衰老中小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)認(rèn)知功能減退調(diào)控的研究進(jìn)展

葉蕾,舒姝,徐運(yùn),柏峰

我國(guó)的人口老齡化問(wèn)題日益嚴(yán)峻,2020年第七次全國(guó)人口普查數(shù)據(jù)[1]顯示,我國(guó)60歲及以上老年人口占比已達(dá)到18.73%。衰老相關(guān)的健康問(wèn)題嚴(yán)重影響老年人的生活質(zhì)量,并給家庭和社會(huì)帶來(lái)沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)和挑戰(zhàn)。衰老過(guò)程中神經(jīng)認(rèn)知功能減退是最常見(jiàn)的生理變化之一,隨著人口老齡化的不斷發(fā)展,癡呆癥的發(fā)病率和流行率也大幅增加,目前我國(guó)是癡呆癥患者人數(shù)最多的國(guó)家,約占全球癡呆癥總?cè)丝诘?5%[2]。因此,尋找衰老過(guò)程中認(rèn)知功能減退的具體機(jī)制,防止或減緩其發(fā)生發(fā)展刻不容緩。在衰老的過(guò)程中,免疫系統(tǒng)的完整性往往會(huì)隨著年齡的增長(zhǎng)而惡化,導(dǎo)致對(duì)感染、心血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病的易感性增加,使機(jī)體處于慢性輕度促炎環(huán)境中。越來(lái)越多的研究[3]表明,神經(jīng)炎癥是年齡相關(guān)性認(rèn)知損害的病理生理機(jī)制之一。小膠質(zhì)細(xì)胞是CNS的主要常駐免疫細(xì)胞,具有吞噬和清除碎片、參與組織修復(fù)、調(diào)節(jié)突觸重塑等重要功能[4],其功能也受年齡的影響而發(fā)生改變。在衰老過(guò)程中,小膠質(zhì)細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)逐漸激活并表現(xiàn)出嚴(yán)重的功能異常,如促炎型細(xì)胞因子、活性氧(ROS)的產(chǎn)生增加[5-6],而衰老時(shí)功能異常的小膠質(zhì)細(xì)胞可能在認(rèn)知功能減退中具有重要作用。本文將就衰老中小膠質(zhì)細(xì)胞在認(rèn)知功能減退中的作用和潛在機(jī)制展開(kāi)綜述。

1 衰老狀態(tài)下的小膠質(zhì)細(xì)胞

慢性無(wú)菌炎癥是衰老的重要特征,當(dāng)它發(fā)生在CNS時(shí)被稱為神經(jīng)炎癥,主要表現(xiàn)為促炎型細(xì)胞因子、ROS表達(dá)增加,以及抗炎基因表達(dá)下調(diào)[5-7],衰老過(guò)程中的神經(jīng)炎癥不可避免地會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的功能特性,小膠質(zhì)細(xì)胞功能改變也是大腦老化的重要標(biāo)志。

生理?xiàng)l件下的小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮感知環(huán)境、維持生理動(dòng)態(tài)平衡以及保護(hù)自身免受自身修飾和外源性的傷害的功能,參與內(nèi)穩(wěn)態(tài)、宿主防御病原體和CNS疾病的發(fā)生、發(fā)展[4]。隨著年齡的增長(zhǎng),小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)樗ダ匣驙I(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài),形態(tài)上主要表現(xiàn)為突起長(zhǎng)度縮短,分支及分支面積減少[8]。衰老過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生的變化顯示出空間異質(zhì)性,在老化大腦的白質(zhì)區(qū)域更為明顯[9]。大腦白質(zhì)與學(xué)習(xí)和信息處理密切相關(guān),而白質(zhì)中的神經(jīng)炎癥可能與衰老過(guò)程中認(rèn)知能力下降有關(guān)[10]。

