經(jīng)顱直流電刺激對(duì)帕金森病患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量影響的Meta分析

王銘琛， 張文宇， 張賢祚， 臧萬(wàn)里

1.山東中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，山東濟(jì)南市 250014；2.中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)附屬第一醫(yī)院骨科，安徽合肥市 230026；3.哈爾濱體育學(xué)院研究生院，黑龍江哈爾濱市 150008

0 引言

約30%帕金森病患者可能出現(xiàn)認(rèn)知癥狀[1-2]。帕金森病患者容易發(fā)生輕度認(rèn)知障礙(mild cognitive impairment, MCI)，涉及長(zhǎng)期記憶、注意力/工作記憶、視覺(jué)空間能力、執(zhí)行功能和語(yǔ)言5 個(gè)認(rèn)知領(lǐng)域[3]。帕金森病患者M(jìn)CI 的發(fā)生率約為25%[4]。情況嚴(yán)重時(shí)，可能出現(xiàn)癡呆，其患病率為1%～5%[5-6]，嚴(yán)重影響中老年患者的日常生活和工作。相較于同齡的非帕金森病患者，帕金森病患者的癡呆風(fēng)險(xiǎn)要高出2.5～6倍[7]。

雖然膽堿酯酶抑制劑是帕金森病認(rèn)知障礙的一線治療藥物，但適用性較差，且有不耐受的問(wèn)題。非藥物干預(yù)措施被認(rèn)為是改善認(rèn)知功能的潛在治療技術(shù)。經(jīng)顱直流電刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)是一種調(diào)節(jié)皮質(zhì)活動(dòng)的非侵入性腦刺激技術(shù)，通過(guò)1～2 mA 電流激活靜息神經(jīng)元膜電位[8-9]，調(diào)節(jié)大腦皮質(zhì)活動(dòng)，并通過(guò)不同電流極性實(shí)現(xiàn)增強(qiáng)或抑制的效果[10-11]。

有系統(tǒng)評(píng)價(jià)已證實(shí)，tDCS 對(duì)早期帕金森病患者的運(yùn)動(dòng)功能改善有積極效果[12-13]，而對(duì)認(rèn)知障礙的效果仍未明確[14-15]?？紤]到帕金森病患者認(rèn)知障礙的復(fù)雜病因，依賴單一治療手段往往難以取得理想效果[16]，因此，藥物與非藥物治療的聯(lián)合策略可能為改善認(rèn)知功能帶來(lái)更大的協(xié)同效果[17]。已有研究探討常規(guī)藥物結(jié)合認(rèn)知訓(xùn)練、物理治療或tDCS 的治療方法[18-19]。這些策略看似前景廣闊，但尚存爭(zhēng)議。

本研究對(duì)tDCS 在帕金森病患者認(rèn)知功能和生活質(zhì)量方面的作用進(jìn)行Meta分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索策略

計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Web of Science、Embase、Cochrane Library、中國(guó)知網(wǎng)、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)、維普和萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)。檢索時(shí)限為建庫(kù)至2023 年9月17日。

英文檢索式：(Parkinson disease OR Parkinsonism OR Lewy body Parkinson's disease) AND (transcranial direct current stimulation OR tDCS)

