加速康復(fù)外科理念下艾司氯胺酮應(yīng)用于骨科手術(shù)的研究進展

徐紫薇,惲惠方

0 引言

“加速康復(fù)外科”(Enhanced recovery after surgery,ERAS)概念于1997年由丹麥Henrik Kehlet教授首次提出[1]。此后研究者們逐漸認識到平穩(wěn)度過手術(shù)期并促進患者恢復(fù)機能對其生理與心理所產(chǎn)生的正面作用。近年來,ERAS理念在骨科領(lǐng)域廣泛開展。氯胺酮在1970年被批準作為麻醉劑使用,曾一度作為具有鎮(zhèn)痛作用的非巴比妥類靜脈麻醉藥而被推廣[2],因其明顯的不良反應(yīng)在20世紀90年代應(yīng)用受限。艾司氯胺酮作為氯胺酮的右旋單體,起效更快,對呼吸循環(huán)系統(tǒng)影響輕微,體內(nèi)消除迅速,精神副作用小,具有更強的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用,因此被應(yīng)用于骨科手術(shù)麻醉?，F(xiàn)對艾司氯胺酮的藥理學(xué)特點及在骨科手術(shù)麻醉方面的研究進展進行綜述。

1 艾司氯胺酮的藥理學(xué)特點

1.1 藥理作用 氯胺酮屬于苯環(huán)己哌啶的衍生物,是由S(+)-氯胺酮和R(-)-氯胺酮兩個光學(xué)異構(gòu)體組成的外消旋混合物,通過非競爭性阻滯N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛和遺忘作用[3]。近年來的研究表明,氯胺酮及其衍生物也有抗炎和抗抑郁等作用。氯胺酮起效快,作用時間短,鎮(zhèn)痛力強,但其可明顯增加氣道分泌物,產(chǎn)生心血管系統(tǒng)不良反應(yīng)及一系列精神運動反應(yīng),且連續(xù)應(yīng)用可產(chǎn)生快速耐受性和依賴性。艾司氯胺酮作為氯胺酮的純右旋異構(gòu)體,其藥理作用與氯胺酮相似,但對NMDA受體的親和力更強,約為左旋氯胺酮的4倍,其鎮(zhèn)靜作用為左旋單體的1.5～3倍,鎮(zhèn)痛作用可達左旋單體的3倍,麻醉效價更高[4]。艾司氯胺酮也可與阿片受體、M膽堿受體、單胺受體、腺苷受體和其他嘌呤受體作用,其作用效果呈劑量相關(guān)性。由于艾司氯胺酮給藥劑量為消旋體的一半,所以對循環(huán)系統(tǒng)影響并不明顯。

1.2 藥代動力學(xué)特點 艾司氯胺酮的靜脈誘導(dǎo)劑量為0.5～1.0 mg/kg,維持劑量為0.5～3.0 mg/(kg·h)。單次給藥劑量為0.125～0.25 mg/kg時,可發(fā)揮鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。艾司氯胺酮的鎮(zhèn)痛作用在亞麻醉劑量即已出現(xiàn),且比麻醉時間更長。艾司氯胺酮給藥形式多樣,除靜脈用藥外,還可經(jīng)口服、肌內(nèi)、舌下、鼻內(nèi)、直腸、關(guān)節(jié)腔內(nèi)給藥,近年來也有進行椎管內(nèi)輔助給藥的研究[5]。有研究證明了艾司氯胺酮滴鼻給藥的可行性,但給藥劑量不易控制[6]。Lu等[7]的研究表明,采用右美托咪定1 μg/kg聯(lián)合艾司氯胺酮0.5 mg/kg滴鼻,可顯著改善小兒對吸入麻醉面罩的配合度,誘導(dǎo)成功率高,并可降低應(yīng)激的發(fā)生率和程度。艾司氯胺酮主要通過肝臟的細胞色素 P450(CYP)酶系統(tǒng)進行代謝,去甲基化轉(zhuǎn)化為去甲氯胺酮。去甲氯胺酮作為代謝產(chǎn)物仍具有鎮(zhèn)痛作用,后被進一步代謝,大多以尿液形式排出。艾司氯胺酮相較于氯胺酮,去甲基化能力更強,清除率更高[8]。因此,其鎮(zhèn)痛作用更持久,且蘇醒時間更快。

