他汀不耐受的臨床診斷與處理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)

國(guó)家心血管病專(zhuān)家委員會(huì)心血管代謝醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)

他汀不耐受是指患者服用他汀類(lèi)藥物后出現(xiàn)一種或多種他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，減量或停用他汀類(lèi)藥物可改善，重啟后再次出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。他汀不耐受的相關(guān)報(bào)道并非少見(jiàn)，但真實(shí)世界中他汀不耐受的臨床診斷與處理存在一定的困惑或誤區(qū)，包括缺乏統(tǒng)一的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)、診斷的把握度偏寬、處理策略欠科學(xué)等問(wèn)題，這在一定程度上阻礙了他汀類(lèi)藥物的科學(xué)、合理地使用。據(jù)此，本共識(shí)全面復(fù)習(xí)全球他汀不耐受相關(guān)研究數(shù)據(jù)，參考國(guó)外他汀不耐受相關(guān)指南與共識(shí)，提出適合我國(guó)人群的他汀不耐受的基本定義，并推薦相應(yīng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)及處理策略，以期改善我國(guó)人群他汀類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，進(jìn)而提高動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的防治水平。

他汀類(lèi)藥物用于心血管疾?。–VD）一級(jí)預(yù)防和二級(jí)預(yù)防的臨床價(jià)值無(wú)可爭(zhēng)議，其降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）、減少CVD 發(fā)病及死亡風(fēng)險(xiǎn)的益處已在大量研究及廣泛人群中得到證實(shí)，是國(guó)內(nèi)外眾多指南一致推薦的血脂管理及防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）的基石藥物[1-3]。

近年來(lái)，隨著他汀類(lèi)藥物應(yīng)用人群的不斷擴(kuò)大、新型降脂藥物的相繼問(wèn)世，醫(yī)學(xué)信息的可及性增加和大眾媒體科普宣講的普及，有關(guān)他汀類(lèi)藥物使用的顧慮有增加趨勢(shì)，他汀不耐受診斷與處理的問(wèn)題逐漸突出。盡管?chē)?guó)內(nèi)外多個(gè)學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)/組織相繼發(fā)布了他汀不耐受相關(guān)指南或共識(shí)[4-8]，但他汀不耐受的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，致使臨床實(shí)踐中他汀不耐受的診斷與處理尚欠科學(xué)，他汀不耐受被高估的情況時(shí)有發(fā)生[9-10]。多項(xiàng)研究提示，我國(guó)人群的他汀類(lèi)藥物使用率和血脂達(dá)標(biāo)率明顯低于發(fā)達(dá)國(guó)家，究其原因，主要與患者對(duì)他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)的擔(dān)憂及臨床醫(yī)師對(duì)他汀不耐受的診斷與處理欠規(guī)范有關(guān)[11-12]。

為提高人們對(duì)他汀不耐受的科學(xué)認(rèn)知水平，規(guī)范他汀類(lèi)藥物的臨床使用，提高我國(guó)人群血脂達(dá)標(biāo)率，國(guó)家心血管病專(zhuān)家委員會(huì)心血管代謝醫(yī)學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)特組成專(zhuān)家組，全面復(fù)習(xí)他汀不耐受的全球相關(guān)研究數(shù)據(jù)包括中國(guó)人群他汀類(lèi)藥物使用和耐受情況的相關(guān)資料，參考國(guó)外他汀不耐受相關(guān)指南與共識(shí)，制定了《他汀不耐受的臨床診斷與處理中國(guó)專(zhuān)家共識(shí)》，提出了適合我國(guó)人群的他汀不耐受基本定義、科學(xué)診斷標(biāo)準(zhǔn)及干預(yù)策略，以期改善我國(guó)他汀類(lèi)藥物的臨床應(yīng)用現(xiàn)狀，提高我國(guó)ASCVD 的防治水平。

