替雷利珠單抗治療尿路上皮癌發(fā)生的不良反應(yīng)及其危險因素分析

郗有麗,黃 宇,韓 舟*,周 杰

0 引言

替雷利珠單抗(Tislelizumab)是一種人類程序性死亡受體-1(PD-1)單克隆IgG4抗體[1],也是一款國內(nèi)自主研發(fā)的PD-1單克隆抗體。其可結(jié)合和阻斷活化免疫細(xì)胞(包括T淋巴細(xì)胞)上表達的PD-1受體,從而減弱抗腫瘤免疫反應(yīng)[2]。替雷利珠單抗于2020年被批準(zhǔn)用于治療晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌。在此之前,轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌通常是用細(xì)胞毒性藥物治療,其副作用較大,不良反應(yīng)較多,而替雷利珠單抗的出現(xiàn)在一定程度上提高了腫瘤患者的治療效果,延長了患者的生存時間,提高了生活質(zhì)量[3]。但由于臨床試驗中研究者對入組患者設(shè)定嚴(yán)格標(biāo)準(zhǔn),收集的不良反應(yīng)有限,目前對于替雷利珠單抗在真實世界中不良反應(yīng)的研究也較少,仍需重點關(guān)注其在實際使用過程中的不良反應(yīng)。本文通過回顧性研究,分析替雷利珠單抗在尿路上皮癌患者的不良反應(yīng)種類、特點及影響因素等,為患者安全用藥保駕護航。

1 資料與方法

1.1 患者資料獲取 利用HIS系統(tǒng)收集南京鼓樓醫(yī)院泌尿外科自2021年4月至2023年4月收治的使用替雷利珠單抗的尿路上皮癌患者,分析其不良反應(yīng)的發(fā)生情況。入選標(biāo)準(zhǔn):①18～88歲;②經(jīng)組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌;③使用替雷利珠單抗進行尿路上皮癌治療(200 mg,靜脈滴注,每3周給藥1次);④既往接受過一線系統(tǒng)性化療;⑤美國東部腫瘤協(xié)作組(Eastern Cooperative Oncology Group,ECOG)體能狀態(tài)(Performance status,PS)評分≤1分;⑥至少有1個可測量的靶病灶。排除標(biāo)準(zhǔn):①混有除尿路上皮癌以外其他類型的膀胱癌以及其他惡性腫瘤病史;②病歷資料不完整;③曾接受過其他類型的PD-1或PD-L1藥物進行治療;④患有嚴(yán)重的心血管基礎(chǔ)疾病;⑤患有活動性自身免疫性疾病或存在自身免疫性疾病病史且可能復(fù)發(fā)的患者;⑥排除因其他化療藥物引起的嚴(yán)重不良反應(yīng)。

共收集到103例符合入組標(biāo)準(zhǔn)的病例,詳細(xì)了解入組患者基本情況,包括入院原因、既往疾病史、既往用藥史、家族史、過敏史、生活飲食習(xí)慣等。尤其注意患者的藥物食物過敏史、既往疾病史以及用藥史。監(jiān)測不良反應(yīng)事件發(fā)生情況,包括不良反應(yīng)發(fā)生例數(shù)、不良反應(yīng)發(fā)生類型及嚴(yán)重程度,并從臨床藥師的角度為醫(yī)生提供不良反應(yīng)治療方案,密切監(jiān)測患者情況變化,記錄其不良反應(yīng)糾正效果。

1.2 不良反應(yīng)事件判定標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)不良反應(yīng)事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE),將替雷利珠單抗相關(guān)的不良反應(yīng)事件進行分類、分級(按嚴(yán)重程度)。1級(輕度):無癥狀或者輕度癥狀;僅在臨床或診斷檢查時觀察到;無需治療。2級(中度,輕微):需要局部或者非侵入性治療;年齡相關(guān)的工具性日常生活活動受限。3級(重度):醫(yī)學(xué)重大但不會立即危及生命;需要住院或延長住院時間;致殘;限制自我護理。4級(危及生命的后果):需要緊急治療。5級:與不良反應(yīng)事件有關(guān)的死亡。對不良反應(yīng)與替雷利珠單抗的關(guān)聯(lián)性作出評價,分為肯定、很可能、可能、可能無關(guān)、待評價及無法評價 6個級別,其中肯定、很可能及可能判定為與替雷利珠單抗相關(guān)。

1.3 數(shù)據(jù)處理 采用 SPSS 25.0 統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)做處理分析,計數(shù)資料以例(%)表示,組間比較采用χ2檢驗。替雷利珠單抗治療尿路上皮癌患者發(fā)生不良反應(yīng)的影響因素采用 Logistic 回歸分析。P<0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 患者基本情況 103例患者年齡29～88歲,平均年齡63.5歲,患者年齡集中在50～79歲。男性74例(71.8%),女性29例(28.2%),男性患者與女性患者的平均年齡差異無統(tǒng)計學(xué)意義(t=0.169,P=0.866)。詳見表1。