1.3 不良反應(yīng)與禁忌證 艾司氯胺酮常見的不良反應(yīng)有蘇醒反應(yīng)(多夢、噩夢、頭暈、坐立不安、惡心、嘔吐)和心血管興奮作用。Wang等[9]對905例成年患者靜脈注射艾司氯胺酮治療術(shù)后疼痛進行了系統(tǒng)評價和Meta分析,結(jié)果表明,靜脈內(nèi)應(yīng)用艾司氯胺酮在輔助鎮(zhèn)痛方面是有效的,且不會增加中樞神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的發(fā)生風(fēng)險。Kryst等[10]研究表明,在發(fā)育過程中反復(fù)大劑量接觸氯胺酮類藥物,會導(dǎo)致神經(jīng)發(fā)育永久性破壞。有高血壓和顱內(nèi)壓升高嚴重風(fēng)險、甲狀腺功能亢進的患者不建議使用此藥,可能會導(dǎo)致嚴重的心動過速。此外,在過去6個月內(nèi)發(fā)生不穩(wěn)定心絞痛、心肌梗死的患者及眼內(nèi)壓、顱內(nèi)壓較高的患者也應(yīng)慎用此藥。

2 ERAS理念下艾司氯胺酮在骨科手術(shù)中的應(yīng)用

2.1 多模式鎮(zhèn)痛 嚴重的術(shù)后疼痛所引發(fā)的病理生理改變會對患者術(shù)后的臨床和功能恢復(fù)產(chǎn)生不良影響,不僅延長了患者住院時間,也是術(shù)后并發(fā)癥增多和死亡率增高的重要風(fēng)險因素。急性疼痛若治療不當(dāng)或延誤治療,也會遷延發(fā)展為久治不愈的慢性疼痛,降低患者的生活質(zhì)量,增加患者的經(jīng)濟負擔(dān)?！岸嗄Ｊ芥?zhèn)痛”于1989年由Henrik Kehlet先于ERAS理念提出[11],是ERAS的重要措施之一,是指將作用機制不同的鎮(zhèn)痛藥物或鎮(zhèn)痛方法[超前鎮(zhèn)痛、神經(jīng)軸向麻醉、周圍神經(jīng)阻滯(PNB)、患者自控鎮(zhèn)痛(PCA)、局部浸潤鎮(zhèn)痛(LIA)、口服阿片類藥物和非阿片類藥物等]在術(shù)前、術(shù)中、術(shù)后,通過多種鎮(zhèn)痛方案的聯(lián)合應(yīng)用,使鎮(zhèn)痛作用協(xié)同或相加,從而最大限度地提高鎮(zhèn)痛效果,不僅可減少藥物劑量,還能使不良反應(yīng)減少。ERAS理念的推廣實踐使得多模式鎮(zhèn)痛作為其重要組成部分受到廣泛關(guān)注。

盡管阿片類藥物是治療中重度疼痛的基石,是圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的常用藥物,但其副作用不可忽視。因此,在保持足夠鎮(zhèn)痛的同時減少阿片類藥物使用尤為關(guān)鍵。研究表明,艾司氯胺酮不僅能減少阿片類藥物和非甾體抗炎藥的用量,還能通過阻滯NMDA受體拮抗中樞敏化,進而防止使用瑞芬太尼等所導(dǎo)致的痛覺過敏[12],在圍術(shù)期被廣泛應(yīng)用。