1 中國(guó)人群他汀類(lèi)藥物的應(yīng)用現(xiàn)狀

中國(guó)人群血脂異常的患病率高，治療率、達(dá)標(biāo)率低，這是我國(guó)CVD 負(fù)擔(dān)持續(xù)加重的主要原因之一[3,13-17]。中國(guó)腦卒中篩查與預(yù)防項(xiàng)目（CNSSPP）數(shù)據(jù)顯示，40 歲以上居民血脂異?；疾÷矢哌_(dá)43%，其中3.4 mmol/L ≤LDL-C ＜4.1 mmol/L 者占18.4%，LDL-C ≥4.1mmol/L 者占8.1%，但血脂異?；颊咧袃H18.9%接受降脂治療，7.2%得到充分控制[13-14]。來(lái)自中國(guó)心血管病高危人群早期篩查與綜合干預(yù)項(xiàng)目（China PEACE MPP）的數(shù)據(jù)顯示，74 830 例冠心病和缺血性腦卒中患者中僅19.3%使用他汀類(lèi)藥物[16]。上海一項(xiàng)納入221 127 例2 型糖尿病患者的調(diào)查研究顯示，合并ASCVD 患者中51.62%使用他汀類(lèi)藥物[17]。此外，我國(guó)患者他汀類(lèi)藥物服用的依從性較差，研究顯示，CVD 一級(jí)、二級(jí)預(yù)防人群中，新使用他汀類(lèi)藥物的患者12 個(gè)月的平均用藥天數(shù)僅占總天數(shù)的19%，其中66%的患者用藥天數(shù)占比＜20%[18]。另有研究顯示，急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療術(shù)后5年，他汀類(lèi)藥物使用率已不足40%[19]。

已有研究證實(shí)，他汀類(lèi)藥物的體內(nèi)代謝存在種族差異，相較高加索人，亞洲人使用他汀類(lèi)藥物后血藥濃度較高，可能與細(xì)胞色素P450（CYP）2D6和CYP2C 活性及陰離子轉(zhuǎn)運(yùn)多肽1B1（OATP1B1）基因多態(tài)性有關(guān)[20-22]。他汀類(lèi)藥物的代謝種族差異可能加深了對(duì)中國(guó)人群應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的安全性顧慮。另外，中國(guó)人群的肝炎患病率較高[23]，這可能也加重了人們對(duì)他汀類(lèi)藥物肝臟安全性的關(guān)注。

總體上，中國(guó)人群中他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)發(fā)生率為7.46%，肝臟癥狀和肌肉癥狀發(fā)生率均低于1.5%[24]。有研究顯示，華裔與非華裔之間他汀類(lèi)藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率并無(wú)顯著差異[25]。目前有關(guān)中國(guó)人群他汀不耐受的文獻(xiàn)較少，難以評(píng)估整體情況，且文獻(xiàn)中他汀不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)不一致但整體相對(duì)寬松，提示臨床中他汀不耐受可能被高估[26-29]。因此，亟待正確識(shí)別和處理他汀不耐受，合理使用他汀類(lèi)藥物。有關(guān)中國(guó)人群應(yīng)用他汀類(lèi)藥物安全性的匯總分析及隨機(jī)對(duì)照研究見(jiàn)表1。

表1 中國(guó)人群應(yīng)用他汀類(lèi)藥物的匯總分析及隨機(jī)對(duì)照研究中安全性數(shù)據(jù)

2 他汀不耐受的歷史回顧與定義

2.1 他汀不耐受的歷史回顧

早在1980年，有學(xué)者報(bào)道了首例因他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)導(dǎo)致停藥的病例，診斷為純合子家族性高膽固醇血癥的19 歲女性患者在服用極高劑量（500 mg/d）的美伐他汀（mevastatin）后出現(xiàn)四肢近端肌肉無(wú)力，血清肌酸激酶（CK）和丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（ALT）、天門(mén)冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶（AST）升高，導(dǎo)致治療中止，停藥兩周后，不良反應(yīng)完全消失，隨后以劑量200 mg/d 重啟他汀類(lèi)藥物治療，不再出現(xiàn)不良反應(yīng)[33-34]。1999年，Sirtori 等[35]在研究中首次描述了他汀不耐受患者的納入標(biāo)準(zhǔn)，即使用他汀類(lèi)藥物后出現(xiàn)肝功能異常、嚴(yán)重橫紋肌溶解，對(duì)一種或多種他汀類(lèi)藥物存在各種形式的主觀不耐受，主要在胃腸道，并拒絕繼續(xù)使用他汀類(lèi)藥物。2014年，美國(guó)國(guó)家脂質(zhì)協(xié)會(huì)他汀不耐受小組首次定義他汀不耐受：有適當(dāng)科學(xué)證據(jù)證明與他汀類(lèi)藥物治療相關(guān)的臨床或?qū)嶒?yàn)室不良經(jīng)歷，表現(xiàn)為疼痛、損傷或風(fēng)險(xiǎn)，并且停藥或減量經(jīng)證實(shí)是合理的[36]。近年來(lái)，隨著他汀類(lèi)藥物使用數(shù)量的快速增長(zhǎng)，新型降脂藥物的不斷問(wèn)世，臨床上對(duì)他汀不耐受的關(guān)注程度呈增加趨勢(shì)（圖1）。他汀不耐受已成為一個(gè)公認(rèn)的術(shù)語(yǔ)，諸多學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)相繼提出了他汀不耐受的定義和（或）診斷標(biāo)準(zhǔn)[3-8]。