中文檢索式：(帕金森病 OR 帕金森綜合癥 OR 路易體帕金森癥) AND 經(jīng)顱直流電刺激

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究方法為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(randomized controlled trial, RCT)；②研究對(duì)象為被確診為原發(fā)性帕金森病的成人[20]，屬于Hoehn-Yahr 階段中的任何一個(gè)階段[21]；③對(duì)照組采取一般康復(fù)措施(常規(guī)康復(fù)、常規(guī)治療等)，觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上增加tDCS；④結(jié)局指標(biāo)采用蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal Cognitive Assessment, MoCA)、帕金森病患者生活質(zhì)量評(píng)分(Parkinson's Disease Questionnaire, PDQ-39)、貝克抑郁自評(píng)量表(Beck Depression Inventory-Ⅱ, BDI-Ⅱ)和統(tǒng)一帕金森病評(píng)定量表第三部分(Unified Parkinson Disease Rating Scale-Ⅲ, UPDRS-Ⅲ)；⑤中、英文文獻(xiàn)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①研究對(duì)象顱內(nèi)有支架；②精神分裂癥、孕婦；③數(shù)據(jù)不規(guī)范，作者沒(méi)有回應(yīng)；④文獻(xiàn)質(zhì)量較低或存在數(shù)據(jù)錯(cuò)誤；⑤綜述或重復(fù)發(fā)表。

1.4 文獻(xiàn)篩選與資料提取

2 名研究人員刪除重復(fù)項(xiàng)，獨(dú)立閱讀標(biāo)題、摘要和全文，評(píng)估和確定納入文獻(xiàn)。如有分歧，第3 名研究人員參與討論。提取的信息包括第一作者、發(fā)表年份、樣本量、患者基線信息、隨機(jī)序列生成方法、干預(yù)措施、結(jié)局指標(biāo)等。

1.5 文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

2名研究人員使用Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)6.0推薦的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)納入研究的質(zhì)量獨(dú)立進(jìn)行評(píng)估，當(dāng)產(chǎn)生分歧時(shí)與第3名研究人員討論。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用RevMan 5.4進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，對(duì)原始效應(yīng)量進(jìn)行合并。若變量為連續(xù)性變量，采用均數(shù)差(mean differences, MD)和95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)作為效應(yīng)指標(biāo)。異質(zhì)性檢驗(yàn)時(shí)，當(dāng)P＜ 0.10 且I2＞50%時(shí)，異質(zhì)性明顯，采用隨機(jī)效應(yīng)模型，并通過(guò)亞組分析或敏感性分析尋找異質(zhì)性來(lái)源；當(dāng)P＞ 0.10 且I2 ＜50%時(shí)，異質(zhì)性較小，采用固定效應(yīng)模型。采用Egger檢驗(yàn)判斷發(fā)表偏倚。

1.7 GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)

對(duì)于研究項(xiàng)目≥ 3 的結(jié)局指標(biāo)進(jìn)行證據(jù)等級(jí)評(píng)估。根據(jù)GRADE 方法評(píng)定證據(jù)質(zhì)量?？紤]偏倚風(fēng)險(xiǎn)、不一致性、不精確性、間接性和發(fā)表偏倚，證據(jù)質(zhì)量分為高、中、低和極低4個(gè)級(jí)別。

2 結(jié)果

從138篇文獻(xiàn)中篩選出8篇文獻(xiàn)[19,22-28]。見(jiàn)圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程圖Figure 1 Flowchart of literature screening

2.1 納入文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)

4 項(xiàng)研究[22,24-25,27]報(bào)告具體的隨機(jī)方法(包括隨機(jī)數(shù)字表法、計(jì)算機(jī)生成的隨機(jī)列表)，4 項(xiàng)研究[19,23,26,28]僅報(bào)告隨機(jī)分配，未提供具體隨機(jī)方法。7 項(xiàng)研究[19,22-27]未詳細(xì)說(shuō)明分配方案隱藏，評(píng)為中風(fēng)險(xiǎn)。3 項(xiàng)研究[19,23,28]在治療過(guò)程中對(duì)實(shí)驗(yàn)者和參與者均采用盲法。8 項(xiàng)研究[19,22-28]在結(jié)果數(shù)據(jù)完整性、選擇性報(bào)告結(jié)果和其他問(wèn)題(如樣本量小、基線非均衡)方面表現(xiàn)良好，評(píng)為低風(fēng)險(xiǎn)。見(jiàn)圖2。

圖2 納入文獻(xiàn)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估Figure 2 Risk assessment of included literatures