神經(jīng)炎癥以及氧化應(yīng)激的增加也會(huì)影響小膠質(zhì)細(xì)胞的基本功能,其中趨化因子(C-X3-C基元)配體1(CX3CL1)/趨化因子(C-X3-C基元)受體1(CX3CR1)和髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2(TREM2)/DNAX激活蛋白12(DAP12)信號(hào)對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)揮其生理功能至關(guān)重要。CX3CL1是由神經(jīng)元分泌的趨化因子,能夠與小膠質(zhì)細(xì)胞表面的CX3CR1相互作用,參與引導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞在大腦中的發(fā)育定植及功能成熟[11]。研究[12]發(fā)現(xiàn),老年小鼠由神經(jīng)元分泌的CX3CL1的表達(dá)減少,成年小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞在內(nèi)毒素治療24 h后可恢復(fù)其表面CX3CR1水平,而老年小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞未出現(xiàn)這種功能恢復(fù)。TREM2-DAP12信號(hào)能夠影響小膠質(zhì)細(xì)胞的吞噬功能、促進(jìn)細(xì)胞存活以及具有抗炎作用[13-14]。在老年小鼠中,小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2的表達(dá)也減少,當(dāng)老年小鼠TREM2基因敲除后表現(xiàn)出年齡相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞變化、氧化爆發(fā)和神經(jīng)元丟失[15]。TREM2/DAP12介導(dǎo)的信號(hào)還能夠增加神經(jīng)元腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)。BDNF既能夠促進(jìn)突觸的形成,也能防止小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬海馬區(qū)域的苔蘚纖維突觸[16]。而B(niǎo)DNF及酪氨酸激酶受體B(TrkB)水平隨著年齡增長(zhǎng)而降低,與衰老過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞的激活狀態(tài)呈負(fù)相關(guān)[17]。另外通過(guò)活體雙光子成像技術(shù)研究不同年齡小鼠大腦皮質(zhì)小膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)和突起伸展水平發(fā)現(xiàn),自發(fā)性鈣瞬變的細(xì)胞比例隨著年齡的增長(zhǎng)而逐漸增加,小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)這種鈣信號(hào)改變對(duì)微環(huán)境中發(fā)生的輕微細(xì)胞或組織損傷反應(yīng)過(guò)度,也就是小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度激活[18]?？傮w而言,小膠質(zhì)細(xì)胞所產(chǎn)生的與年齡相關(guān)的改變使其不能對(duì)損傷或炎癥做出正常反應(yīng),限制了小膠質(zhì)細(xì)胞應(yīng)對(duì)病原體或神經(jīng)變性的能力,發(fā)生保護(hù)功能下降和神經(jīng)毒性增加。

2 衰老中小膠質(zhì)細(xì)胞在認(rèn)知功能減退中的作用

衰老是認(rèn)知功能減退和神經(jīng)退行性疾病的風(fēng)險(xiǎn)因素之一,與年齡相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞可能通過(guò)不同的機(jī)制參與認(rèn)知功能減退的發(fā)生、發(fā)展,因此了解衰老對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞表型的影響以及小膠質(zhì)細(xì)胞是否可以調(diào)節(jié)與衰老相關(guān)的功能障礙,對(duì)于理解其在認(rèn)知減退的作用至關(guān)重要。

2.1 CX3CL1-CX3CR1和TREM2-DAP12信號(hào)在衰老中對(duì)小膠質(zhì)細(xì)胞功能的調(diào)控作用 CX3CL1-CX3CR1信號(hào)是神經(jīng)元-小膠質(zhì)細(xì)胞的重要通訊系統(tǒng),參與小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的消除并維持正常的突觸功能[19-20]。而CX3CR1缺乏會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)突觸的修剪延遲,從而產(chǎn)生過(guò)剩和不成熟的突觸,進(jìn)一步加劇認(rèn)知障礙[21]。對(duì)50～75歲的人群進(jìn)行血清樣本檢測(cè)發(fā)現(xiàn),CX3CL1與癡呆癥發(fā)病率密切相關(guān)[22];腹腔注射CX3CL1后,老齡小鼠海馬區(qū)域BDNF的表達(dá)明顯增加,并且年齡相關(guān)的記憶損害得到改善[23]。