圖1 不同年份發(fā)表的他汀不耐受文獻(xiàn)數(shù)量

2.2 他汀不耐受的定義

各個(gè)指南或共識(shí)中他汀不耐受的定義并非完全一致（表2），加拿大共識(shí)工作組的定義最全面，涵蓋診斷標(biāo)準(zhǔn)，強(qiáng)調(diào)患者 “無(wú)法維持指南推薦的治療目標(biāo)”，而美國(guó)脂質(zhì)學(xué)會(huì)、中國(guó)臺(tái)灣脂質(zhì)與動(dòng)脈粥樣硬化學(xué)會(huì)則簡(jiǎn)化了定義?！吨袊?guó)血脂管理指南（2023年）》將他汀不耐受定義為應(yīng)用他汀類(lèi)藥物后出現(xiàn)與他汀類(lèi)藥物相關(guān)的臨床不良反應(yīng)和（或）實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)異常[3]。

表2 不同學(xué)術(shù)機(jī)構(gòu)/組織制定的指南或共識(shí)中的他汀不耐受定義和（或）診斷標(biāo)準(zhǔn)

本共識(shí)綜合多種定義，建議將他汀不耐受定義為患者應(yīng)用他汀類(lèi)藥物后出現(xiàn)一種或多種他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，可通過(guò)減量或停用他汀類(lèi)藥物來(lái)改善，重啟他汀類(lèi)藥物治療后則再次出現(xiàn)，導(dǎo)致無(wú)法維持指南推薦的治療目標(biāo)。

他汀不耐受可分為完全他汀不耐受和部分他汀不耐受，前者是指不能耐受任何種類(lèi)、任何劑量的他汀類(lèi)藥物，后者是指不能耐受某些他汀類(lèi)藥物的某些劑量。

專(zhuān)家意見(jiàn) 1

他汀不耐受指患者服用他汀類(lèi)藥物后出現(xiàn)一種或多種他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)，經(jīng)減量或停用他汀類(lèi)藥物可改善，重啟后再次出現(xiàn)的臨床現(xiàn)象。依程度差異，他汀不耐受可分為完全他汀不耐受和部分他汀不耐受。

3 他汀不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)

既往他汀不耐受的診斷標(biāo)準(zhǔn)（表2）雖有所不同，但均基于臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查，目前尚無(wú)他汀不耐受的敏感性和特異性的生物標(biāo)志物，因而診斷時(shí)需排除其他因素的干擾，確保他汀類(lèi)藥物的使用與不良反應(yīng)之間的因果關(guān)系。在懷疑他汀不耐受的情況下，醫(yī)務(wù)人員需分析以下四個(gè)要素，如同時(shí)滿足方可診斷為他汀不耐受：

（1）臨床表現(xiàn)：主觀癥狀（如肌痛、無(wú)力）和（或）客觀實(shí)驗(yàn)室檢查（如CK、ALT、AST）異常。

（2）使用他汀類(lèi)藥物的種類(lèi)和劑量：患者不能耐受≥2 種他汀類(lèi)藥物，其中一種為最低每日劑量（如阿托伐他汀10 mg、瑞舒伐他汀5 mg、辛伐他汀5 mg、匹伐他汀1 mg、普伐他汀10 mg、氟伐他汀20 mg、洛伐他汀20 mg）[6]。

（3）時(shí)間和因果關(guān)系：在開(kāi)始使用他汀類(lèi)藥物或增加劑量后出現(xiàn)不良反應(yīng)，停藥后緩解，再次用藥后重新出現(xiàn)。

