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    特發(fā)性炎性肌病患者臨床特點(diǎn)及發(fā)生肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素研究

    2024-03-08 01:10:28李興珺李雙蓉王楠王湘宇崔若玫徐健郭雨龍劉爽
    中國(guó)全科醫(yī)學(xué) 2024年13期
    關(guān)鍵詞:鐵蛋白亞型抗體

    李興珺,李雙蓉,王楠,王湘宇,崔若玫,徐健,郭雨龍,劉爽*

    1.650032 云南省昆明市,昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科

    2.625000 四川省雅安市,雅安職業(yè)技術(shù)學(xué)院

    3.643000 四川省自貢市第四人民醫(yī)院

    4.650000 云南省昆明市,云南省阜外心血管病醫(yī)院

    特發(fā)性炎性肌病(idiopathic inflammatory myopathy,IIM)是一組以肌肉炎癥和肌無力為主要特征的結(jié)締組織疾病,可伴有全身多系統(tǒng)、多臟器受累,肺部可表現(xiàn)為肺間質(zhì)病變(interstitial lung disease,ILD)、胸膜炎、胸腔積液等,肺部受累是影響其預(yù)后的重要因素[1]。目前常用于臨床的IIM 診斷標(biāo)準(zhǔn)為1975 年Bohan/Peter標(biāo)準(zhǔn)和2017 年EULAR/ACR 分類標(biāo)準(zhǔn)[2]。近年來發(fā)現(xiàn)肌炎特異性抗體(myositis specific antibodies,MSAs)有助于IIM 的診斷、治療及預(yù)后評(píng)估。基于臨床表現(xiàn)和MSAs,有研究者提出可將IIM 分為4 個(gè)臨床亞型,即皮肌炎(dermatomyositis,DM)、包涵體肌炎(inclusion body myositis,IBM)、免疫介導(dǎo)的壞死性肌炎(immune-mediated necrotizing myopathy,IMNM) 和抗合成酶綜合征(anti-synthetase syndrome,ASS)[3]。目前較為公認(rèn)的分類還包括多肌炎(polymyositis,PM)、臨床無肌病性皮肌炎(clinically amyopathic dermatomyositis,CADM) 和重疊綜合征(overlap syndrome)。通常IIM 患者體內(nèi)極少同時(shí)出現(xiàn)多種不同類型的MSAs,即不同MSAs 存在互斥性[4]。MSAs不同的IIM 患者其臨床表現(xiàn)、受累臟器及預(yù)后各不相同,其中抗黑色素瘤分化相關(guān)基因-5(melanoma differentiation-related gene 5,MDA5)抗體陽性患者總體預(yù)后差,死亡率較高[5]。本研究對(duì)150 例IIM 患者基于MSAs 進(jìn)行分型,分為抗MDA5 抗體陽性DM 亞型、抗MDA5 抗體陰性DM 亞型、IMNM 亞型及ASS 亞型,比較IIM 及不同臨床亞型患者的臨床特征,進(jìn)一步分析其發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素,以增加臨床醫(yī)生對(duì)IIM 的認(rèn)識(shí),早期評(píng)估病情,早期治療。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集整理2018 年4 月—2021 年2 月于昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院風(fēng)濕免疫科住院并診斷為IIM 患者的臨床資料。所有患者符合2017 年EULAR/ACR 分類標(biāo)準(zhǔn)[2],收集患者的臨床信息,包括一般資料、臨床特征及實(shí)驗(yàn)室檢查。

    1.2 MSAs 的測(cè)定

    納入的患者均完成血清MSAs 的測(cè)定,包括:抗SRP抗體、抗HMGCR抗體、抗Mi-2抗體、抗MDA5抗體、抗NXP2 抗體、抗TIF-1γ 抗體、抗SAE 抗體、抗Ku抗體、抗NOR-90 抗體、抗Jo-1 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體、抗EJ 抗體、抗OJ 抗體、抗KS 抗體、抗ZO 抗體、抗HA 抗體。血清MSAs 測(cè)定均經(jīng)患者同意后送第三方檢驗(yàn)公司(江蘇先聲醫(yī)學(xué)診斷有限公司)采用免疫印跡法(BLOT)半定量測(cè)定。其中DM 相關(guān)的抗體包括:抗Mi-2 抗體、抗MDA5 抗體、抗NXP2抗體、抗TIF-1γ 抗體、抗SAE 抗體;IMNM 相關(guān)的抗體包括:抗SRP 抗體、抗HMGCR 抗體;ASS 相關(guān)的抗體,即抗合成酶抗體包括:抗Jo-1 抗體、抗PL-7 抗體、抗PL-12 抗體、抗EJ 抗體、抗OJ 抗體、抗KS 抗體、抗ZO 抗體、抗HA 抗體。

