ABCB11基因突變致良性復(fù)發(fā)性肝內(nèi)膽汁淤積癥2型1例

馬丹彤 李洪杰 段雪飛

患者,女性,29歲,因“間斷皮膚瘙癢、納差、尿黃10余年,加重10天”入院。

現(xiàn)病史:患者2003年9月無明顯誘因出現(xiàn)皮膚瘙癢、皮膚黃染,伴納差、惡心、厭油、尿黃、大便顏色變淺,無腹痛、腹瀉,無發(fā)熱,于我院住院治療。查肝功能異常(表1),血常規(guī)及凝血功能未見異常,甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性,診斷為“單純性膽汁淤積”。予保肝退黃對癥治療,肝功能好轉(zhuǎn)后出院。2004年及2005年患者均因上述癥狀住院1次,2004年曾行第一次肝臟病理檢查(圖1A、B),提示“毛細膽管淤膽”,兩次住院分別診斷為“肝內(nèi)膽管梗阻”和“原發(fā)性硬化性膽管炎”,并給予對癥退黃治療,肝功能好轉(zhuǎn)后出院,之后未曾復(fù)查過肝功。

A、B.第一次肝組織病理(2004年9月HE染色,200×):小葉內(nèi)有明顯的肝細胞及毛細膽管淤膽,Ⅲ區(qū)明顯,可見灶性肝細胞胞漿疏松化;C、D.第二次肝組織病理(2013年3月HE染色,200×):小葉內(nèi)可見多量毛細膽管膽栓及肝細胞內(nèi)膽色素沉積,散在少量點灶性壞死,肝竇擴張,竇內(nèi)較多淋巴細胞、嗜酸性粒細胞浸潤并可見較多D-PAS陽性細胞,Ⅲ區(qū)明顯

表1 患者歷次住院及門診隨訪肝功能指標

2013年2月18日患者感冒后出現(xiàn)皮膚瘙癢、眼黃、小便黃、大便顏色變淺,查肝功能異常(表1),血常規(guī)、凝血功能正常;甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性;自身免疫性肝病抗體、抗核抗體+抗可溶性抗原抗體譜(ANA+ENA譜)均陰性;EB病毒(EBV)、巨細胞病毒(CMV)檢查均陰性;銅藍蛋白、腫瘤指標均正常。腹部超聲提示肝實質(zhì)回聲偏粗。磁共振胰膽管造影(MRCP)顯示:膽道系統(tǒng)顯示良好,肝內(nèi)外膽管未見明顯擴張及狹窄。再次行肝臟病理檢查(圖1C、D),提示“肝臟淤膽性病變”。診斷為:膽汁淤積性肝病。給予甘草酸二銨腸溶膠囊及熊去氧膽酸等治療,肝功能好轉(zhuǎn)后出院。

患者院外繼續(xù)口服上述藥物治療1個月后自行停藥。10天前,患者勞累后感皮膚瘙癢,厭油膩、納差、尿黃,7天前出現(xiàn)大便顏色變淺,無發(fā)熱、腹痛、腹瀉、咳嗽、胸痛、頭痛、心悸、少尿、黑便。自發(fā)病以來,患者精神及睡眠尚可,小便黃,大便顏色偏白,體重?zé)o明顯變化。體格檢查:神清,肝病面容,全身皮膚黏膜輕度黃染,無皮疹、瘀點、瘀斑、肝掌及蜘蛛痣,雙側(cè)鞏膜輕度黃染,腹平坦,無明顯壓痛和反跳痛,肝脾肋下未觸及,肝區(qū)叩擊痛陰性,肝相對濁音界上界位于右鎖骨中線第Ⅴ肋間,無移動性濁音,心肺及神經(jīng)系統(tǒng)查體無異常。輔助檢查:丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)17.4 U/L,天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)17.6 U/L,總膽紅素(TBil)43.9 μmol/L,直接膽紅素(DBil)34.4 μmol/L,白蛋白(ALB)38.1 g/L,γ-谷氨酰轉(zhuǎn)移酶(GGT)132.0 U/L,堿性磷酸酶(ALP)122.8 U/L,總膽汁酸(TBA)232.4 μmol/L;血常規(guī)及凝血功能未見異常;甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性;自身免疫性肝炎抗體、ANA+ENA譜均陰性;EBV、CMV檢查均陰性;特種蛋白:IgG 9.05 g/L,IgA 1.79 g/L,IgM 0.74 g/L,C3 1.63 g/L,C4 0.20 g/L;銅藍蛋白0.38 g/L;類風(fēng)濕因子(RF)<20 U/mL;甲胎蛋白(AFP)1.3 ng/mL;CD4+T淋巴細胞計數(shù)1318 cells/μL;腹部超聲:肝實質(zhì)回聲偏粗,脾大,門脈血流未見明顯異常?；颊邭v次住院期間肝功能結(jié)果見表1。