（4）排除其他可能原因：與其他疾病和藥物相互作用相關(guān)的可能性較低。

專(zhuān)家意見(jiàn) 2

他汀不耐受的診斷除注重臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查異常外，需明確他汀類(lèi)藥物的使用與不良反應(yīng)及檢測(cè)異常之間的因果關(guān)系，且患者不能耐受至少2 種他汀類(lèi)藥物，其中一種為最低每日劑量。

4 他汀不耐受的主要臨床表現(xiàn)

他汀不耐受主要表現(xiàn)為用藥后出現(xiàn)的不良反應(yīng)，肌肉不良反應(yīng)和肝功能異常最為常見(jiàn)[4-8,37]。

肌肉不良反應(yīng)：包括肌痛、肌炎、肌病和橫紋肌溶解，大多數(shù)情況下不伴CK 升高。肌肉不良反應(yīng)的臨床表現(xiàn)異質(zhì)性較大，表現(xiàn)為癥狀、生物標(biāo)志物和嚴(yán)重程度存在明顯的差異[4,37-39]。應(yīng)首先排除由慢性體力活動(dòng)或既往存在的肌肉疾病所致。他汀類(lèi)藥物導(dǎo)致肌肉不良反應(yīng)的機(jī)制尚未完全明確，可能原因包括：抑制蛋白質(zhì)異戊二烯化過(guò)程，細(xì)胞膜穩(wěn)定性下降；增加F-框蛋白32 的表達(dá)，促進(jìn)蛋白質(zhì)降解，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；抑制參與線粒體電子傳遞的輔酶Q10 途徑，減少三磷酸腺苷（ATP）的產(chǎn)生，增加細(xì)胞內(nèi)活性氧水平，導(dǎo)致氧化應(yīng)激；促進(jìn)Ca2+從肌漿網(wǎng)釋放，破壞Ca2+平衡及相關(guān)信號(hào)傳導(dǎo)；導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和隨后的未折疊蛋白反應(yīng)，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡；SLCO1B1基因中的單核苷酸多態(tài)性會(huì)影響親脂性他汀類(lèi)藥物的血漿濃度及肌肉癥狀風(fēng)險(xiǎn)等[39]。此外，為了便于區(qū)分和處理不同程度的肌肉不良反應(yīng)，本共識(shí)建議根據(jù)CK 升高梯度定義肌肉不良反應(yīng)的類(lèi)別和程度[37]。肌痛定義為肌肉疼痛或無(wú)力，CK ≤1×正常值上限（ULN）；肌炎，1×ULN40×ULN，由肌纖維壞死引起，伴腎功能衰竭，急需就醫(yī)甚至住院。真實(shí)世界中，CK>10×ULN的情況極少發(fā)生[40]。幾項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析一致認(rèn)為，他汀類(lèi)藥物治療不會(huì)明顯增加肌肉不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)[10,41-42]。部分患者可能受實(shí)驗(yàn)室檢查或癥狀主觀評(píng)價(jià)的影響，但未觀察到肌肉結(jié)構(gòu)和功能改變[43-44]。有文獻(xiàn)指出，估計(jì)每年每10 萬(wàn)例他汀類(lèi)藥物使用者中，肌肉不良反應(yīng)≤100～200 例，其中CK 升高10 例，橫紋肌溶解2～3 例[40]。

肝功能異常：相對(duì)常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為一過(guò)性、無(wú)癥狀的轉(zhuǎn)氨酶升高，ALT/AST 很少超過(guò)3×ULN（發(fā)生率約1%），嚴(yán)重肝損傷極為罕見(jiàn)（發(fā)生率約0.001%）[45]。認(rèn)識(shí)此特點(diǎn)對(duì)他汀不耐受的科學(xué)診斷十分重要。文獻(xiàn)報(bào)道，隨機(jī)對(duì)照研究中肝功能異常的發(fā)生率與對(duì)照組相似[45]。即使用于肝病患者，如非酒精性脂肪肝、慢性丙型肝炎等，他汀類(lèi)藥物也不會(huì)明顯增加肝損傷風(fēng)險(xiǎn)[46-47]。他汀類(lèi)藥物引起肝損傷的機(jī)制很復(fù)雜，可能與其影響線粒體代謝途徑、增加肝細(xì)胞膜轉(zhuǎn)氨酶的通透性等有關(guān)，確切機(jī)制尚需進(jìn)一步探索[46]。

值得指出的是，他汀類(lèi)藥物可能引起其他不良反應(yīng)，如胃腸道不良反應(yīng)、新發(fā)糖尿病等[24,45]，但通常不會(huì)導(dǎo)致他汀不耐受。

