自噬與5-羥色胺信號系統(tǒng)調(diào)控中樞及外周疾病的研究進展

李文靜 王慶海

三峽大學(xué)附屬第二人民醫(yī)院心血管內(nèi)科 湖北省宜昌市慢性心力衰竭防治臨床醫(yī)學(xué)研究中心，湖北宜昌 443000

自噬是人體維持自身正常生理狀態(tài)及內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)的自我保護及防御機制之一，參與疾病的發(fā)展過程。5-羥色胺（5-hydroxytryptamine，5-HT）與人體內(nèi)多種病理生理活動相關(guān)，如在中樞神經(jīng)系統(tǒng)參與細胞生理功能及病理狀態(tài)的調(diào)節(jié)，在外周組織中參與腫瘤進展、腸道功能調(diào)節(jié)等，二者均涉及自噬水平的改變。本文以5-HT在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織的分布為基點，探討5-HT信號系統(tǒng)聯(lián)合自噬對中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及外周組織疾病的調(diào)控作用。

1 自噬和5-HT信號系統(tǒng)

自噬是一種保守的進化機制，不僅能降解受損的細胞器、大分子蛋白質(zhì)聚集體等并且還能回收營養(yǎng)物質(zhì)維持細胞存活。正常生理條件下的組織和細胞維持著基礎(chǔ)自噬水平，而受損或者過度的自噬則會引起細胞的凋亡。自噬受多種途徑調(diào)節(jié)，自噬啟動基因主要為p53，哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）是自噬的兩個重要調(diào)控靶點，自噬基因編碼蛋白Beclin-1、微管相關(guān)蛋白1A/1B-輕鏈3（microtubule- associated proteins 1A and 1B，LC3）為自噬的主要標(biāo)志物[1]。

5-HT在人體內(nèi)呈不均勻分布，5%存在于中樞神經(jīng)系統(tǒng)內(nèi)，95%存在于外周組織中，二者互不相通，在各自的領(lǐng)域發(fā)揮著獨特的作用[2]。5-HT主要通過與其受體結(jié)合發(fā)揮效應(yīng)，目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)7種5-HT受 體，分 別 為5-HT1R～5-HT7R，包 含14種 亞 型[3]。5-HT通 過5-HT轉(zhuǎn) 運 蛋 白（5-hydroxytryptamine transporter，5-HTT）運載至血小板中形成致密顆粒。

2 中樞5-HT信號系統(tǒng)與自噬

5-HT信號系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病的神經(jīng)精神領(lǐng)域如阿爾茨海默病、帕金森及焦慮抑郁等方面研究深入，自噬可能是其發(fā)揮作用的重要途徑。

萬小敏等[4]研究發(fā)現(xiàn)，5-HT通過5-HT1AR介導(dǎo)TREK-1通路影響自噬，調(diào)控自噬標(biāo)記蛋白Beclin-1及LC3，減少神經(jīng)元的凋亡。5-HT6R拮抗劑SB271046可激活mTOR，導(dǎo)致自噬降低以改善急性期海馬神經(jīng)元的損傷[5]。5-HT再攝取抑制劑可通過p53依賴性機制促進星形膠質(zhì)細胞自噬，并清除受損的線粒體以改善抑郁癥狀[1]。在帕金森合并抑郁模型大鼠的自噬通路的研究中，發(fā)現(xiàn)5-HT可通過激活A(yù)MPK，抑制其下游mTOR磷酸位點的活化，再經(jīng)信號通路mTOR/S6K激活自噬[6]，減少多巴胺能神經(jīng)元的損傷，起到保護神經(jīng)元的作用，以此改善帕金森合并抑郁的癥狀。在對阿爾茨海默病患者的研究中發(fā)現(xiàn)5-HT激活cAMP/PKA/CREB/Sirt1通路，上調(diào)5HT2AR的表達，增強自噬水平，抑制神經(jīng)炎癥[7]，表明5-HT可通過與5-HT2AR結(jié)合，上調(diào)自噬水平從而改善阿爾茨海默病癥狀[8]。梁雨璐等[9]發(fā)現(xiàn)，在焦慮患者中，5-HT可通過5-HT1AR負性調(diào)節(jié)cAMP信號傳導(dǎo)從而阻斷蛋白激酶的級聯(lián)反應(yīng)，如細胞外信號調(diào)節(jié)激酶（extracellular regulated protein kinases，ERK）、c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）和p38絲裂原活化蛋白激酶（p38 mitogen-activated protein kinase，p38 MAPK），從而誘導(dǎo)自噬失衡影響焦慮的進展。同時，5-HT3R也被證明可能在神經(jīng)元自噬活動中發(fā)揮作用，但其具體機制暫未闡明[10]。以上研究表明，5-HT信號系統(tǒng)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)聯(lián)合自噬共同調(diào)節(jié)神經(jīng)精神疾病的進展。

