貧血對(duì)接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者預(yù)后的影響

秦垠 劉蓮芳 錢偉華 高海建 張永華

不同于與放化療或靶向治療的模式, 免疫檢查點(diǎn)抑制劑(immune checkpoint inhibitors, ICIs)通過(guò)免疫應(yīng)答達(dá)到殺傷腫瘤細(xì)胞的目的［1］。惡性實(shí)體瘤常伴有貧血, 已有研究表明癌性貧血是影響腫瘤患者預(yù)后的危險(xiǎn)因素之一［2］。癌性貧血的原因很多, 但仍不清楚,可能與惡性腫瘤本身及化放療等相關(guān)。目前貧血與免疫治療的相關(guān)研究不多。本研究回顧性分析了59 例2019 年1 月～2022 年5 月在本院接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者, 探討貧血對(duì)接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者預(yù)后的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年1 月～2022 年5 月本院收治的59 例晚期實(shí)體瘤患者, 包括肺癌、胃癌、肝癌、鼻咽癌、惡性黑色素瘤、乳腺癌、舌癌、膀胱癌、食管癌、結(jié)腸癌、直腸癌、子宮內(nèi)膜癌、膽囊癌、胸腺癌。所有患者均接受免疫聯(lián)合化療或抗血管治療, 包括以下任何一種免疫藥物Sintilimab 200 mg、Pembrolizumab 200 mg、Toripalimab 240 mg、Tislelizumab 200 mg 或Camrelizumab 200 mg(1 次/3 周)。

1.2 貧血分級(jí) 按照世界衛(wèi)生組織(WHO)標(biāo)準(zhǔn)診斷貧血并進(jìn)行分級(jí), 根據(jù)Hb 水平, 將貧血分為5 級(jí)(0 級(jí)～Ⅳ級(jí))。0 級(jí)：Hb≥110 g/L(正常)；Ⅰ級(jí)：Hb 95～109 g/L(輕度)；Ⅱ級(jí)：Hb 80～94 g/L(中度)；Ⅲ級(jí)：Hb 65～79 g/L(重度)；Ⅳ級(jí)：Hb<65 g/L(極重度)。

1.3 納入標(biāo)準(zhǔn) ①病理學(xué)明確診斷為惡性腫瘤；②臨床分期明確為晚期惡性腫瘤的患者；③至少接受1 個(gè)療程的免疫治療；④病例資料完整, 包括性別、年齡、腫瘤病理類型、PS 評(píng)分、治療前Hb 水平、免疫治療的藥物, 可評(píng)價(jià)病灶的影像學(xué)檢查等指標(biāo)。

1.4 排除標(biāo)準(zhǔn) ①重度及極重度貧血；②近期接受手術(shù)或者合并炎癥。所有患者均簽署免疫治療同意書。

1.5 治療效果判定標(biāo)準(zhǔn) 按照實(shí)體瘤臨床療效評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)(response evaluation criteria in solid tumor)評(píng)估患者對(duì)治療的反應(yīng)。

1.6 隨訪狀況 通過(guò)門診或者電話對(duì)患者隨訪, 隨訪率達(dá)到100%, 隨訪截止時(shí)間為2022 年9 月31 日。

1.7 觀察指標(biāo) 記錄患者基本資料, 并分析患者PFS的影響因素。

1.8 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(±s)表示, 采用t 檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率(%)表示, 采用χ2檢驗(yàn)；單因素、多因素影響因素分析采用COX 風(fēng)險(xiǎn)回歸模型；通過(guò)Kaplan-Meier 法繪制生存曲線, 采用Log-rank 檢驗(yàn)。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本資料 免疫治療前無(wú)貧血的患者37 例(62.7%), 輕度貧血的患者10 例(16.9%), 中度貧血的患者12 例(20.3%)?；颊咂骄挲g(62.3±11.4)歲, 其中男37 例, 女22 例；年齡<65 歲的有31 例(52.5%), 年齡≥65 歲的有28 例(47.5%)；PS 評(píng)分0～1 分的患者39 例(66.1%), ≥2 分的有20 例(33.9%)；轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目≤1 個(gè)有46 例(78.0%), 轉(zhuǎn)移臟器數(shù)目>1 個(gè)有13 例(22.0%)；頭頸部和胸部腫瘤有13 例(22.0%), 消化系統(tǒng)腫瘤有37 例(62.7%), 其他部位腫瘤有9 例(15.3%)；進(jìn)行一線免疫治療有26 例(44.1%)、二線免疫治療有18 例(30.5%)、三線免疫治療有9 例(15.3%)、四線免疫治療有6 例(10.2%)。

2.2 接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者PFS 的單因素和多因素分析 單因素分析顯示, PS 評(píng)分、貧血情況是接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者PFS 的影響因素(P<0.05)；多因素分析顯示, PS 評(píng)分≥2 分、中度貧血是接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者PFS 的單因素和多因素分析