    1.3 方法

    采用回顧性分析的方法,對(duì)確診為IIM 患者的基本情況、臨床特征、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果等資料進(jìn)行描述,并比較IIM 患者及其不同亞型間的結(jié)果差異及并發(fā)ILD 的危險(xiǎn)因素。

    1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

    所有統(tǒng)計(jì)學(xué)分析采用SPSS 23.0 完成。連續(xù)性變量符合正態(tài)分布的采用(±s)表示,組間比較采用單因素方差分析;非正態(tài)分布的采用M(P25,P75)表示,組間比較采用Kruskal-Wallis H 檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以相對(duì)數(shù)表示,組間比較采用χ2檢驗(yàn)。ILD 危險(xiǎn)因素的分析先采用單因素分析,將組間比較存在顯著差異的因素和根據(jù)臨床經(jīng)驗(yàn)判斷與因變量可能相關(guān)的因素再納入多因素Logistic 回歸分析模型進(jìn)行多因素分析。以P<0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    納入150 例IIM 患者,分析其年齡、性別、發(fā)病年齡及病程情況。根據(jù)MSAs 分為4 個(gè)臨床亞型,其中抗MDA5 抗體陽性DM 患者30 例(20.0%),抗MDA5 陰性DM 患者58 例(38.7%),IMNM 患者14 例(9.3%),ASS 患者48 例(32.0%)。不同亞型患者在年齡、性別、發(fā)病年齡、病程比較,差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05,見表1)。

    表1 不同亞型患者的一般資料比較Table 1 Comparison of general data among patients with different subtypes

    2.2 臨床特征和實(shí)驗(yàn)室檢查

    2.2.1 不同亞型患者的臨床表現(xiàn)比較:不同亞型患者的肌無力、肌痛、ILD、向陽疹、披肩征、Gottron 疹/征、關(guān)節(jié)痛、甲周紅斑及吞咽困難的發(fā)生率比較,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),詳見表2。

    表2 不同亞型患者的臨床表現(xiàn)比較[例(%)]Table 2 Comparison of clinical manifestations among patients with different subtypes

    2.2.2 不同亞型患者的實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較:不同亞型患者的白細(xì)胞計(jì)數(shù)(WBC)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、血肌酐(Cr)、乳酸脫氫酶(LDH)、肌酸激酶(CK)水平,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表3),患者的上述指標(biāo)不同亞型間兩兩比較的結(jié)果見圖1。

    圖1 IIM 患者不同臨床亞型間實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果比較Figure 1 Comparison of laboratory examination results among IIM patients with different clinical subtypes

    表3 不同亞型患者的白細(xì)胞及血生化指標(biāo)比較[M(P25,P75)]Table 3 Comparison of WBC and biochemical indexes among patients with different subtypes

    2.2.3 不同亞型患者免疫相關(guān)蛋白及淋巴細(xì)胞比較 不同亞型患者的C4、鐵蛋白、T 淋巴細(xì)胞、CD8+T 淋巴細(xì)胞及自然殺傷細(xì)胞(NK 細(xì)胞)比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),見表4?;颊叩蔫F蛋白、CD8+T 淋巴細(xì)胞水平不同亞型間兩兩比較的結(jié)果見圖1。

    表4 不同亞型患者的免疫相關(guān)蛋白及淋巴細(xì)胞比較[M(P25,P75)]Table 4 Comparison of immune-related proteins and lymphocytes among patients with different subtypes

    2.3 IIM 發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素分析

    2.3.1 單因素分析:不同臨床亞型的IIM 患者,ILD 發(fā)生率比較,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。存在肺部感染、肌痛、肌無力及關(guān)節(jié)痛的IIM 患者,其ILD 發(fā)生率更高,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05);病程、ALT、AST、LDH、IgG、CRP、CK 及Cr 水平不同的IIM 患者,ILD發(fā)生率不同,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05,見表5)。