專(zhuān)家意見(jiàn) 3

他汀不耐受主要表現(xiàn)為肌肉不良反應(yīng)和肝功能異常，后者相對(duì)常見(jiàn)，主要表現(xiàn)為一過(guò)性、無(wú)癥狀、ALT/AST<3×ULN 的轉(zhuǎn)氨酶升高。他汀類(lèi)藥物相關(guān)的其他不良反應(yīng)包括新發(fā)糖尿病等，不列入他汀不耐受的范疇。

5 他汀不耐受的相關(guān)因素

5.1 客觀因素

他汀不耐受以不良反應(yīng)為主要表現(xiàn)，因此，任何可能抑制他汀類(lèi)藥物代謝和清除、提高他汀類(lèi)藥物循環(huán)水平的內(nèi)源性和外源性因素，如人口統(tǒng)計(jì)學(xué)指標(biāo)、基因多態(tài)性、生活方式、臨床特征、合并疾病和藥物相互作用等，都可能增加不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)，進(jìn)而導(dǎo)致他汀不耐受（表3）[5,37,39,48-49]。此類(lèi)觀點(diǎn)已在有關(guān)他汀不耐受的大型薈萃分析中得到了證實(shí)[50]。考慮轉(zhuǎn)氨酶和CK 升高在臨床中相對(duì)常見(jiàn)，其他藥物如糖皮質(zhì)激素、抗精神病藥物以及多種內(nèi)分泌、風(fēng)濕免疫、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等均可能導(dǎo)致轉(zhuǎn)氨酶和CK升高，臨床中應(yīng)注意鑒別[39]。

5.2 主觀因素

肌肉疼痛以及無(wú)力等不良反應(yīng)的嚴(yán)重程度和能否耐受受患者主觀因素的影響，一些可能影響患者主觀感受、認(rèn)知，進(jìn)而影響他汀不耐受判斷的因素，稱(chēng)之為主觀因素，主要包括反安慰劑/反藥物效應(yīng)及大眾媒體的負(fù)面報(bào)道導(dǎo)致患者對(duì)他汀類(lèi)藥物負(fù)面認(rèn)知等[51]。準(zhǔn)確而言，主觀因素不應(yīng)列為他汀不耐受的危險(xiǎn)因素，但其可能影響他汀不耐受的診斷與處理，故本共識(shí)也略作介紹，以體現(xiàn)共識(shí)的完整性。

5.2.1 反安慰劑/反藥物效應(yīng)

回顧他汀類(lèi)藥物安全性相關(guān)文獻(xiàn)，不難發(fā)現(xiàn)不同研究中不良反應(yīng)發(fā)生率差異懸殊，總體上隨機(jī)對(duì)照研究低于觀察性研究，同一臨床研究的盲法階段低于開(kāi)放標(biāo)簽階段[52]，有學(xué)者建議用反安慰劑效應(yīng)，即患者知曉使用“藥物”時(shí)，因過(guò)度擔(dān)心服藥行為本身和（或）對(duì)“藥物”作用存在消極預(yù)期而出現(xiàn)不良反應(yīng)，來(lái)解釋這一現(xiàn)象。近期的SAMSON 和StatinWISE 研究也已證實(shí)，他汀類(lèi)藥物相關(guān)不良反應(yīng)約90%源自反安慰劑效應(yīng)，大部分曾被診斷為他汀不耐受的患者仍可繼續(xù)使用他汀類(lèi)藥物[53-54]。

2022年國(guó)際脂質(zhì)專(zhuān)家小組（ILEP）共識(shí)認(rèn)為非活性物質(zhì)也具有藥理作用，不應(yīng)簡(jiǎn)單將不良反應(yīng)歸為反安慰劑效應(yīng)，進(jìn)而引入了反藥物效應(yīng)的概念，將其定義為使用陽(yáng)性藥物的患者，盲法階段和開(kāi)放標(biāo)簽階段不良反應(yīng)頻率或強(qiáng)度存在的差異[4]。Penson 等[52]系統(tǒng)回顧了可量化他汀類(lèi)藥物肌肉不良反應(yīng)的反藥物效應(yīng)研究，入選的5 項(xiàng)研究均顯示開(kāi)放標(biāo)簽階段他汀類(lèi)藥物治療者的不良反應(yīng)發(fā)生率更高，38%～78%的他汀不耐受歸因于反藥物效應(yīng)。