TREM2/DAP12介導(dǎo)的信號(hào)可通過(guò)加強(qiáng)小膠質(zhì)細(xì)胞的運(yùn)動(dòng)性并增加小膠質(zhì)細(xì)胞突起與樹(shù)突之間的接觸頻率,促進(jìn)突觸的形成[24]。然而老年小鼠小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2的表達(dá)減少,TREM2基因敲除的老年小鼠海馬區(qū)域表現(xiàn)出年齡相關(guān)的神經(jīng)元丟失,小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量減少以及氧化爆發(fā),可能與衰老過(guò)程中的認(rèn)知障礙相關(guān)[15]。然而在另一項(xiàng)研究[25]中,TREM2基因敲除的老年小鼠卻有更好的認(rèn)知表現(xiàn),但海馬區(qū)域長(zhǎng)時(shí)程增強(qiáng)(LTP)顯著增強(qiáng),樹(shù)突棘密度和突觸標(biāo)志物增加。因此,TREM2在年齡相關(guān)的突觸功能和認(rèn)知功能減退的作用仍需進(jìn)一步明確。

2.2 小膠質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生炎性分子參與認(rèn)知功能減退 在衰老過(guò)程中,處于慢性無(wú)菌性炎癥環(huán)境中的小膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)進(jìn)一步導(dǎo)致促炎型細(xì)胞因子和其他細(xì)胞毒性介質(zhì)的過(guò)度產(chǎn)生,從而對(duì)神經(jīng)元產(chǎn)生有害影響,可能與年齡相關(guān)的認(rèn)知功能改變相關(guān)。研究[7]發(fā)現(xiàn),老年小鼠在發(fā)作性全身炎癥后表現(xiàn)出明顯的探索活動(dòng)和情節(jié)、空間記憶缺陷;腦內(nèi)還原型輔酶Ⅱ氧化酶2(NOX2)和氧化蛋白的表達(dá)水平更高,抗氧化防御能力更低,這表明調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可能是阻止正常衰老期間認(rèn)知功能下降的潛在方法。

組織蛋白酶B(CatB)是一種典型的半胱氨酸溶酶體蛋白水解酶,通過(guò)產(chǎn)生IL-1β參與小膠質(zhì)細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[26]。在衰老過(guò)程中,小膠質(zhì)細(xì)胞中CatB的表達(dá)增加并從溶酶體滲漏,在小膠質(zhì)細(xì)胞中發(fā)生核轉(zhuǎn)位,導(dǎo)致氧化型輔酶Ⅰ依賴性組蛋白去乙?；?Sirt)1、Sirt6、Sirt7在細(xì)胞核內(nèi)的表達(dá)減少以及促炎因子的表達(dá)增加,從而引發(fā)衰老過(guò)程中認(rèn)知功能的下降[27]。CatB的遺傳消融能夠顯著減少老年小鼠體內(nèi)ROS的產(chǎn)生和神經(jīng)炎癥,并且改善衰老過(guò)程中的認(rèn)知障礙[26]。CatB也與IL-1β的產(chǎn)生和分泌相關(guān),IL-1β作為一種強(qiáng)有力的促炎型細(xì)胞因子,在腦老化、Alzheimer’s病、帕金森病、卒中和持續(xù)性疼痛等多種神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮關(guān)鍵作用,激活的小膠質(zhì)細(xì)胞是腦內(nèi)IL-1β的主要細(xì)胞來(lái)源。研究[28]發(fā)現(xiàn),衰老時(shí)IL-1β水平增加會(huì)導(dǎo)致海馬CA1突觸的LTP、突觸可塑性以及空間記憶受損。

衰老過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞的表型與環(huán)境中的干擾素(IFN)密切相關(guān),老年小鼠腦內(nèi)IFN-I的表達(dá)增加并下調(diào)肌細(xì)胞增強(qiáng)因子-2(MEF2C)。MEF2C作為小膠質(zhì)細(xì)胞的“關(guān)閉”因子能夠抑制小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)免疫刺激的反應(yīng),而IFN-I的表達(dá)增加則會(huì)導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞反應(yīng)的夸大,引起認(rèn)知能力下降[29]。選擇性阻斷IFNR可減少小膠質(zhì)細(xì)胞增生和突觸丟失,改善認(rèn)知障礙[30],為衰老中認(rèn)知功能減退的預(yù)防和治療提供新的線索。