2.1.1 術(shù)前 靜脈注射艾司氯胺酮可有效輔助鎮(zhèn)痛,并可降低患者疼痛強度和阿片類藥物使用劑量[13]。有研究顯示,在骨科股骨骨折患者腰麻操作擺放體位前,通過靜脈給予0.15 mg/kg的艾司氯胺酮進行超前鎮(zhèn)痛,可以緩解患者擺放體位時引起的疼痛不適,改善患者的依從性,縮短麻醉穿刺的操作時間,提高穿刺成功率[14]。目前對于艾司氯胺酮術(shù)前用藥的相關(guān)臨床研究較少,而在動物實驗中,Bauer等[15]發(fā)現(xiàn),右美托咪定與S-氯胺酮聯(lián)合應(yīng)用,使小鼠恢復(fù)質(zhì)量更好、更快速,并且在術(shù)前加用布托啡醇或安乃近后,觀察到鎮(zhèn)痛效果明顯改善,考慮是由于艾司氯胺酮與非甾體抗炎藥的作用機制及靶點不同所致,提示臨床治療中可將二者聯(lián)合應(yīng)用,協(xié)同提高患者疼痛閾值,減輕炎癥反應(yīng),加速患者的術(shù)后恢復(fù)。

2.1.2 術(shù)中 Nielsen等[16]對脊柱手術(shù)中接受艾司氯胺酮的患者進行了為期1年的隨訪,研究發(fā)現(xiàn),與接受安慰劑的患者相比,接受艾司氯胺酮的患者術(shù)后半年和1年的阿片類藥物消耗和疼痛明顯減少,患者預(yù)后明顯改善。但也有一項研究結(jié)果與之相悖,該研究顯示,術(shù)中靜脈注射艾司氯胺酮對腰椎椎體融合術(shù)患者的鎮(zhèn)痛作用不依賴于劑量且是暫時的[17]。二者結(jié)論的不同可能和后者選擇的手術(shù)類型僅為腰椎手術(shù),且受試者均初次接觸阿片類藥物有關(guān),故艾司氯胺酮與其他阿片類藥物聯(lián)合研究的意義可能更大。

2.1.3 術(shù)后 艾司氯胺酮應(yīng)用于術(shù)后鎮(zhèn)痛效果良好,可減少阿片類藥物的用量,避免包括鎮(zhèn)靜、呼吸抑制、嘔吐、胃腸麻痹、尿潴留、痛覺過敏等副作用的發(fā)生。另有研究發(fā)現(xiàn),與單獨使用羥考酮或接受較低劑量艾司氯胺酮的受試者相比,接受羥考酮和艾司氯胺酮(二者比例為 1∶0.75)受試者的術(shù)后羥考酮的消耗量明顯減少[18]。在腰椎融合手術(shù)后的第1個24 h內(nèi),平均45.9 mg的艾司氯胺酮可實現(xiàn)羥考酮節(jié)儉效果,且不增加不良反應(yīng)。Zhang等[19]對200例脊柱側(cè)彎矯正術(shù)患者進行了術(shù)后靜脈自控鎮(zhèn)痛(PCIA),相較于僅以舒芬太尼進行鎮(zhèn)痛的對照組,采用舒芬太尼、艾司氯胺酮及右美托咪定的實驗組前72 h中重度疼痛的發(fā)生率顯著降低(65.7%vs.86.0%),不僅減少了術(shù)后阿片類藥物的消耗,睡眠質(zhì)量也得以改善。