    表5 IIM 發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素單因素分析[例(%)]Table 5 Univariate analysis of risk factors for ILD in IIM

    2.3.2 多因素Logistic 回歸分析:以是否發(fā)生ILD 為因變量,將單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的臨床亞型、肺部感染、肌痛、肌無力、關(guān)節(jié)痛、病程、CK、ALT、AST、Cr、LDH、IgG、CRP 及既往研究臨床有意義的變量鐵蛋白、技工手、白蛋白為自變量(賦值見表6)進(jìn)行多因素Logistic 回歸分析,結(jié)果顯示,抗MDA5抗體陽性、抗合成酶抗體陽性、肺部感染、鐵蛋白>403.2μg/L、IgG>14.15 g/L 及LDH>359.5 U/L 均為IIM發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素(P<0.05,見表7)。

    表6 IIM 肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素的多因素Logistic 回歸分析賦值表Table 6 Multivariate Logistic regression analysis assignment table of risk factors for IIM pulmonary interstitial disease

    3 討論

    IIM 是一種異質(zhì)性疾病,既往大部分患者因肌痛及肌無力被發(fā)現(xiàn)及診斷,肌肉活檢是其診斷的“金標(biāo)準(zhǔn)”,但目前隨著MSAs 的發(fā)現(xiàn),許多以皮疹、關(guān)節(jié)痛、皮膚潰瘍甚至ILD 起病的患者被早期診斷[6-7]。目前發(fā)現(xiàn)約70%的患者血清中可查見MSAs,不同的MSAs 互斥,且與獨(dú)特的臨床表現(xiàn)相關(guān)[5,8]。抗Mi-2 抗體與近端肌無力和嚴(yán)重的皮膚表現(xiàn)有關(guān),抗NXP-2 抗體陽性患者更易發(fā)生皮下鈣化,而抗MDA5 抗體陽性的患者更易出現(xiàn)雙手的皮膚潰瘍及急性進(jìn)展的ILD。在IIM 中,ILD 的患病率差異很大(20%~80%)。IKEDA 等[9]對(duì)62 例IIM 患者進(jìn)行回顧性研究,發(fā)現(xiàn)約50%的DM 患者及大部分臨床無肌病性皮肌炎患者被診斷為ILD。RICHARDS 等[10]對(duì)90 例抗Jo-1 抗體陽性的DM 患者進(jìn)行研究,發(fā)現(xiàn)約86%的患者存在ILD。ASS 中ILD 的患病率為67%~100%,與抗合成酶抗體的不同亞型有關(guān)[11],患者同時(shí)伴有皮疹、關(guān)節(jié)痛、技工手及雷諾現(xiàn)象等癥狀。IMNM 主要以異常高的肌酶和肌無力為主要臨床表現(xiàn),約有2/3 的患者可在血清中檢出抗SRP 抗體和HMGCR 抗體,既往研究表明ILD 在IMNM 中并不常見[12]。

    本研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體陽性DM 患者在IIM 患者中的比例為20.0%,ASS 患者比例為32.0%,IMNM 患者比例為9.3%,與既往研究基本相符[5]。本研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體陽性DM 患者與抗MDA5 抗體陰性DM 患者相比,ILD、皮疹及關(guān)節(jié)痛發(fā)生率高,同時(shí)具有WBC及C4 偏低,肌酶升高不明顯等特征。LI 等[13]對(duì)679例IIM 患者的回顧性研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體陽性DM 患者ILD 發(fā)生率為97.8%,非抗MDA5 抗體陽性DM 患者ILD 發(fā)生率為72.1%。TONG 等[14]對(duì)67 例抗MDA5 抗體陽性DM 患者分析也發(fā)現(xiàn)存在LDH、IgA 及IgM 偏高的情況,并且存在關(guān)節(jié)炎發(fā)生率低和鐵蛋白升高的臨床特征。但本研究關(guān)節(jié)痛發(fā)生率及鐵蛋白值與其研究結(jié)論相悖,但FIORENTINO 等[15]對(duì)10 例抗MDA5 抗體陽性DM 患者研究發(fā)現(xiàn)關(guān)節(jié)痛發(fā)生率增高,本研究結(jié)果與之相似,但因其樣本量少,需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量證實(shí)。而本研究抗MDA5 抗體陽性DM 患者較抗MDA5 陰性DM 患者鐵蛋白低可能與抗MDA5 陽性DM 患者例數(shù)少及部分鐵蛋白數(shù)據(jù)缺失相關(guān),需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量。而WBC 較其他組偏低則可能與抗MDA5 抗體陽性DM 患者免疫抑制及病毒感染相關(guān),目前暫無相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道。