衰老過(guò)程中能量代謝產(chǎn)生損傷是加劇炎癥反應(yīng)的重要因素。衰老時(shí)的小膠質(zhì)細(xì)胞中前列腺素E2(PGE2)信號(hào)通過(guò)其前列腺素E2受體(EP2)促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)化為糖原,減少葡萄糖的利用和線粒體呼吸。由于小膠質(zhì)細(xì)胞將葡萄糖作為主要能量來(lái)源,這種能量缺乏的狀態(tài)將驅(qū)動(dòng)并進(jìn)一步加劇促炎反應(yīng)。在老年小鼠中抑制小膠質(zhì)細(xì)胞的EP2信號(hào)可恢復(fù)細(xì)胞的主要能量、海馬區(qū)突觸可塑性和空間記憶[31]。因此,衰老中的認(rèn)知功能減退并非處于靜態(tài)或不可挽回的狀態(tài),也可以通過(guò)重新編程小膠質(zhì)細(xì)胞的葡萄糖代謝來(lái)逆轉(zhuǎn)。

2.3 小膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)離子通道變化參與認(rèn)知功能減退 小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)與其功能實(shí)現(xiàn)相關(guān),與靜息態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞相比,激活的小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)自發(fā)性鈣信號(hào)增加并產(chǎn)生促炎型細(xì)胞因子和ROS,導(dǎo)致神經(jīng)毒性效應(yīng)并引起持續(xù)的神經(jīng)元損傷或神經(jīng)元丟失。在衰老小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞內(nèi)自發(fā)的鈣信號(hào)明顯增強(qiáng),導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度活躍并對(duì)輕微細(xì)胞或組織損傷反應(yīng)過(guò)度,從而參與認(rèn)知障礙的發(fā)生[18,32]。瞬時(shí)受體電位M2型(TRPM2)是一種在免疫細(xì)胞中大量表達(dá)的鈣離子通道,TRPM2介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞激活及炎癥反應(yīng)在認(rèn)知障礙方面發(fā)揮了關(guān)鍵作用。研究[33]發(fā)現(xiàn),與野生型老年小鼠相比,TRPM2缺失的老年小鼠腦內(nèi)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞及促炎型細(xì)胞因子減少,海馬區(qū)域的損傷及空間記憶障礙均得到改善。由此可見(jiàn)在衰老過(guò)程中,TRPM2在加劇炎癥反應(yīng)和認(rèn)知功能下降方面發(fā)揮著關(guān)鍵作用。在老年小鼠中證實(shí)了小膠質(zhì)細(xì)胞中特異表達(dá)的Hvcn1編碼的電壓門(mén)控質(zhì)子通道(Hv1/VSOP)對(duì)氧化應(yīng)激、小膠質(zhì)細(xì)胞形態(tài)和基因表達(dá)譜有年齡依賴性影響,且通過(guò)行為學(xué)檢測(cè)發(fā)現(xiàn)Hvcn1缺失的老年小鼠表現(xiàn)出焦慮樣行為[34],表明衰老時(shí)Hv1/VSOP在小膠質(zhì)細(xì)胞功能及情緒改變方面有重要作用。

2.4 小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)體系統(tǒng)參與認(rèn)知功能減退 補(bǔ)體是先天免疫系統(tǒng)的重要組分,在發(fā)育過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞可通過(guò)補(bǔ)體C1q和C3標(biāo)記未使用的突觸。C3裂解為C3a和C3b,C3b的裂解產(chǎn)物iC3b與CR3結(jié)合后起到清除軸突的作用,而C3a與C3aR結(jié)合并介導(dǎo)突觸可塑性和小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬[35];同時(shí)可通過(guò)整合素相關(guān)蛋白CD47-信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白a(SIRPa)信號(hào)防止突觸修剪過(guò)程中小膠質(zhì)細(xì)胞過(guò)度吞噬以實(shí)現(xiàn)更有效的突觸重構(gòu)[36]。小膠質(zhì)細(xì)胞通過(guò)補(bǔ)體介導(dǎo)的突觸修剪對(duì)健康大腦中的突觸重塑、疾病相關(guān)性突觸消除與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙的發(fā)病機(jī)制緊密相關(guān)。小膠質(zhì)細(xì)胞是衰老時(shí)C1q和C3的主要來(lái)源,補(bǔ)體成分主要沉積在海馬區(qū)域的突觸并引起認(rèn)知障礙[35,37]。背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dlPFC)參與高級(jí)認(rèn)知功能,也是精神分裂癥、衰老和Alzheimer’s病的病理靶點(diǎn)[38]。衰老時(shí)dlPFC中C1q的表達(dá)水平明顯升高且以小膠質(zhì)細(xì)胞為主要來(lái)源,并且增加的C1q信號(hào)主要定位于突觸[39]。因此,針對(duì)補(bǔ)體級(jí)聯(lián)途徑的處理可能為衰老中認(rèn)知減退的預(yù)防和治療提供新的線索。