反安慰劑/反藥物效應(yīng)是人類(lèi)正常的神經(jīng)心理學(xué)反應(yīng)，對(duì)患者來(lái)說(shuō)是真實(shí)存在的。臨床醫(yī)師不應(yīng)忽視患者對(duì)不良反應(yīng)的擔(dān)憂，以免降低患者的信任，影響后續(xù)治療[49]。

5.2.2 媒體的負(fù)面報(bào)道

相較于醫(yī)師，公眾更容易受網(wǎng)站、電視等媒體不客觀言論的影響，進(jìn)而影響他汀類(lèi)藥物使用[55]。丹麥一項(xiàng)全國(guó)性研究表明，他汀類(lèi)藥物相關(guān)負(fù)面新聞報(bào)道顯著增加早期停藥風(fēng)險(xiǎn)，正面報(bào)道則與之相反[56]。有時(shí)，媒體報(bào)道只是一個(gè)開(kāi)始，后續(xù)的信息檢索可能會(huì)進(jìn)一步加深公眾對(duì)他汀類(lèi)藥物的負(fù)面認(rèn)知。Khan 等[57]評(píng)估了他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)相關(guān)網(wǎng)站數(shù)量與他汀不耐受患病情況的關(guān)聯(lián)，發(fā)現(xiàn)兩者顯著相關(guān)。這些數(shù)據(jù)提示，大量負(fù)面消息的匯集使患者容易出現(xiàn)錯(cuò)誤認(rèn)知，進(jìn)而加重反安慰劑效應(yīng)。

專(zhuān)家意見(jiàn) 4

他汀不耐受的發(fā)生與診斷的影響因素較多，主要受客觀因素如藥物相互作用等的影響。主觀因素在他汀類(lèi)藥物不良反應(yīng)的發(fā)生與診斷中起到一定的作用，需仔細(xì)甄別。

6 他汀不耐受的臨床處理

治療決策應(yīng)由醫(yī)務(wù)人員和患者共同決定，充分考慮患者的ASCVD 風(fēng)險(xiǎn)、潛在成本、擬訂方案的獲益、患者偏好等。當(dāng)決定處方他汀類(lèi)藥物時(shí)，要對(duì)患者進(jìn)行充分的教育，包括藥物的用法用量、注意事項(xiàng)、心血管獲益、依從治療的重要性等。要確?；颊邔?duì)他汀類(lèi)藥物治療的益處有足夠了解，盡量減少對(duì)降脂治療的不必要擔(dān)憂和媒體信息的干擾。當(dāng)診斷他汀不耐受時(shí)，評(píng)估可改變的危險(xiǎn)因素很重要，糾正這些因素可提高對(duì)他汀類(lèi)藥物的耐受性。

6.1 他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀的處理流程

肌肉癥狀的處理流程包括檢查、評(píng)估、調(diào)整、隨訪監(jiān)測(cè)、再調(diào)整等步驟。進(jìn)行必要的檢查是第一步也是最重要的一步，并對(duì)癥狀和危險(xiǎn)因素進(jìn)行綜合評(píng)估，以明確肌肉不良反應(yīng)是否與使用他汀類(lèi)藥物有關(guān)。建議使用他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)（SAMS-CI）輔助判斷（表4）：得分＜7 分、7～8 分、9～11 分分別為肌肉癥狀不大可能、可能、很大可能與他汀類(lèi)藥物相關(guān)[58]。

表4 他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀臨床指數(shù)（SAMS-CI）量表

評(píng)估因果關(guān)系和排除潛在影響因素后，繼續(xù)或停用他汀類(lèi)藥物取決于他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀和CK 水平。在開(kāi)始非他汀類(lèi)藥物治療之前，應(yīng)嘗試他汀類(lèi)藥物治療。出現(xiàn)他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀和（或）CK >4×ULN 時(shí)，需停用他汀類(lèi)藥物，并密切監(jiān)測(cè)。應(yīng)在癥狀緩解后恢復(fù)他汀類(lèi)藥物使用，并對(duì)劑量和種類(lèi)進(jìn)行必要的調(diào)整。如果再次使用他汀類(lèi)藥物后癥狀復(fù)發(fā)，尤其是CK 升高至>4×ULN 時(shí)，可減量或聯(lián)合使用低強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物與非他汀類(lèi)藥物（用于部分他汀不耐受）或單獨(dú)使用非他汀類(lèi)藥物治療（用于完全他汀不耐受）。他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)的處理流程見(jiàn)圖2。