2.2 小兒患者鎮(zhèn)靜 艾司氯胺酮具有良好的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用,可安全用于小兒麻醉[20]。接受骨科手術(shù)的患兒通常會因緊張恐懼和疼痛感強烈而處于掙扎狀態(tài),配合度差。此時必須考慮到患兒的生理發(fā)育狀態(tài)以及心理發(fā)展,緩解術(shù)前焦慮,減輕不適感?？紤]到小兒呼吸道、中樞神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育不完全,對疼痛比較敏感,迷走神經(jīng)張力較高,故在鎮(zhèn)痛同時應(yīng)慎用引起呼吸抑制的藥物。與阿片類鎮(zhèn)痛藥不同,艾司氯胺酮對呼吸循環(huán)影響輕微,患者氣道反射和自主呼吸會被保留,且蘇醒迅速。一般可采用肌肉注射艾司氯胺酮,保留自主呼吸同時起到鎮(zhèn)靜作用,方便醫(yī)生后續(xù)操作。Patel等[21]評估了在急診科使用艾司氯胺酮對治療小兒前臂骨折進行程序性鎮(zhèn)靜的安全性,研究顯示,艾司氯胺酮的成功率為89.1%,且未出現(xiàn)不良事件,節(jié)約成本潛力更大。丁欣等[22]研究表明,晝夜節(jié)律會影響艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜效果,夜間使用艾司氯胺酮的鎮(zhèn)靜效果更強。

2.3 老年患者血流動力學(xué)管理 老年患者器官儲備功能低,常并存多系統(tǒng)疾病,心腦血管事件、肺部感染、靜脈血栓栓塞癥(VTE)和尿潴留等并發(fā)癥的風(fēng)險高,圍術(shù)期麻醉管理難度大。圍術(shù)期的血壓波動與老年患者術(shù)后發(fā)生譫妄相關(guān),故維持圍術(shù)期血流動力學(xué)穩(wěn)定對老年人術(shù)后康復(fù)具有重要意義。盡管應(yīng)用艾司氯胺酮會使患者血壓和心率比基線水平增加20%左右,可引起暫時性心動過速,但由于艾司氯胺酮所用劑量較小,且麻醉狀態(tài)下患者心率、血壓等指標(biāo)較基礎(chǔ)水平有所下降,這種抵消作用反而有利于維持血流動力學(xué)穩(wěn)定。研究顯示,患者接受艾司氯胺酮聯(lián)合舒芬太尼、丙泊酚的麻醉誘導(dǎo)后,在插管、切皮以及拔管等刺激性操作時的血流動力學(xué)波動幅度均小于安慰劑組,并可減輕應(yīng)激反應(yīng),減少麻醉誘導(dǎo)期間嗆咳、低血壓等不良反應(yīng)[23-24]。Al-Hijazi等[25]在針對骨質(zhì)疏松大鼠骨修復(fù)的實驗中發(fā)現(xiàn),骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(BMP-2)和腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)聯(lián)合應(yīng)用時,能夠促進骨質(zhì)疏松大鼠的骨修復(fù)。近期研究顯示,給予實驗組骨折模型大鼠每日定時2次腹腔注射艾司氯胺酮(40 mg/kg),與生理鹽水組相比,實驗組大鼠體內(nèi) BDNF、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)以及BMP-2含量水平升高,骨折愈合更迅速,證實了艾司氯胺酮的多重作用[26]。