表1 患者年齡、性別分布

2.2 患者合并基礎(chǔ)疾病情況 高血壓病、糖尿病等老年慢性基礎(chǔ)疾病患者,由于既往用藥較多,免疫功能較弱,抗腫瘤治療后,更易發(fā)生不良反應(yīng)。本研究103例患者,合并高血壓47例(45.63%),合并糖尿病15例(14.56%),同時患有糖尿病與高血壓11例(10.68%)。

2.3 患者原發(fā)癌癥種類分布 103例患者中,腎盂癌42例(40.77%)、膀胱癌34例(33.01%)、輸尿管癌20例(19.42%),其他癌癥患者7例(6.80%),見表2。

表2 患者癌癥種類、性別分布

2.4 替雷利珠單抗不良反應(yīng)發(fā)生的類型及發(fā)生率 共有40 例(38.83%)患者發(fā)生替雷利珠單抗相關(guān)不良反應(yīng),共51例次,大部分為1級或2級(88.24%),3級以上不良反應(yīng)為6例次(11.76%),不良反應(yīng)包括色素沉著、口腔黏膜炎、甲狀腺功能減退、甲狀腺功能亢進、肺炎、心肌炎、皰疹、黃疸、皮疹、肝功能受損。根據(jù)不良事件常用術(shù)語評定標(biāo)準(zhǔn)(CTCAE),根據(jù)嚴(yán)重程度進行分類,不良反應(yīng)發(fā)生率最高的是甲狀腺功能減退(21.35%),其次為皮疹(9.71%),見表3。

表3 不良反應(yīng)發(fā)生的類型及發(fā)生率

2.5 替雷利珠單抗不良反應(yīng)的單因素分析 分析年齡、性別、腫瘤原發(fā)位置等因素是否是患者應(yīng)用替雷利珠單抗出現(xiàn)不良反應(yīng)的主要因素。結(jié)果表明,腫瘤治療的聯(lián)合用藥與替雷利珠單抗不良反應(yīng)相關(guān)(P<0.05)。見表4。

表4 患者不良反應(yīng)發(fā)生的單因素分析

2.6 聯(lián)合抗腫瘤藥物使用情況 在使用替雷利珠單抗抗腫瘤治療時,共50例患者使用其他抗腫瘤相關(guān)藥,其中吉西他濱和順鉑聯(lián)合抗腫瘤30例;其他為惡性腫瘤輔助治療的香菇多糖12例和止吐藥鹽酸帕洛諾司瓊8例,見表5。對替雷利珠單抗不良反應(yīng)進行Logistic回歸分析,發(fā)現(xiàn)與聯(lián)合用藥患者相比,單用替雷利珠單抗治療的患者發(fā)生不良反應(yīng)風(fēng)險降低 (OR=0.338,95%CI:0.147～0.776)。

表5 聯(lián)合抗腫瘤相關(guān)用藥患者藥物使用情況

3 討論

本研究共有103例患者入組,有40例患者發(fā)生10種不同的不良反應(yīng),共51次。其中大多數(shù)反應(yīng)較輕微(<3級),占所有不良反應(yīng)的88.24%?；颊叩哪挲g跨度較大,涉及青年、中年、老年。分析發(fā)現(xiàn),替雷利珠單抗的不良反應(yīng)與患者年齡、性別、原發(fā)腫瘤位置、ECOG評分、是否有糖尿病、高血壓、是否放療等情況無顯著關(guān)聯(lián),但與是否合并用藥有關(guān)。此外,在本研究所出現(xiàn)的不良反應(yīng)中,甲狀腺功能減退的發(fā)生率最高。

在尿路上皮癌的治療過程中,大多數(shù)患者都會面臨著聯(lián)合用藥的問題,本研究中,相比單用替雷利珠單抗患者,聯(lián)合使用其他抗腫瘤相關(guān)用藥的患者可能更易發(fā)生不良反應(yīng),表明在使用替雷利珠單抗治療尿路上皮癌時,應(yīng)更加注意聯(lián)合用藥患者的藥物不良反應(yīng)。但是由于本研究是一項單中心、單臂、非隨機化研究,納入的病例數(shù)量有限,存在一定的局限性,可能無法全面反映替雷利珠單抗治療尿路上皮癌所出現(xiàn)的不良反應(yīng)與其相關(guān)因素的關(guān)系。