圖2 他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉不良反應(yīng)的處理流程

6.2 肝功能異常的處理流程

如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶異常，首先排除危險(xiǎn)因素并判斷與他汀類(lèi)藥物的相關(guān)性。如果ALT/AST 升高至≥3×ULN 及合并總膽紅素升高，應(yīng)酌情減量或停藥。如轉(zhuǎn)氨酶升高但ALT/AST ＜3×ULN，可在原劑量或減量的基礎(chǔ)上進(jìn)行觀察，也可換用另外一種代謝途徑的他汀類(lèi)藥物[3]。肝功能異常的處理流程見(jiàn)圖3[3,5]。

圖3 肝功能異常的處理流程

專(zhuān)家意見(jiàn) 5

發(fā)現(xiàn)他汀不耐受時(shí)，應(yīng)仔細(xì)評(píng)估和糾正可改變的危險(xiǎn)因素，從而提高患者對(duì)他汀類(lèi)藥物的耐受性。如果出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，無(wú)論是否與他汀類(lèi)藥物有因果關(guān)系，都應(yīng)及時(shí)處理。若出現(xiàn)他汀類(lèi)藥物相關(guān)肌肉癥狀和（或）CK>4×ULN，需停用他汀類(lèi)藥物，并密切監(jiān)測(cè)。若ALT/AST 升高至≥3×ULN 及合并總膽紅素升高，應(yīng)酌情減量或停藥，2～4 周后復(fù)查轉(zhuǎn)氨酶。

6.3 他汀不耐受患者降脂藥物治療方案的調(diào)整

《中國(guó)血脂管理指南（2023年）》 強(qiáng)調(diào)生活方式干預(yù)是中國(guó)人群降脂治療的基礎(chǔ)，中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物作為降脂達(dá)標(biāo)的起始治療[3]。他汀不耐受患者藥物治療調(diào)整方案應(yīng)遵循這些基本要點(diǎn)。

6.3.1 部分他汀不耐受患者的治療選擇

對(duì)于部分他汀不耐受患者，選擇基于他汀類(lèi)藥物的調(diào)整方案有助于排除虛假的他汀不耐受和防止他汀不耐受再次發(fā)生[59-61]。首先，換用另一種他汀類(lèi)藥物，可降低不良反應(yīng)發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)、依從性[59]。一些天然制劑已顯示出一定的降脂效果，某些情況下可作為他汀類(lèi)藥物的替代或輔助療法[62]。紅曲（血脂康和脂必泰的主要成分為紅曲）含有與洛伐他汀結(jié)構(gòu)相似的成分，能有效調(diào)節(jié)血脂且安全性較好[63]。其次，使用較低劑量的強(qiáng)效他汀類(lèi)藥物，在降低他汀不耐受風(fēng)險(xiǎn)的同時(shí)有效降低LDL-C[60]。第三，減少給藥頻率，可提高耐受性和依從性。系統(tǒng)綜述顯示，除普伐他汀和洛伐他汀外，他汀類(lèi)藥物隔日治療通常表現(xiàn)出良好的耐受性和降低LDL-C 效果，盡管在一些研究中LDL-C 降幅小于每日給藥[64]。

若LDL-C 不能達(dá)標(biāo)，可在他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)用非他汀類(lèi)藥物。心血管終點(diǎn)研究已證實(shí)，在他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)上使用前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素 9（PCSK9）抑制劑，可將主要不良心血管事件（MACE）風(fēng)險(xiǎn)降低15%[65-66]。IMPROVE-IT 研究中，他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布同樣可降低MACE 風(fēng)險(xiǎn)，盡管降幅較小[67]。有指南推薦他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布作為二線治療，并考慮將PCSK9 抑制劑作為二級(jí)預(yù)防的聯(lián)合藥物及他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布治療后LDL-C 未能達(dá)標(biāo)的聯(lián)合用藥方案[2-3]。