2.5 小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)控神經(jīng)發(fā)生參與認(rèn)知功能減退 衰老中的小膠質(zhì)細(xì)胞也能夠通過(guò)調(diào)控神經(jīng)發(fā)生影響認(rèn)知過(guò)程,同時(shí)神經(jīng)發(fā)生也直接參與對(duì)神經(jīng)可塑性的調(diào)節(jié)[40]。新生神經(jīng)元的產(chǎn)生與正常的學(xué)習(xí)和遺忘過(guò)程密切相關(guān)[41],而小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過(guò)調(diào)節(jié)神經(jīng)前體細(xì)胞的存活來(lái)控制神經(jīng)元的數(shù)量,促進(jìn)神經(jīng)前體細(xì)胞的增殖和分化[42]。衰老小鼠的神經(jīng)發(fā)生明顯減少,且隨著小膠質(zhì)細(xì)胞的消除,神經(jīng)發(fā)生以及認(rèn)知、突觸功能可以恢復(fù)[43]。由此可見(jiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)發(fā)生的調(diào)控可能在衰老中的認(rèn)知功能減退中發(fā)揮重要作用。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

老年人數(shù)量正以驚人的速度不斷增長(zhǎng),隨之而來(lái)的認(rèn)知功能減退也給醫(yī)療體系帶來(lái)巨大壓力。衰老中認(rèn)知功能減退的發(fā)生發(fā)展機(jī)制以及可能的預(yù)防及治療靶標(biāo)仍需深入研究。目前,大量研究[44-48]表明小膠質(zhì)細(xì)胞作為CNS的主要常駐免疫細(xì)胞,在認(rèn)知功能減退中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。小膠質(zhì)細(xì)胞能夠通過(guò)感知環(huán)境、維持生理動(dòng)態(tài)平衡以及保護(hù)自身免受自身修飾和外源性的傷害維持CNS穩(wěn)態(tài)。然而,隨著年齡的增長(zhǎng),小膠質(zhì)細(xì)胞容易受到衰老的不利影響并且轉(zhuǎn)變?yōu)樗ダ匣驙I(yíng)養(yǎng)不良的狀態(tài),此時(shí)的小膠質(zhì)細(xì)胞中促炎型細(xì)胞因子表達(dá)增加,而抗炎型細(xì)胞因子的表達(dá)明顯下調(diào),從而影響小膠質(zhì)細(xì)胞的基本功能。衰老中的小膠質(zhì)細(xì)胞可以通過(guò)特異性受體、炎性分子、離子通道、補(bǔ)體以及神經(jīng)發(fā)生等機(jī)制參與衰老過(guò)程中認(rèn)知功能的退化。然而,還需要更多研究深入地了解小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病進(jìn)展中的作用以及衰老過(guò)程中認(rèn)知變化的神經(jīng)生物學(xué)基礎(chǔ),并開(kāi)發(fā)出更有效的干預(yù)策略以減輕或預(yù)防衰老中認(rèn)知功能減退的發(fā)生、發(fā)展。

作者貢獻(xiàn)說(shuō)明葉蕾提出選題、撰寫(xiě)、修改文章;舒姝、徐運(yùn)指導(dǎo)文章修改;柏峰指導(dǎo)選題、指導(dǎo)起草、修改文章