入院初步診斷為“膽汁淤積性肝病”,給予保肝、降酶、退黃等治療。復(fù)習(xí)患者2004年9月及2013年3月兩次肝臟病理片,均可見肝小葉內(nèi)Ⅲ區(qū)明顯的肝細胞及毛細膽管淤膽,兩次病理均無明顯肝纖維化。結(jié)合患者既往多次黃疸發(fā)作病史及輔助檢查,考慮該患者不排除BRIC,建議采血做基因檢測。在與患者及家屬溝通后,采集外周靜脈血送PFIC1、PFIC2基因檢測,2013年12月13日基因檢測報告:樣本在BRIC 2型相關(guān)基因ABCB11基因13號外顯子檢測到一個T>C突變位點,導(dǎo)致V444A (C/C純合)基因錯義,與膽汁淤積(CM071525)相關(guān)。綜合組織病理及基因檢測,明確診斷為BRIC 2型。為進一步明確家族遺傳情況,患者父母也進行了基因檢測,均報告有BRIC 2型相關(guān)基因ABCB11基因突變。繼續(xù)予患者保肝對癥治療后,復(fù)查肝功能好轉(zhuǎn),囑出院后定期監(jiān)測肝功能等相關(guān)指標,并注意改善生活方式,避免著涼、勞累、感冒等可能引起B(yǎng)RIC發(fā)作的誘因。

患者出院后于我院定期規(guī)律隨訪,自確診后至2021年期間,BRIC發(fā)作1次:2016年4月18日患者因感冒后皮膚瘙癢、厭油膩、納差、尿黃入院。查肝生化指標:ALT 11.2 U/L,AST 15.2 U/L,TBil 60.5 μmol/L,DBil 50.7 μmol/L,ALB 35.1 g/L,GGT 18.9 U/L,ALP 147.5 U/L。給予退黃、保肝等治療,肝功能好轉(zhuǎn)后出院。繼續(xù)門診隨訪,復(fù)查肝功無明顯異常,B超提示肝臟彌漫性病變,2020年4月13日肝彈性測定:5.5 kPa。

討論BRIC由Summerskill和Walshe在1959年提出[3],其標志性癥狀為反復(fù)發(fā)作的嚴重瘙癢和黃疸,發(fā)作期持續(xù)幾周至幾月,發(fā)作間隔期可無任何臨床癥狀[2]。由于BRIC發(fā)作期常表現(xiàn)為以直接膽紅素升高為主的黃疸,因此需進行膽汁淤積性黃疸的鑒別診斷,避免漏診或者誤診。

本例患者因反復(fù)多次皮膚瘙癢及黃疸住院,按照膽汁淤積性黃疸待查思路,尋找并排查病因。①肝外阻塞性黃疸:膽總管內(nèi)阻塞的可能病因包括膽石癥、膽管炎、腫瘤浸潤等,膽總管外阻塞的病因可為壺腹周圍癌、胰頭癌、肝癌等。患者肝臟病理未見惡性改變,血常規(guī)、紅細胞沉降率及腫瘤標志物無異常,超聲及磁共振檢查均未見異常占位及膽管擴張,因此排除肝外阻塞性黃疸。②病毒性肝炎和非嗜肝病毒感染:患者甲、乙、丙、丁、戊型肝炎病毒系列均陰性,EBV、CMV標記物均陰性,可排除。③藥物性肝損傷:患者數(shù)次發(fā)病均無明確用藥史,暫不考慮藥物性肝損傷。④IgG4相關(guān)性硬化性膽管炎:患者為青年女性,無皮炎等過敏史,MRCP顯示肝內(nèi)外膽管未見明顯擴張及狹窄,肝臟病理未見席紋狀纖維化形成及IgG4漿細胞浸潤,可排除[4]。⑤原發(fā)性膽汁性膽管炎:患者多次查自身免疫性肝炎抗體、AMA、ASMA、ANA+ENA均陰性,皮膚瘙癢及黃疸發(fā)作時ALP輕度升高,GGT基本正常,特種蛋白無異常,病理未見特征性膽管損傷[5],可排除。⑥酒精性肝病:患者否認飲酒史,可排除。⑦代謝相關(guān)性脂肪性肝病:患者BMI、總膽固醇及甘油三酯均正常,超聲及肝硬度檢測結(jié)果均不考慮脂肪性肝病。⑧代謝性肝病:最常見為肝豆狀核變性,患者銅藍蛋白無異常,可排除。