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

最終納入5 篇中文[22-26]和3 篇英文[19,27-28]文獻(xiàn)，發(fā)表時(shí)間在2016年至2021年。涉及342例患者，受試者平均年齡在60 歲以上，平均病程1～8 年，干預(yù)頻率為每次20～40 min，每2周1次～每天1次。觀察組干預(yù)措施為tDCS 或結(jié)合常規(guī)治療，對(duì)照組為常規(guī)治療。刺激靶點(diǎn)主要為左側(cè)背外側(cè)前額葉皮質(zhì)(dorsolateral prefrontal cortex, DLPFC)，刺激部位陽(yáng)極主要集中在F3、F3/F4 和Cz 位置，而陰極多樣化。5 項(xiàng)研究[22-26]采用MoCA 評(píng)估認(rèn)知功能，3 項(xiàng)研究[19,27-28]采用PDQ-39 評(píng)估生活質(zhì)量，2 項(xiàng)研究[19,28]采用UPDRS-Ⅲ評(píng)估運(yùn)動(dòng)能力，2 項(xiàng)研究[19,28]采用BDI-Ⅱ評(píng)估抑郁癥狀。納入文獻(xiàn)基本特征見(jiàn)表1。

表1 納入文獻(xiàn)基本特征Table 1 Characteristics of included literatures

2.3 Meta分析

2.3.1 MoCA評(píng)分

5 項(xiàng)研究[22-26]報(bào)道tDCS 對(duì)帕金森病患者M(jìn)oCA 評(píng)分的影響，發(fā)現(xiàn)觀察組MoCA 評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P＜ 0.001)。見(jiàn)表2。

表2 Meta分析結(jié)果Table 2 Results of meta-analysis

根據(jù)病程進(jìn)行亞組分析，結(jié)果顯示，李學(xué)等[24]納入的病程(早期)短于其他文獻(xiàn)，其余4 項(xiàng)[22-23,25-26](病程＞ 2 年)研究間異質(zhì)性降低(P＞ 0.10)，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta 分析，發(fā)現(xiàn)觀察組MoCA 評(píng)分顯著高于對(duì)照組(P＜ 0.001)。

2.3.2 PDQ-39評(píng)分

3 項(xiàng)研究[19,27-28]報(bào)道tDCS 對(duì)帕金森病患者PDQ-39評(píng)分的影響，發(fā)現(xiàn)兩組PDQ-39 評(píng)分無(wú)顯著性差異(P＞ 0.05)。見(jiàn)表2。

2.3.3 BDI-Ⅱ評(píng)分

2 項(xiàng)研究[19,28]報(bào)道tDCS 對(duì)帕金森病患者BDI-Ⅱ評(píng)分的影響，發(fā)現(xiàn)兩組BDI-Ⅱ評(píng)分無(wú)顯著性差異(P＞0.05)。見(jiàn)表2。

2.3.4 UPDRS-Ⅲ評(píng)分

2項(xiàng)研究[19,28]報(bào)道tDCS對(duì)帕金森病患者UPDRS-Ⅲ評(píng)分的影響，發(fā)現(xiàn)兩組UPDRS-Ⅲ評(píng)分無(wú)顯著性差異(P＞ 0.05)。見(jiàn)表2。

2.4 敏感性

主效應(yīng)的MoCA 評(píng)分采用逐一剔除法進(jìn)行敏感性分析，證明合并結(jié)果穩(wěn)定。Egger檢驗(yàn)表明結(jié)果穩(wěn)定。

2.5 證據(jù)可信度

對(duì)納入MoCA 評(píng)分和PDQ-39 評(píng)分的研究進(jìn)行GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)價(jià)。見(jiàn)表3。

表3 納入研究的GRADE證據(jù)質(zhì)量評(píng)估Table 3 GRADE quality of evidence assessment of included studies