    本研究發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體陽性DM 患者NK 細(xì)胞較ASS 患者低,不排除與疾病本身可能出現(xiàn)淋巴細(xì)胞減少及免疫抑制劑的使用相關(guān),尚需進(jìn)一步大樣本臨床研究證實(shí)及進(jìn)行治療方案的比較。本研究中IMNM 患者吞咽困難發(fā)生率高,同時(shí)ALT、AST、CK 較其他組明顯升高,ILD 發(fā)生率低,符合該疾病的臨床特點(diǎn),但由于本中心IMNM 患者樣本量少及缺乏肌肉活檢證據(jù),需進(jìn)一步在本中心增加疾病檢出率。

    本研究發(fā)現(xiàn)IIM 發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素有抗MDA5 抗體陽性、抗合成酶抗體陽性、肺部感染、鐵蛋白>403.2 μg/L、IgG>14.15 g/L 及LDH>359.5 U/L, 抗MDA5 抗體、抗合成酶抗體陽性及鐵蛋白升高是ILD 的危險(xiǎn)因素,與目前多項(xiàng)研究結(jié)果一致[16-18],同時(shí)鐵蛋白作為危險(xiǎn)因素已應(yīng)用于臨床。目前國(guó)內(nèi)尚無文獻(xiàn)報(bào)道IgG 和LDH 是IIM 肺間質(zhì)改變的危險(xiǎn)因素,而ZUO 等[19]在針對(duì)333 例抗MDA5 陽性皮肌炎和ASS 快速進(jìn)展間質(zhì)性肺疾病的危險(xiǎn)因素的研究中發(fā)現(xiàn)LDH是其危險(xiǎn)因素,同時(shí)血清鐵蛋白>2 200 ng/mL 可預(yù)測(cè)MDA5 陽性DM 合并快速進(jìn)展間質(zhì)性肺疾病患者在半年內(nèi)死亡,本研究中LDH 是ILD 危險(xiǎn)因素的結(jié)果與之符合,同時(shí)再次驗(yàn)證本研究中鐵蛋白是IIM 患者肺間質(zhì)病變的危險(xiǎn)因素,由于同期內(nèi)本中心尚有部分MSAs 陰性及IIM 診斷依據(jù)不足的患者(16 例),未納入本研究,這些患者可能需要進(jìn)一步進(jìn)行肌肉活檢、基因檢測(cè)等方法明確診斷,如何提高這部分患者的確診率,也是本中心的診治難點(diǎn)。

    本研究發(fā)現(xiàn)IIM 的臨床特征為抗MDA5 抗體陽性的DM 患者ILD、皮疹及關(guān)節(jié)痛發(fā)生率高,WBC 及C4 偏低,各臨床亞型患者的臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)均有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異,并發(fā)現(xiàn)抗MDA5 抗體陽性、抗合成酶抗體陽性、肺部感染、鐵蛋白、IgG 及LDH 升高是IIM 發(fā)生ILD 的危險(xiǎn)因素。本研究樣本量少,同時(shí)患者缺少肌肉活檢數(shù)據(jù),且本研究并未將ILD 的類型進(jìn)行進(jìn)一步劃分,在此研究基礎(chǔ)上,需要進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量,進(jìn)一步納入ILD分型進(jìn)行分析,同時(shí)開展基礎(chǔ)研究,以發(fā)現(xiàn)更多早期診斷的指標(biāo),指導(dǎo)臨床診斷及治療。

    作者貢獻(xiàn):李興珺負(fù)責(zé)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)及論文初步撰寫;李雙蓉、王楠參與數(shù)據(jù)收集;王湘宇、崔若玫及徐健參與論文后期修改;郭雨龍負(fù)責(zé)統(tǒng)計(jì)分析及指導(dǎo);劉爽負(fù)責(zé)整篇文章修改及統(tǒng)計(jì)分析,對(duì)文章整體負(fù)責(zé)。

    本文無利益沖突。

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