6.3.2 完全他汀不耐受患者的治療選擇

對(duì)于完全他汀不耐受患者，需采用非他汀類(lèi)藥物方案。幾種非他汀類(lèi)藥物可不同程度地降低LDL-C：膽固醇吸收抑制劑（如依折麥布）降低15%～22%、膽汁酸螯合劑降低18%～25%，PCSK9 抑制劑降低約60%，貝派地酸降低約20%[2,68]。同時(shí)，依折麥布、PCSK9 抑制劑和貝派地酸的肌肉不良反應(yīng)發(fā)生率均較低[65-70]。盡管有多種治療選擇，起始中等強(qiáng)度他汀類(lèi)藥物仍是我國(guó)人群血脂管理的標(biāo)準(zhǔn)方案。將單用非他汀類(lèi)藥物替代他汀類(lèi)藥物，應(yīng)視為已確診的他汀不耐受患者的最后解決方案，而非血脂管理的常規(guī)治療方案（表5）。

表5 他汀不耐受的處理方法

專(zhuān)家意見(jiàn) 6

對(duì)于部分他汀不耐受患者，調(diào)整他汀類(lèi)藥物種類(lèi)、劑量、給藥頻率后通?？衫^續(xù)使用他汀類(lèi)藥物，也可選擇天然的他汀制劑，若血脂不能達(dá)標(biāo)應(yīng)聯(lián)合非他汀類(lèi)藥物。對(duì)于完全他汀不耐受的患者需換用非他汀類(lèi)藥物。

7 結(jié)語(yǔ)

他汀不耐受是藥物治療中的專(zhuān)有名詞，是他汀類(lèi)藥物治療的特有現(xiàn)象。他汀不耐受并不罕見(jiàn)，其臨床意義是可能影響ASCVD 的整體防治。臨床實(shí)踐中，確診他汀不耐受需要根據(jù)診斷標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行仔細(xì)檢查和評(píng)估，以排除部分非確診病例。他汀不耐受主要表現(xiàn)為肌肉不良反應(yīng)和肝功能異常，但大多數(shù)并非他汀類(lèi)藥物所致。因此，對(duì)于ASCVD 及高風(fēng)險(xiǎn)患者，應(yīng)將降低LDL-C 和預(yù)防CVD 作為首要目標(biāo)，科學(xué)地診斷和處理他汀不耐受十分重要。與血脂管理目標(biāo)未能實(shí)現(xiàn)的后果相比，他汀相關(guān)不良反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)是次要的?？梢伤〔荒褪軙r(shí)，應(yīng)依據(jù)標(biāo)準(zhǔn)流程綜合評(píng)估，以最大限度地保障他汀類(lèi)藥物的臨床效益，同時(shí)兼顧安全。這有助于提高我國(guó)人群的他汀類(lèi)藥物使用率，減少簡(jiǎn)單的他汀類(lèi)藥物停用現(xiàn)象，夯實(shí)他汀類(lèi)藥物在血脂管理中的基石地位，提升我國(guó)人群血脂達(dá)標(biāo)率。

專(zhuān)家組成員（按姓氏筆畫(huà)排序）：王伊龍（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院），葉平（中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院），孫藝紅（中日友好醫(yī)院），劉靜（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），李建軍（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），李建平（北京大學(xué)第一醫(yī)院），李勇（復(fù)旦大學(xué)附屬華山醫(yī)院），李?lèi)偅ü枮I醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院），吳娜瓊（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），陳紅（北京大學(xué)人民醫(yī)院），陳楨玥（上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院），汪芳（北京醫(yī)院），嚴(yán)曉偉（北京協(xié)和醫(yī)院），鄒大進(jìn)（上海市第十人民醫(yī)院），宋海慶（首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院），張澄（山東大學(xué)齊魯醫(yī)院），周智廣（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），周洲（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），祝燁（四川大學(xué)華西醫(yī)院），趙水平（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），趙冬（首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院），郭遠(yuǎn)林（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），錢(qián)杰（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院），梁春（上海長(zhǎng)征醫(yī)院），彭道泉（中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院），程翔（華中科技大學(xué)同濟(jì)醫(yī)學(xué)院附屬協(xié)和醫(yī)院），樓敏（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院），竇克非（中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院阜外醫(yī)院）

利益沖突：本專(zhuān)家共識(shí)旨在提升中國(guó)醫(yī)務(wù)工作者及大眾對(duì)他汀不耐受的正確認(rèn)知，推動(dòng)他汀類(lèi)藥物的規(guī)范使用，所有描述僅代表專(zhuān)家意見(jiàn)，無(wú)任何利益沖突