3 討論

帕金森病患者常發(fā)生MCI，生活質(zhì)量下降。由于治療藥物的適用性較差，目前常采用聯(lián)合策略。本研究對(duì)tDCS在帕金森病患者中的效果進(jìn)行Meta分析。

tDCS 可以促進(jìn)前額皮質(zhì)興奮性，激發(fā)神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)活性，導(dǎo)致突觸微環(huán)境變化[29]。有研究發(fā)現(xiàn)，tDCS 30 min 后皮質(zhì)血流量仍持續(xù)增加[30]。tDCS 還可通過(guò)增加γ-氨基丁酸濃度來(lái)增強(qiáng)學(xué)習(xí)能力[31]。

tDCS 常見(jiàn)的刺激部位是M1 區(qū)及左側(cè)和右側(cè)DLPFC。M1區(qū)在行動(dòng)序列學(xué)習(xí)中很關(guān)鍵，刺激M1區(qū)和右側(cè)DLPFC 可增強(qiáng)圖片命名能力，提高注意力，改變分配意愿、邏輯推理、概率順序?qū)W習(xí)和執(zhí)行功能。有研究證實(shí)，tDCS 可以改善健康受試者和腦卒中患者工作記憶和執(zhí)行能力[32]。

MoCA 在檢測(cè)MCI方面具有較高的敏感性和特異性，可涵蓋執(zhí)行力、延遲記憶力、視覺(jué)空間定向力等[33]，故帕金森病患者的認(rèn)知功能評(píng)價(jià)工具選取Mo-CA，而MMSE只作為簡(jiǎn)易的認(rèn)知篩查工具[33]。

本研究發(fā)現(xiàn)，在帕金森病患者中應(yīng)用tDCS，有利于改善認(rèn)知功能。這與Suarez-García 等[34]的研究一致。然而，在評(píng)估MoCA 評(píng)分時(shí)發(fā)現(xiàn)，病程可能對(duì)結(jié)局有影響。病程與其生物學(xué)特性、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的變化以及神經(jīng)可塑性密切相關(guān)[35]。早期帕金森病患者可能在神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能上與病程較長(zhǎng)的患者存在差異[36]，導(dǎo)致患者tDCS 結(jié)局不同。同時(shí)，病程較短的患者可能尚未出現(xiàn)某些與疾病進(jìn)展相關(guān)的神經(jīng)變化，這使得對(duì)某些治療手段更為敏感。為了更為深入地了解帕金森病不同病程對(duì)治療效果的潛在影響，建議后續(xù)研究觀察病程與治療之間的關(guān)系。

盡管預(yù)期tDCS 可能對(duì)生活質(zhì)量有改善，但效果并不顯著。這與Lima等[37]的結(jié)論存在差異。他們認(rèn)為tDCS 可以提高腦卒中患者的生活質(zhì)量，但其證據(jù)質(zhì)量較低，且涉及多種評(píng)分量表。Suarez-García 等[34]發(fā)現(xiàn)tDCS 對(duì)帕金森病患者身體功能的改善無(wú)顯著性效果。

干預(yù)劑量方面，單次為每次20～40 min，相對(duì)一致。干預(yù)頻率為每2 周1 次～每天1 次，治療周期2～12周，有較大差異。

tDCS 在某些情境下可能促進(jìn)帕金森病患者認(rèn)知功能的改善，但在提升生活質(zhì)量方面仍需探討。

本研究存在一定的局限性。納入文獻(xiàn)量相對(duì)較少，干預(yù)措施不統(tǒng)一，不同地區(qū)患者群體可能存在基因、生活方式、文化背景等方面的差異，這些因素可影響結(jié)果的穩(wěn)定性。

4 結(jié)論

tDCS 結(jié)合常規(guī)康復(fù)有利于改善帕金森病患者認(rèn)知功能，但對(duì)生活質(zhì)量改善方面仍需更多高質(zhì)量的研究來(lái)驗(yàn)證。

利益沖突聲明：所有作者聲明不存在利益沖突。