Zhang等[16]發(fā)現(xiàn),IL-11在早期復(fù)發(fā)緩解型多發(fā)性硬化癥患者中可誘導(dǎo)Th17細(xì)胞分化和擴(kuò)增。動(dòng)物研究[17]也顯示IL-11可加重復(fù)發(fā)緩解型實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠的病情,誘導(dǎo)CNS脫髓鞘。IL-11在腦梗死中調(diào)控作用也被逐漸挖掘。Zhang等[6]在大腦中動(dòng)脈栓塞的鼠模型上觀察到了腦缺血后IL-11 mRNA和蛋白表達(dá)降低,在補(bǔ)充IL-11后可減少腦缺血后的神經(jīng)膠質(zhì)活化和促炎細(xì)胞因子的表達(dá),并可通過抑制腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)改善腦缺血后的氧化應(yīng)激損傷和細(xì)胞凋亡,從而在腦缺血中發(fā)揮保護(hù)作用。在此基礎(chǔ)上,本研究發(fā)現(xiàn),腦梗死患者血清IL-11表達(dá)顯著降低,同時(shí)腦梗死預(yù)后良好亞組血清IL-11表達(dá)顯著高于預(yù)后不良亞組,即使在校正協(xié)因素后仍有顯著性差異,與動(dòng)物層面研究[6]一致,高度提示IL-11在腦梗死中的神經(jīng)保護(hù)作用。

本研究結(jié)果顯示,血清IL-11水平和NIHSS評分、腦梗死體積均呈負(fù)相關(guān)關(guān)系,提示IL-11或可作為評估腦梗死病情的良好外周血指標(biāo),用于早期病情評估。另外,腦梗死預(yù)后結(jié)局與患者的生活質(zhì)量和預(yù)期壽命密切相關(guān),是卒中治療領(lǐng)域關(guān)注的重點(diǎn)問題[18]。本研究根據(jù)腦梗死患者90 d的預(yù)后結(jié)局進(jìn)行了亞組分析,進(jìn)一步探索了血清IL-11水平與腦梗死預(yù)后之間的關(guān)系,并通過Logistics回歸結(jié)果證實(shí)了IL-11是影響腦梗死預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)性因素,提示早期低水平的IL-11可能對預(yù)后不良結(jié)局的發(fā)生具有促進(jìn)作用。此外,ROC曲線分析結(jié)果也提示,血清IL-11水平或可應(yīng)用于腦梗死的輔助診斷和預(yù)后評估,值得在臨床中進(jìn)一步推廣和驗(yàn)證。有研究顯示,腦梗死后BDNF信號通路的激活與維持神經(jīng)細(xì)胞凋亡密切相關(guān),在腦梗死后發(fā)揮重要的神經(jīng)功能保護(hù)作用[7],并且白細(xì)胞介素家族成員與BDNF在其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病中亦存在較多的聯(lián)系[19-20]。因此推測,IL-11可能也參與了腦梗死后的BDNF信號的調(diào)控,而本研究中相關(guān)性結(jié)果亦顯示出IL-11與BDNF具較高的相關(guān)性,高度提示了IL-11可能參與了卒中后神經(jīng)營養(yǎng)因子紊亂的過程,這需要在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述,本研究關(guān)注了腦梗死患者血清IL-11水平的變化,揭示了腦梗死后血清IL-11水平的變化,并證實(shí)了血清IL-11是影響腦梗死患者預(yù)后的獨(dú)立保護(hù)性因素,對腦梗死的輔助診斷和90 d預(yù)后評估具有一定的應(yīng)用價(jià)值。本研究仍存在不足之處,包括未對腦梗死分型進(jìn)行觀察、無法控制治療方案的均一性、未考慮梗死灶部位對腦梗死預(yù)后因素的影響、缺乏對IL-11的動(dòng)態(tài)監(jiān)測結(jié)果和更為遠(yuǎn)期的預(yù)后觀察數(shù)據(jù)等,相關(guān)研究仍有待進(jìn)一步完善。

作者貢獻(xiàn)說明趙晶提出選題,設(shè)計(jì)、實(shí)施研究,采集、分析、解釋數(shù)據(jù),撰寫、修改文章;錢進(jìn)軍指導(dǎo)選題、設(shè)計(jì)研究,指導(dǎo)起草、修改文章