2.4 神經(jīng)保護 近年研究表明,艾司氯胺酮具有神經(jīng)保護作用,可改善患者圍術(shù)期神經(jīng)認知紊亂(PND)[27-28]。PND是手術(shù)或麻醉引起的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥,可分為不同亞類,包括術(shù)前已存在的認知功能障礙、術(shù)后譫妄(POD)、神經(jīng)認知恢復(fù)延遲(DNR)、術(shù)后認知功能障礙(POCD)以及術(shù)后長期出現(xiàn)的神經(jīng)認知障礙[29]?；颊弑憩F(xiàn)為記憶、感受、思維、注意力和睡眠周期障礙等器質(zhì)性腦綜合征,大多持續(xù)數(shù)周至數(shù)月,少數(shù)導(dǎo)致永久損害,嚴重影響患者術(shù)后康復(fù),降低患者生活質(zhì)量。Araújo-de-Freitas[30]等進行的非劣效性試驗評估了使用氯胺酮或艾司氯胺酮治療難治性抑郁癥患者的認知能力,結(jié)果顯示,治療劑量下氯胺酮和艾司氯胺酮并不會損害認知,反而改善了一些神經(jīng)心理功能,如視覺空間短期記憶、執(zhí)行功能、處理速度以及與情景言語記憶相關(guān)的指標(biāo)。王秀紅[31]的動物研究顯示,亞麻醉劑量艾司氯胺酮可通過抑制小膠質(zhì)細胞增生,抑制 TLR4/NF-κB 信號通路,減少炎癥因子產(chǎn)生,從而改善神經(jīng)認知功能,表明艾司氯胺酮可能通過減少炎性因子釋放抑制中樞炎癥反應(yīng),且對認知功能影響可能呈劑量相關(guān)性。另有研究者采用艾司氯胺酮與超聲引導(dǎo)神經(jīng)阻滯聯(lián)合應(yīng)用,觀察120例擬行下肢骨折手術(shù)患兒術(shù)后認知功能的改變[32]。結(jié)果顯示,與單純應(yīng)用羅哌卡因組相比,羅哌卡因聯(lián)合0.5 mg/kg艾司氯胺酮可以有效降低并發(fā)癥的發(fā)生率,且兩者聯(lián)合效果優(yōu)于單獨使用。與對照組相比,術(shù)后觀察組簡易精神狀態(tài)檢查量表(MMSE)評分顯著增加,且觀察組患者的術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率明顯低于對照組。目前以艾司氯胺酮對認知功能影響為主要目的的研究較少,仍需要增加樣本量進行探討。

2.5 改善患者抑郁情緒 艾司氯胺酮的抗抑郁作用已成為研究熱點。焦慮、抑郁等不良心理狀態(tài)能夠增強機體疼痛應(yīng)激反應(yīng),降低疼痛閾值,增加患者不適感,從而影響患者依從性和信心,形成惡性循環(huán),不利于術(shù)后恢復(fù)[33]。因此,圍術(shù)期改善患者抑郁情緒也成為臨床工作者的關(guān)注重點之一。研究表明,艾司氯胺酮患者自控靜脈鎮(zhèn)痛可以減少老年患者全髖關(guān)節(jié)置換術(shù)術(shù)后短期焦慮抑郁,緩解術(shù)后疼痛和應(yīng)激反應(yīng),加速術(shù)后恢復(fù)[34]。神經(jīng)炎癥與難治性抑郁癥的發(fā)生之間存在直接聯(lián)系,提示艾司氯胺酮對抑郁的影響可能與其對炎癥反應(yīng)的影響有關(guān)[35]。艾司氯胺酮的抗抑郁機制較為復(fù)雜,與其他抗抑郁藥相比,艾司氯胺酮作用更快,可以及時有效地減輕患者的消極想法,進而使患者有機會接受后續(xù)治療。

3 小結(jié)與展望

隨著ERAS理念的不斷深入和發(fā)展,艾司氯胺酮作為氯胺酮的右消旋體,以較強的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用、更短的恢復(fù)時間、較少的圍術(shù)期不良反應(yīng)而廣泛應(yīng)用于臨床。艾司氯胺酮的給藥時間與方式靈活多樣,在骨科手術(shù)的圍術(shù)期麻醉管理中,以阿片類藥物輔佐劑發(fā)揮其優(yōu)勢。因其對呼吸循環(huán)影響輕微,故可更較為安全地用于小兒麻醉和老年麻醉。同時,艾司氯胺酮的抗抑郁作用在一定程度上使接受骨科手術(shù)的患者在術(shù)后能更好地維持良好情緒,有助于患者的術(shù)后康復(fù)。目前,艾司氯胺酮作用機制尚未完全明晰,其給藥劑量與所發(fā)揮作用的關(guān)系與其他藥物聯(lián)合用藥存在的利弊等方面尚待探索。