在應(yīng)用抗 PD-1/PD-L1 (程序性死亡受體配體1)治療的患者中,甲狀腺功能減退是最常見的不良反應(yīng)(3.9%～8.5%),其中有 30%～40%表現(xiàn)為破壞性甲狀腺炎[4-5]?？筆D-1/PD-L1介導(dǎo)的甲狀腺功能異常有多種表現(xiàn),從甲狀腺毒癥到甲狀腺功能減退,從亞臨床到顯性,甚至甲狀腺毒性危象。目前研究顯示,甲狀腺相關(guān)的不良反應(yīng)主要涉及甲狀腺功能減退及甲狀腺功能亢進,大多數(shù)甲狀腺相關(guān)的不良反應(yīng)無癥狀,表現(xiàn)為與甲狀腺炎相關(guān)的輕度甲狀腺毒癥或原發(fā)性甲狀腺功能減退癥,自身免疫性甲狀腺疾病相關(guān)的甲狀腺毒癥(Graves病)發(fā)生在少數(shù)患者中[6]。甲狀腺功能障礙主要是甲狀腺功能亢進與甲狀腺功能減退2種癥狀。一項大型的Meta分析顯示,PD-1抑制劑造成的甲狀腺功能減退的發(fā)生率為6.6%,而甲狀腺功能亢進的發(fā)生率為2.9%[7]。有一項研究表明,約5.5%的患者曾出現(xiàn)甲狀腺功能亢進,但繼續(xù)治療后,大部分患者轉(zhuǎn)變?yōu)榧谞钕俟δ軠p退,少部分患者甲狀腺功能恢復(fù)正常[8-9]。PD-1/PD-L1介導(dǎo)的甲狀腺損傷發(fā)生率存在差異,本研究中相關(guān)甲狀腺功能障礙發(fā)生率為26.2%。

PD-1抑制劑引起甲狀腺功能障礙的具體機制,其可能與PD-1抑制劑的作用機制有關(guān)。PD-1/PD-L1通路同時調(diào)節(jié)外周組織和腫瘤微環(huán)境中的炎癥反應(yīng),并在免疫反應(yīng)的下游被激活,這種甲狀腺的炎癥會引起受影響器官和下游靶器官的功能障礙[10]。而另一項研究表明,PD-1/PD-L1通路是一種外周耐受機制,在一般情況下,PD-L1可以阻止自身反應(yīng)性的T細(xì)胞識別甲狀腺組織,但是在PD-1抑制劑治療的患者體內(nèi)這種機制被抑制,所以會觸發(fā)甲狀腺的自身免疫。這種情況在抗TPO或抗TG陽性的患者中更為常見,可能是甲狀腺自身免疫進展緩慢的原因之一[10-11]。另有研究顯示,PD-1抑制劑參與細(xì)胞因子活化,在使用PD-1抑制劑治療后的患者體內(nèi),輔助性T淋巴細(xì)胞(Th1/Th2)和調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)激活,使細(xì)胞因子活化分泌,從而參與甲狀腺自身免疫[12]。替雷利珠單抗引起甲狀腺功能低下的機制尚不明確。有研究對5例甲狀腺癌患者的癌旁正常甲狀腺組織進行 PD-L1和 PD-L2 mRNA 檢測,發(fā)現(xiàn)二者均呈高表達,提示甲狀腺可能是細(xì)胞毒性T細(xì)胞的攻擊目標(biāo)[13]。使用 PD-1 抑制劑可能干擾這些組織器官免疫系統(tǒng)的自我保護作用,誘發(fā)自身免疫反應(yīng)[14]。

替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑化療可以有效增加晚期轉(zhuǎn)移性膀胱癌的療效及患者的生存時間[15]。吉西他濱作為晚期尿路上皮癌化療敏感藥物之一,具有細(xì)胞周期特異性,主要作用于S期,約 20% 患者使用吉西他濱后出現(xiàn)皮疹,多在第1次使用吉西他濱后 2～3 d出現(xiàn)紅色斑丘疹。另有研究顯示,替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期肺鱗癌時,其不良反應(yīng)主要有紅細(xì)胞減少、血小板減少、肝腎損傷、胃腸道反應(yīng)、皮疹[16]。替雷利珠單抗聯(lián)合吉西他濱和順鉑治療晚期膀胱癌時,不良反應(yīng)主要有惡心、白細(xì)胞計數(shù)降低、免疫相關(guān)性皮疹、免疫相關(guān)性甲狀腺功能減退[15]。這些研究與本研究中發(fā)生較多的不良反應(yīng)為甲狀腺功能減退(21.35%)、皮疹(9.71%)結(jié)論一致,因此臨床在聯(lián)合用藥時,仍應(yīng)注意風(fēng)險防范,加強監(jiān)測。

替雷利珠單抗獲批上市時間較短,目前對于替雷利珠單抗在真實世界中不良反應(yīng)的研究也較少,現(xiàn)在可查閱的中文文獻資料尚不完善,大多數(shù)為文獻回顧或小樣本回顧分析[17-20]。因此,本研究的工作重心為對替雷利珠單抗的不良反應(yīng)進行回顧性研究,有助于臨床醫(yī)生與藥師掌握替雷利珠單抗不良反應(yīng)的影響因素,從而采取相應(yīng)措施,減少不良反應(yīng)的發(fā)生。