排除上述病因后,復(fù)習(xí)患者既往肝臟病理,兩次均表現(xiàn)為肝小葉內(nèi)特別是Ⅲ區(qū)有明顯的肝細胞及毛細膽管淤膽,無明顯肝纖維化。結(jié)合患者病史、查體及輔助檢查,總體上肝功能損傷較輕,患者出現(xiàn)黃疸的原因需考慮BRIC導(dǎo)致的肝內(nèi)膽汁淤積。

BRIC診斷標準包括[6]:①持續(xù)數(shù)月至數(shù)年的無癥狀間隔黃疸至少發(fā)作2次。②實驗室指標符合肝內(nèi)膽汁淤積。③GGT僅輕度升高或正常。④繼發(fā)于膽汁淤積后的嚴重的瘙癢癥。⑤肝臟病理證實為小葉中心性膽汁淤積。⑥膽管造影顯示膽管正常。⑦無已知的其他可能導(dǎo)致膽汁淤積的因素(如藥物和妊娠等)。其關(guān)鍵要求是至少6個月的無癥狀間隔性多次黃疸發(fā)作,且無藥物或毒性物質(zhì)接觸史或膽管疾病等誘因。該患者符合多項診斷標準,遂建議采血做基因檢測,結(jié)果證實患者ABCB11基因錯義,確診為BRIC。家族遺傳基因檢測顯示父母均有ABCB11基因的純合突變,支持診斷。

BRIC每次發(fā)作時實驗室檢查大致相同[7],出現(xiàn)瘙癢后2～4周ALP升高至正常值上限的2倍,部分患者可升高至正常值的40倍,TBil最高值升高至正常值上限的10倍,ALT和AST正?；蜉p度升高,GGT正常或輕度升高。BRIC發(fā)作緩解后,上述實驗室指標均可恢復(fù)正常[8]。本例患者皮膚瘙癢及黃疸5次發(fā)作,實驗室檢查提示ALP升高,GGT、AST、ALT正常或僅輕度升高,膽紅素升高以DBil為主,發(fā)作緩解后實驗室指標恢復(fù)正常,與BRIC上述特點相吻合。在臨床中對于膽汁淤積性黃疸,如有ALP升高,GGT不高,AST、ALT正?；蜉p度升高的情況,應(yīng)考慮BRIC的可能性。

BRIC發(fā)病機制是膽汁酸代謝后由于毛細膽管膜轉(zhuǎn)運缺陷或肝內(nèi)膽管發(fā)育不全,大量膽紅素和膽鹽不能排入膽管,引起高膽紅素血癥和高膽鹽血癥[9]。根據(jù)出現(xiàn)編碼蛋白缺陷基因的不同,BRIC可分為1型和2型[10],BRIC1型由ATP8B1基因突變影響FIC1蛋白所致,BRIC2型由ABCB11基因突變影響B(tài)SEP蛋白所致。本病例為ABCB11基因突變,因此診斷為BRIC2型。

BRIC臨床轉(zhuǎn)歸相對較好。本例患者給予熊去氧膽酸促進膽汁排泄及多烯磷脂酰膽堿保肝治療,隨訪復(fù)查肝臟彈性為5.5kPa,無纖維化進展跡象。目前BRIC無特效藥物,治療為對癥支持治療。治療瘙癢的藥物包括抗組胺藥物、熊去氧膽酸、消膽胺、利福平[11]、苯巴比妥、阿片拮抗劑等[12]?？紒硐┌房煽s短膽汁淤積發(fā)作的時間并預(yù)防再次發(fā)作,可用于頻繁發(fā)作的長期預(yù)防性治療[13]。另有報道,白蛋白血液透析、血漿分離及吸附、內(nèi)鏡下鼻膽管引流術(shù)等可改善患者的黃疸及瘙癢癥狀[14-16]。傳統(tǒng)的中醫(yī)治療可能有利于患者黃疸消退[17]。由于疾病發(fā)作時瘙癢和黃疸等癥狀對患者的生活有較大影響,對于病程持續(xù)時間較長的患者,尚需注意安撫及心理疏導(dǎo)。

總之,BRIC是一種預(yù)后較好的終身疾病,其發(fā)病率低,通常以發(fā)作性的膽汁淤積引起的皮膚瘙癢及黃疸為特征性表現(xiàn)。臨床上對于膽紅素明顯升高的患者,排除病毒性肝炎及自身免疫性肝病,停用可能導(dǎo)致膽汁淤積的藥物,影像學(xué)檢查無膽管擴張或狹窄,應(yīng)考慮BRIC可能,肝臟病理及基因檢測有助于確診。BRIC目前無特效治療藥物,對于確診患者,除在發(fā)作期對癥治療外,還應(yīng)強調(diào)間歇期預(yù)防BRIC發(fā)作的各種誘因的重要性[18,19],包括規(guī)律作息、少油飲食、改善生活方式,以及避免勞累、受涼、感染等,以減少膽汁淤積的發(fā)作。

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