3 外周5-HT信號系統(tǒng)與自噬

5-HT信號系統(tǒng)在外周組織中同樣起著重要作用，與自噬共同調(diào)控腫瘤、腸道功能、眼疾、結(jié)核、心力衰竭等的發(fā)生發(fā)展。

3.1 5-HT信號系統(tǒng)與腫瘤

在正常生理狀態(tài)下，5-HT通過作用于5-HT2AR維持肝臟脂質(zhì)代謝穩(wěn)態(tài)以及肝細胞自噬水平[11]，然而在肝癌中，5-HT則通過激活A(yù)MPK/ULK1和JNK/ERK/p38途徑的磷酸化，上調(diào)肝癌細胞自噬水平，這可能與途中活性氧（reactive oxygen species，ROS）的產(chǎn)生相關(guān)[12]。此外，5-HT還可能通過激活Notch信號調(diào)控自噬，促進肝癌的發(fā)生[2]。伏硫西汀是5-HTR和5-HTT的拮抗劑，可通過PI3K/AKT途徑誘導(dǎo)自噬和凋亡來抑制胃癌細胞的生長[13]。度洛西汀是一種5-HT再攝取抑制劑，通過AMPK介導(dǎo)的信號通路降低肺癌細胞自噬水平，從而介導(dǎo)細胞凋亡[14]。有體外研究證實，5-HT3R拮抗劑通過激活ERK和自噬水平來抑制肺癌細胞的生長[15]。不僅如此，5-HT還可通過5-HT1AR/自噬/p-STAT3軸影響腫瘤細胞和免疫細胞，導(dǎo)致肺腺癌患者的免疫抑制[16]。間質(zhì)-上皮細胞轉(zhuǎn)化因子（mesenchymalepithelial transition factor，MET）作為一種5-HT1R拮抗劑，可通過誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和線粒體功能障礙，調(diào)控前列腺癌的自噬水平[17]。有研究顯示，5-HT可以通過5-HT6R/cAMP/ROS/Epac通路抑制乳腺癌的自噬[18]，調(diào)控乳腺癌細胞的生長。5-HT1A受體拮抗劑可以減少B細胞衍生的淋巴瘤細胞系的增殖，并損傷其DNA以達到抑制自噬促進凋亡的目的，選擇性關(guān)閉對細胞增殖和代謝重要的基因，如AKT、p53，抑制B淋巴瘤的生長[19]。

3.2 5-HT信號系統(tǒng)與其他組織疾病

5-HT是腸道的重要介質(zhì)，在腸道內(nèi)的感覺運動和分泌功能中都起著重要的作用，如在小鼠實驗中發(fā)現(xiàn)增加腸道內(nèi)的5-HT可抑制自噬水平[20]，從而調(diào)節(jié)腸道功能。此外，5-HT還可通過5-HT4R促進腸神經(jīng)元和腸嗜鉻細胞亞群的發(fā)育，調(diào)節(jié)腸道細胞的自噬水平，維持腸道細胞正常的生理功能[21]。

5-HT信號系統(tǒng)與自噬在眼疾中也發(fā)揮著重要的作用。5-HT1AR激動劑8-OH-DPAT可通過釋放ROS損傷自噬，進而導(dǎo)致干眼癥[22]，并且還可通過調(diào)控自噬水平來減少脂褐質(zhì)的積累并保護視網(wǎng)膜免受氧化損傷和線粒體功能障礙，有作為治療劑治療視網(wǎng)膜退行性疾病的潛力[23]。

研究顯示，肺結(jié)核患者體內(nèi)5HTR2B和5HTR2C基因表達增加，且自噬指標(biāo)發(fā)生變化，表明5-HT信號系統(tǒng)聯(lián)合自噬可能共同作用于結(jié)核菌[24]。然而，有研究卻表明5-HT含量和肺結(jié)核無顯著關(guān)聯(lián)[25]，差異可能來源于地域及樣本量的限制，需要更多的試驗進行深入的研究。

在心力衰竭患者中，單胺氧化酶A通過降解5-HT產(chǎn)生ROS，持續(xù)損傷線粒體，引起自噬/溶酶體途徑的障礙，加重心力衰竭[26]。最近的研究發(fā)現(xiàn)5-HT2BR阻斷劑對心力衰竭的作用同自噬相關(guān)，然而其保護作用的具體調(diào)節(jié)機制仍未明確[27]，需要進一步的研究來探索5-HT信號系統(tǒng)與心力衰竭的關(guān)聯(lián)。

4 結(jié)語與展望

本文綜述了5-HT信號系統(tǒng)聯(lián)合自噬在中樞神經(jīng)系統(tǒng)及外周組織疾病的調(diào)控機制，然而后者的研究尚未完全明確，如在結(jié)核、心力衰竭中的研究尚缺乏循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。自噬對細胞的生命周期、組織的狀態(tài)有重要作用，但是和5-HT之間的關(guān)系在某些領(lǐng)域的具體作用機制仍然未明，因而5-HT信號系統(tǒng)和自噬對外周組織疾病的調(diào)控機制仍需進一步的研究探索，為探尋疾病的起因、調(diào)節(jié)途徑及藥物干預(yù)靶點等方面提供新思路。