2.3 正常、輕度貧血和中度貧血患者PFS 的曲線分析 59 例患者的中位PFS 是6.7 個(gè)月, Hb 水平正常、輕度貧血患者的中位PFS 分別為6.9、6.7 個(gè)月, 均明顯長(zhǎng)于中度貧血患者的1.9 個(gè)月(P<0.05)；輕度貧血患者與Hb 水平正常患者的中位PFS 比較無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)。見(jiàn)圖1。

圖1 正常、輕度貧血和中度貧血患者PFS 的曲線

3 討論

免疫治療已經(jīng)成為目前腫瘤治療的熱點(diǎn)。已有臨床試驗(yàn)證實(shí)了抗程序性死亡受體1(PD-1)/程序性死亡受體配體 1(PD-L1)治療能夠在非小細(xì)胞肺癌、晚期黑色素瘤、腎細(xì)胞癌等多種惡性實(shí)體瘤中明顯提高治療效果［3-5］。但是并不是所有腫瘤患者都能獲益于免疫治療, 目前已經(jīng)探索出包括PD-L1 表達(dá)水平、腫瘤突變負(fù)荷、腫瘤浸潤(rùn)性淋巴細(xì)胞比例及機(jī)體自身狀態(tài)等多種能影響免疫治療效果的因素。

腫瘤相關(guān)性貧血即癌性貧血, 是由腫瘤自身或者治療相關(guān)所導(dǎo)致的貧血, 癌性貧血在惡性腫瘤患者中的發(fā)生率達(dá)到50%以上［6］。由于貧血可致組織缺氧,因此減少自由基產(chǎn)生、降低細(xì)胞內(nèi)化療藥物濃度, 以致可能影響患者對(duì)放化療的敏感性, 同時(shí)組織的乏氧狀態(tài)會(huì)刺激血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的生成, 從而可能導(dǎo)致腫瘤組織對(duì)治療發(fā)生抵抗, 最終影響腫瘤的療效及預(yù)后［7,8］。

裴王偉等［9］隨訪了20500 例惡性腫瘤患者, 發(fā)現(xiàn)腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生率為23.7%, 婦科腫瘤患者的腫瘤相關(guān)性貧血發(fā)生率最高, 其次是消化系統(tǒng)和泌尿系統(tǒng)腫瘤, 發(fā)生率最低的是頭頸部腫瘤。許崇安等［10］研究證明, 化療前發(fā)生的貧血及化療導(dǎo)致的貧血均可以顯著降低非小細(xì)胞肺癌患者化療的療效。癌性貧血嚴(yán)重影響患者的預(yù)后, 無(wú)貧血患者的中位生存期(13 個(gè)月)明顯長(zhǎng)于發(fā)生癌性貧血者(7 個(gè)月)(P<0.001)；化療前貧血患者的中位生存期(7 個(gè)月)明顯短于化療前無(wú)貧血患者的中位生產(chǎn)期(11 個(gè)月)(P<0.001)。吳飛雪［11］回顧性分析了接受化療的146 例中晚期惡性腫瘤患者,Hb 濃度與化療效果呈正相關(guān), 化療前貧血患者的病因大多與腫瘤本身相關(guān), 化療后貧血可能存在耐藥因素,影響治療效果, 因此在化療期間對(duì)貧血進(jìn)行早期干預(yù),有助于對(duì)減少耐藥, 提高療效。王博等［12］回顧性分析了80 例接受化療的晚期宮頸癌患者, 發(fā)現(xiàn)晚期宮頸癌化療可提高患者的貧血發(fā)生率, 并且影響患者近期化療效果, 但對(duì)患者的2 年生存率無(wú)明顯影響。趙敏艷等［13］研究發(fā)現(xiàn), 化療相關(guān)性貧血在胃腸道惡性腫瘤中的發(fā)生率較高, 其不但會(huì)影響胃腸道腫瘤患者的化療效果, 還會(huì)縮短患者的總生存期。

本研究顯示, 單因素分析顯示, PS 評(píng)分、貧血情況是接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者PFS 的影響因素(P<0.05)；多因素分析顯示, PS 評(píng)分≥2 分、中度貧血是接受免疫治療的晚期實(shí)體瘤患者PFS 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)。因此在臨床實(shí)踐中應(yīng)重視腫瘤相關(guān)性貧血,對(duì)于治療前發(fā)生貧血的患者, 臨床醫(yī)師應(yīng)積極尋找病因并采取措施治療；對(duì)于在治療過(guò)程中發(fā)生的貧血, 應(yīng)采取預(yù)防措施或者支持對(duì)癥治療。本研究的不足之處在于樣本量較少, 隨訪時(shí)間相對(duì)較短, 因此需要更大的樣本量和更長(zhǎng)的隨訪時(shí)間來(lái)探索貧血對(duì)接受免疫治療的實(shí)體瘤患者預(yù)后的影響。由于Hb 檢測(cè)方便、實(shí)惠, 其有可能成為接受免疫治療的實(shí)體瘤患者預(yù)后的評(píng)價(jià)指標(biāo)。